N-アシルエタノールアミン

N -アシルエタノールアミン（NAE）は、エタノールアミンの窒素原子に数種類のアシル基のうちの1つが結合した脂肪酸アミドの一種であり、食事から摂取した必須脂肪酸（20:4、n-6脂肪酸および22:6、n-3脂肪酸）によって高度に代謝され、 ^{[1] [2]}、身体が身体的および精神的に活発なときに生成されます。^{[3] [4]}エンドカンナビノイドシグナル伝達システム（ECS）は、NAEが動物細胞で生理学的効果を発揮する主要な経路であり、植物でも同様であり、NAEの代謝はECSの不可欠な部分です。^{[5]非常に古いシグナル伝達システムであり、}前口類/後口類の分岐の頃から明らかに存在しています。^{[6] [7]}さらに遡って、細菌の誕生当初まで遡ります。細菌は、エンドカンナビノイドの前駆体であるホスファチジルエタノールアミンを細胞質膜に発現することが知られている地球最古の生物です。CB 受容体に親和性のある脂肪酸代謝物は、少なくとも 20 億年前 (MYA)に真核生物から分岐したシアノバクテリア、約 15 億年前に分岐した褐藻類、約 9 億 3000 万年前に真後生動物から分岐した海綿動物、および CB 受容体の進化より前の系統によって生成されます。CB1 – CB2の複製イベントは、5 億 9000 万年前の冠状動物と後口動物の分岐より前に発生した可能性があります。脂肪酸アミド加水分解酵素(FAAH) は、比較的最近、魚類の進化の 4 億年後、または哺乳類の出現の 3 億年後(脊椎動物の出現後)に進化しました。 FAAH、バニロイド受容体（VR1）、アナンダミド（NAE 20:4）を結びつけることは、モノグリセリドリパーゼ（MGL）、CB受容体（後生動物と左右相称動物の分岐（現生ヒドラとヒルの間）以前に進化したが、脱皮動物で二次的に失われた）と2-アラキドノイルグリセロールとの結合を意味する。 （2-AG）。^[8]

これらのアミドは、概念的には脂肪酸とエタノールアミンから水分子を放出して生成できるが、既知の生物学的合成では、特定のホスホリパーゼ D を使用してN -アシルホスファチジルエタノールアミンからリン脂質ユニットを切断する。^[9]別の経路では、N -アシルトランスフェラーゼ(NAT) 活性によるホスファチジルコリンからのアシル基のエステル交換を利用する。^[要出典]これらの名前の接尾辞-アミンおよび-アミドは、それぞれ、化合物を結合するエタノールアミンの単一の窒素原子を指す。エタノールアミンでは、そのサブユニットの遊離末端窒素と見なされるため「アミン」と呼ばれ、アシルサブユニットの隣接するカルボニル基と関連していると見なされる場合は「アミド」と呼ばれる。これらの化合物の名前には、著者によって異なる「アミド」または「アミン」のいずれかが使用される場合がある。^[10]

N-アシルエタノールアミン（NAE）は、脂肪酸アミド加水分解酵素（FAAH）によってエタノールアミン（MEA）とそれに対応する脂肪酸であるアラキドン酸に分解（加水分解）されます。FAAHはストレスにさらされる状況で活性化され、不安を媒介する重要な脳領域である扁桃体の神経興奮性を高め、CB1受容体活性化による抗不安効果をもたらします。^{[11] FAAHを阻害すると、}体内でNAEsのレベルが上昇し、鎮痛、抗不安、神経保護、抗炎症効果を生み出す望ましい表現型が生成されることが示されています。 ^[12]たとえば、高レベルのパフォーマンスアスリート（つまり、エリートアスリート）では、身体的だけでなく精神的特性にも並外れた個人差があり、スポーツの業績や選手寿命に大きく影響します。これは、FAAHの遺伝子多型によって生成されるSNP rs324420（C385Aアレル）によって生じ、Cバリアントと比較して、タンパク質分解に対するFAAHの感受性が高く、半減期が短くなります。Aバリアントは、通常の触媒特性を示しますが、分解に対する感受性が高く、NAEとアナンダミド（AEA）シグナリングが増加します。^{[11]皮膚を含む様々な}組織におけるカンナビノイド受容体CB1またはCB2の活性化はFAAHを阻害し、それによってエンドカンナビノイドのレベルを増加させます。^[13]

N-アシルエタノールアミンの例としては以下が挙げられる: ^[14]

• アナンダミド（N-アラキドノイルエタノールアミン、NAE）またはアラキドノイルエタノールアミン（AEA：C ₂₂ H ₃₇ NO ₂ ; 20：4、ω-6）は、アラキドン酸（C ₂₀ H ₃₂ O ₂ ; 20：4、ω-6）とエタノールアミン（MEA：C ₂ H ₇ NO）のアミドです。 ^{[15]これは、}痛みの感覚を弱めるカンナビノイド受容体とバニロイド受容体の両方のリガンドです。^{[16] [17] [18] [19]}カンナビノイド受容体への結合は、無脊椎動物の中枢神経系と、無脊椎動物と人間の両方の末梢免疫細胞における一酸化窒素（NO）の放出と連動しています。 ^[20]
• N-パルミトイルエタノールアミン（PEA：C ₁₈ H ₃₇ NO ₂ ; 16:0）は、パルミチン酸（C ₁₆ H ₃₂ O ₂ ; 16:0）とエタノールアミンのアミドである。これは、CB2受容体^{[21] [22]}およびPPAR-α ^[23]のリガンドである。これは抗炎症作用があり、哺乳類の痛覚を弱める。動物と人間の両方で神経炎症または神経障害の状態に続いてそのレベルが増加し、局所的な抗炎症作用と鎮痛作用を発揮する可能性がある。^{[19] [24] [25] [26]} NAE 16:0は、トウモロコシ、綿花、オクラ、トマト、ヒマ、大豆、ピーナッツの種子などの植物でも確認されているが、^[27]その生理学的機能は不明である。^[28]
• N -α-リノレオイルエタノールアミド（ALEA：C ₂₀ H ₃₅ NO ₂ ; 18:3, ω-3）またはアナンダミド（18:3, n-3）^[29]は、オメガ3脂肪α-リノール酸（ALA：C ₁₈ H ₃₀ O ₂ ; 18:3, ω-3）とエタノールアミン（MEA：C ₂ H ₇ NO）の代謝産物です。^[30]
• N-オレオイルエタノールアミン（OEA：C ₂₀ H ₃₉ NO ₂ ; 18:1, ω-9 ）は、オレイン酸（C ₁₈ H ₃₄ O ₂ ; 18:1）とエタノールアミンのアミドです。食欲抑制効果があり、 PPAR-αを刺激して脂肪分解を可能にします。^[31]植物では、NAE 18:1は乾燥した種子に豊富に存在し、種子の吸水中にレベルが低下しますが、^{[27] [32]}その生理学的機能はまだ解明されていません。ヒトでは、血漿OEAレベルもポジティブな気分や感情と正の相関関係にあることがわかっています。^{[4] OEAは主に}ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（PPAR-α）核受容体に作用し、ある程度はTRPV1チャネルにも作用します。[ ^33]
• N-ステアロイルエタノールアミン（SEA：C ₂₀ H ₄₁ NO _{2 ; 18:0）は、}ステアリン酸（C ₁₈ H ₃₆ O ₂）とエタノールアミン（MEA：C ₂ H ₇ NO）のアミドです。プロアポトーシス活性があります。アナンダミドが標的とする既知のカンナビノイドおよびバニロイド受容体とは独立して機能します。^{[31]これは、特異的な}セラミダーゼ阻害（セラミダーゼはセラミドをスフィンゴシンに変換します）を介してスフィンゴ脂質シグナル伝達経路の阻害剤であり、 TNF-およびアラキドン酸が細胞内Ca ²⁺濃度に及ぼす影響をブロックします。^{[34] [35] [36]}
• N-リノレオイルエタノールアミド（MEA：C ₂₀ H ₃₇ NO _{2 ; 18} ： 2、ω-6）またはアナンダミド（18：2、n-6）は、リノール酸（LA：C 18 H 32 O 2 ; 18：2、ω-6）とその代謝されたエタノールアミン（MEA：C 2 H 7 NO）のエタノールアミドであり_、[ ₃₇ ]_脂肪酸アミドヒドロラーゼ（FAAH）の最初_の天然_阻害剤^として発見され、リポキシゲナーゼの作用によってNAE 20：4（AEA）またはそのリノレオイル類似体のヒドロペルオキシドからも誘導されます。^[20]
• N-ドコサヘキサエノイルエタノールアミン（DHEA：C ₂₄ H ₃₇ NO ₂ ; 22:6, ω-3）、またはアナンダミド（22:6, n-3）「シナプタミド」は、主に魚油由来のドコサヘキサエン酸（DHA：C ₂₂ H ₃₂ O ₂ ; 22:6, ω-3 ） （脳と網膜に最も多く含まれる多価不飽和脂肪酸（PUFA）） ^[38]とエタノールアミン（MEA：C ₂ H ₇ NO）の非酸化的に生成されるアミドです。^[39] CB1受容体とCB2受容体に作用し、^{[40] [41]}前立腺癌細胞株に対して抗増殖作用を持ち、シナプス形成、神経発生、神経突起形成を促進し、^{[42] [43]} DHAの内因性代謝物として脳の発達と機能を促進します。^[44]
• N-ドコサテトラエノイルエタノールアミン（DEA：C ₂₄ H ₄₁ NO ₂ ; 22:4,ω-6）はCB1受容体に作用し、^[21] CB2受容体にも作用する可能性がある。^[34]
• N-エイコサペンタエノイルエタノールアミド（EPEA：C ₂₂ H ₃₅ NO ₂ ; 20:5, ω-3）またはアナンダミド（20:5, n-3）。これはエイコサペンタエン酸（EPA：C ₂₀ H ₃₀ O ₂ ; 20:5, n-3）のアミドであり、^[45] PPAR-γと組み合わせてCB1およびCB2受容体に作用し、LPS誘導性脂肪細胞 IL-6およびMCP-1レベルを低下させることができます。^{[40] [41]}
• N-ホモ-γ-リノレノイルエタノールアミン、またはアナンダミド（20:3,n-6）（HGLEA：C ₂₂ H ₃₉ NO ₂ ; 20:3,ω-6）。^[46]

これらの生理活性脂質アミドは膜酵素NAPE-PLDによって生成され、天然胆汁酸がこの重要なプロセスを調節します。^{[47] LEI-401と呼ばれる}生体内活性NAPE-PLD阻害剤は中枢神経系活性であり、NAE生合成を調節することがわかりました。これはカンナビノイドCB1受容体拮抗薬と同様の効果があり、 FAAH阻害剤との併用治療によって逆転させることができました。^[48]

NAPE-PLDとは異なる少なくとも2つの経路が、NAE 20:4（AEA）形成の代謝経路として提案されている。1つの経路は、α、β-ヒドロラーゼ（ABHD4）によるNAPEの二重O-脱アシル化によってグリセロホスホ-N-アシルエタノールアミン（GP-NAE）を形成し、 ^[49]続いてグリセロホスホジエステラーゼ-1（GDE1）によってこれらの中間体がNAEに変換される。もう1つの経路は、ホスホリパーゼC （PLC）を使用して、リン脂質に広く見られるNAPEからホスホ-N-アラキドノイルエタノールアミン（pAEA）を生成し、^{[50]続いて}PTPN22やSHIP1などのホスファターゼによってpAEAがNAE 20:4（AEA）に変換される。^[51]

NAE 20:4 (AEA) と別のエンドカンナビノイドである 2-アラキドノイルグリセロール(2-AG: C ₂₃ H ₃₈ O ₄ ; 20:4, ω-6) の効果は、組織中の 2-AG 濃度が通常 AEA の数十倍から数百倍であるが、^{[52] 「}アントラージュ化合物」、つまり基質競合を介して加水分解を阻害し、それによって作用を延長するNAEによって増強されることがわかっている。これらの化合物には、 N -パルミチルエタノールアミド (PEA、NAE 16:0)、N -オレオイルエタノールアミド (SEA、NAE 18:0)、およびcis -9-オクタデセノアミド (OEA、オレアミド、NAE 18:1) が含まれる。^[53]

これらはすべて、100種類以上の脂肪酸由来メディエーターとその受容体、50種類以上のタンパク質からなる同化酵素と異化酵素からなる複雑な脂質シグナル伝達システムであるエンドカンナビノイドームのメンバーであり、エネルギー代謝とその病理学的逸脱の制御に深く関与している^[54]。また、免疫抑制^[55]にも関与している。また、NAEのメンバーの中には、CB1受容体とCB2受容体を効率的に活性化しないが、代わりに他の受容体（例えば、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）-α/γ、Gタンパク質共役受容体（GPR）55、110、118、119、TRPV1チャネル）を活性化するものがある。動物モデルでは、腸内細菌科（例えば、Veillonellaceae 、Peptostreptococcaceae、Akkermansia ceae ）が代謝障害に対抗することが知られている。ほとんどのNAEとオメガ3由来の2-モノアシルグリセロール（2-MAG）は2-AGの同族体であり、腸内細菌叢と宿主エンドカンナビノイドームも相互に関連して全身の代謝を制御しているようであり、^{[56] [57]慢性}腸炎の発症と発達にも影響していると考えられる。^[58]

NAEは、痛み、ストレス、不安、食欲、心血管機能、炎症などのさまざまな生理学的プロセスの調整にも関与しています。ある研究では、内因性のNAEトーンが感情 行動を制御することを示唆しています。^[48]

1992年にアナンダミドを記述し命名した ラファエル・メコーラムは次のように述べています。

地球上には80億人の人間がいて、80億の個性があると思います。それを説明する一つの方法は、数百の化合物、エンドカンナビノイドのような化合物があるということです。それらは化学構造がアナンダミドに似ていて、脳内に存在し、私たち一人一人がこれらの化合物のレベルがわずかに異なる可能性は十分にあります。そして、エンドカンナビノイド系、エンドカンナビノイドのようなシステムの違いが、異なる個性と何らかの関係があり、これらの10対他の10の比率などがそれを引き起こす可能性は十分にあります。^[16] 2015年に公開されたYouTubeビデオThe Scientistで。^[59]

脊椎動物以外でも、NAE はより原始的な生物でもシグナル伝達の役割を果たしていることがわかっており、線虫Caenorhabditis elegansでは栄養状態と寿命決定を調整する代謝シグナルとして関与していることが示唆されています。また、酵母( Saccharomyces cerevisiae )、淡水魚( Esox luciusおよびCyprinus carpio )、二枚貝( Mytilus galloprovincialis )、原生生物( Tetrahymena thermophila )、粘菌( Dictyostelium discoideum )、細菌、真菌、ウイルスなどの微生物など、多様な生物で検出されています。これらはすべて、哺乳類脊椎動物と同様の酵素機構を介して内因性 NAE レベルを調節していると思われる生物であり、単細胞生物からヒトまで NAE が広範囲に存在し、この脂質群が細胞シグナル伝達において高度に保存された役割を果たしています。^{[60] [22]}両生類と鳥類の研究では、エンドカンナビノイドシグナル伝達が行動スイッチとして機能し、環境の変化に応じて、より重要度の低い行動からより重要な行動への方向転換を可能にする可能性があることが示されています。 ^{[61] [62]また、カンナビノイドが}攻撃性、嘔吐、摂食行動、運動活動、生殖行動、発声学習、感覚知覚、ストレス反応を調節するという証拠も提供されています。^{[63] [64]}

多くの研究者は、NAE、特に20:4アナンダミド（AEA：C ₂₂ H ₃₇ NO ₂ ; 20: 4、ω-6 ）が生殖系の一部であり、^[65]健康で成功した妊娠に基本的な役割を果たすことを発見しました。

ヴァンダービルト大学小児科の 2006 年の報告書では、NAE 20:4 (AEA) は「女性の生殖に関する新たな概念」であると特徴づけられており、妊娠初期のいくつかの重要な段階に影響を及ぼす「カンナビノイド センサー」メカニズムが発見されたことが報告されています。

ヴァンダービルト大学の研究チームはこれを「着床前胚の発達と活性化におけるエンドカンナビノイドシグナル伝達」と名付けました。受精した 胚が最初にしなければならないことの一つは子宮内膜に付着することであり、臍帯を形成する子宮壁に付着しなければ妊娠はあり得ないからです。NAE 20:4 (AEA) は重要な役割を果たします。なぜなら、胚が子宮内膜に付着するためには、子宮内膜(子宮上皮)に存在する特定の量の NAE 20:4 (AEA) ^{[66] (高}脂肪酸アミド加水分解酵素FAAH による一時的な減少) が受精した胚が子宮壁に付着、すなわち着床するために必要だからです。 NAE 20:4 (AEA) は、胚盤胞(受精卵)に多く存在する CB1 受容体を利用してこの付着を行います。したがって、NAE 20:4 (AEA) の量は、栄養膜分化と子宮準備を受容状態に同期させることにより、CB1 を介して子宮壁への付着の結果を導き、その結果として妊娠の結果をもたらします^{[67] [68]}。

しかし、着床が成功する前の、着床中間部位でのFAAH発現の低下とNAE 20:4（AEA）レベルの上昇が報告されており、後に流産の可能性がある。これは、AEAレベルが末梢血単核細胞（PMNC）のFAAHレベルと逆相関しており、妊娠初期を過ぎた女性と比較して、結果として流産した女性ではFAAHレベルが低いことがわかっているためである。体外 受精と胚移植を受けている女性にも同様の傾向が見られ、胚移植後のPMNCにおけるFAAH活性の低下と血漿AEAレベルの上昇は、妊娠が成功しなかったことを示している。また、高AEAレベルは、CB2受容体を介して、用量依存的にBeWo栄養膜細胞の増殖を阻害することから、FAAHがAEAの母体胎児間移行に対するバリアとして作用することが示唆される。そのため、ECSの変調が自然流産に寄与するため、高血漿AEAレベルは流産の危険がある患者の早期流産のマーカーとして使用することができます。^[69]

これは、流産した7人の女性のNAE 20:4（AEA）加水分解酵素活性が、流産しなかった43人の女性よりも低かった（タンパク質1mgあたり60.43 pmol/分[SD 29.34]対タンパク質1mgあたり169.60 pmol/分[30.20]）50人の女性を対象とした研究と一致しており、別の研究では、低AEA加水分解酵素群の女性15人全員が流産したのに対し、加水分解酵素の閾値以上の高濃度を示した105人の女性のうち1人が流産したことが示されています。^[70]

2004 年に行われた、卵管内での胚停滞による子宮外妊娠の経過に関する研究では、分離したカンナビノイド受容体 CB1 がマウスの卵管内での胚停滞を引き起こし、妊娠不全につながる可能性があることが判明しました。これは、 CB1 受容体を介したNAE 20:4 (AEA) シグナル伝達の抑制または増幅が卵管停滞または胚盤胞の着床不全を引き起こすためです。この報告書では、異常なカンナビノイド シグナル伝達が、正常な卵管胚輸送に不可欠な卵管平滑筋の協調的な収縮と弛緩を阻害すると推定しています。この現象はメタンダミド（AM-356; C ₂₃ H ₃₉ NO _{2、20 :4、n6）を投与された野生型マウスでも見られ、卵管筋層におけるCB1の共局在は、卵管}運動と胚の子宮への正常な移動にNAE 20:4（AEA）の基礎エンドカンナビノイド濃度が必要であることを示唆していると結論付けられました。 ^[71]

2004年にアメリカ産科婦人科学会誌に掲載された別の研究では、NAE 20:4（AEA）と植物性カンナビノイド Δ ⁹ -テトラヒドロカンナビノール（THC：C ₂₁ H ₃₀ O ₂）が、 CB1カルボキシル末端が活性化、脱感作、内部化を含む受容体ライフサイクルにおけるCB1の活性と調節に重要な重要な構造を持っているため、CB1で直接活性化することでNAE 20:4（AEA）を模倣できることがわかっています。^[72] CB2受容体、^{[73] [74]} AEA含有量の顕著な低下、^[75]グリシン受容体（GlyR）の機能の強化、 ^[76]核受容体ファミリー、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）の活性化、 ^[77]発火率に応じてアゴニストからアンタゴニストに切り替えることができること、 ^[78]新生児の心臓を保護することなどが示されています。 CB2受容体の活性化を介してNO産生を誘導し、細胞を低酸素から保護し、 ^{[79] [80]}体外でヒトの妊娠子宮筋層に直接弛緩効果を発揮し、CB1受容体を介して両化合物とも同等の効力を発揮する。これは、 CB2受容体も発現している子宮壁の中間層がNAE 20:4（AEA）によっても調節されることを意味する。^[81]

同様に、妊娠初期の胎盤では、CB1の発現が空間的・時間的変化を特徴とすることが実証されている。しかし、満期時には、陣痛時と比較して非陣痛時の胎盤絨毛組織でFAAHが欠如し、CB1の発現が高いことがわかった。 ^[69]

出生後、CB1受容体は新生児の乳飲みに非常に重要であると思われます。母乳中の2-AG（C ₂₃ H ₃₈ O _{4 ; 20:4 ω-6）によって}口腔運動筋が活性化されることが明らかになっており、2-AGレベルの上昇が乳児の食欲と健康を調整することから^[82]、NAE 20:4（AEA）は神経保護剤として作用し、また、発達中の出生後の脳に逆行性シグナルを提供することで、子供はΔ ⁹ -テトラヒドロカンナビノール（THC：C ₂₁ H ₃₀ O ₂）またはエンドカンナビノイドの精神活性副作用の影響を受けにくいことが観察されています。これは、CB1の密度が非常に低いことと、新生児の心臓細胞がCB2受容体を発現しているがCB1受容体を発現していないことから^[80] 、非有機性疾患を含む小児疾患の治療におけるカンナビノイドの将来性が示唆されています。成長障害および嚢胞性線維症^{[68] [83]}

「ランナーズ ハイ」と呼ばれるランニング後の多幸 感は、少なくとも部分的には循環内因性カンナビノイド（eCB）の増加によるもので、これらの脂質シグナル分子は報酬、食欲、気分、記憶、神経保護に関与しています。健康なボランティアで歌ったり、踊ったり、運動したり、読書したりした後の内因性カンナビノイド濃度と気分を分析したところ、歌うことで血漿中のアナンダミド（AEA）レベルが42％、パルミトイルエタノールアミン（PEA）が53％、オレオイルエタノールアミン（OEA）が34％上昇し、ポジティブな気分や感情が改善されました。ダンスはeCBレベルに影響しませんでしたが、ネガティブな気分や感情を減少させました。サイクリングはOEAレベルを26％上昇させ、読書はOEAレベルを28％上昇させました。すべてのエタノールアミンは心拍数と正の相関関係がありました。そのため、血漿中のOEAレベルはポジティブな気分や感情と正の相関関係にあり、AEAレベルは満腹感と正の相関関係にあることがわかりました。^[4]

しかし、心的外傷後ストレス障害（PTSD）では、循環NAE 20:4（AEA）は、PTSDのある女性とない女性の全体的な気分状態および運動誘発性改善と関連していることが判明しており、有酸素運動後には両グループでAEAが有意に増加したのに対し、エンドカンナビノイド2-AGの循環はPTSDのない女性でのみ増加した。そのため、AEAはPTSDグループ内での抑うつ気分、混乱、および全体的な気分障害の低下と関連しており、 PTSDおよびおそらく他の精神疾患集団における気分や認知などの心理的結果を改善するのに有益である可能性のある薬理学的および/または非薬理学的操作後にeCBトーン、特にAEAが高くなるという発見と一致している。^[84]

NAE とエンドカンナビノイドは、 HPA 軸の調節を介して、中枢および末梢の両方でストレス回復の不可欠な要素であり、大うつ病における循環 NAE 20:4 (AEA) 含有量の減少、およびストレスへの曝露は、 PPAR-α、パルミトイルエタノールアミン (PEA: C ₁₈ H ₃₇ NO ₂ ; 16:0)、オレオイルエタノールアミン(OEA: C ₂₀ H ₃₉ NO ₂ ; 18:1, ω-9 )の活性化を介して内因性抗炎症分子の循環含有量を下方制御することにより、炎症マーカーを増加させることがわかっています。これは、NAE の分解がストレスおよび同じFAAH分解経路によって加速されるためです。^[85]

_CB1 受容体拮抗薬をヒトに投与すると、うつ病や不安の指標が上昇することがわかっています。したがって、重度のうつ病患者で確認されている循環内因性カンナビノイドの欠乏とCB1の活性化は、この疾患に関連する感情的 後遺症に寄与している可能性があります。したがって、うつ病における循環内因性カンナビノイドとNAE含有量の減少は、この疾患に見られる炎症、心血管疾患、自己免疫機能不全の増加率と関連している可能性があると推測されています。^[85]また、心的外傷後ストレス障害（PTSD）や境界性人格障害（BPD）などのストレス関連精神疾患は、激しく急速に変化する気分状態、慢性的な空虚感、衝動性、見捨てられることへの恐怖、不安定な関係、不安定な自己イメージを特徴とし、扁桃体-前頭前野（PFC）の脂肪酸アミド加水分解酵素（ FAAH）の上昇により、抑うつ症状や不安症状を和らげるNAE 20：4（AEA）の含有量が有意に慢性的に減少していることが示されており、感情の調節に役立ち、敵意や攻撃性の尺度として使用される。これは、あらゆる精神疾患においてPFCでのFAAH結合が上昇しているという予備的な証拠を提供しているため、[ ^86]精神医学にとって治療上の大きな関心事となる可能性がある。^{[87] [88]そして、エンドカンナビノイドの緊張が低下すると、}感情や攻撃性を制御する前頭前野の回路が乱れるというモデルと一致して、 ^[89]社会的接触が増えるにつれて孤独感も増し、孤立が減少する一方で、側坐核（NAc）における内因性マリファナ様神経伝達物質NAE 20:4（AEA）の産生が増加し、そこでCB1が活性化されることが、社会的相互作用の報酬特性、すなわち社会的接触報酬を表現するのに必要かつ十分である。 ^[90]

カンナビノイドが受刑者や投獄された人々の間で頻繁に使用されていると見られる理由と、それが刑務所の日常生活に明らかに関わっていることが考えられます。一部の刑務所の被拘禁者は、現在の大麻/ハシシの使用率が 80% にも達すると推定し、職員は 50% と推定しています。大麻/ハシシは鎮痛、鎮静、刑務所生活を乗り切るための自助、ストレス緩和、睡眠促進、暴力防止、社会の平和促進剤として説明されていますが、より厳格な規制の導入により、暴力への恐怖、麻薬取引の増加、他の薬物使用への移行が誘発されました。^{[91] [92]}デンマークの刑務所では、米国の麻薬撲滅政策に触発され、デンマーク政府（レゲリンゲン、2003年）が開始したゼロトレランス政策と強化された懲戒処分に「治療保証」が組み込まれており、より優れたフェンスシステムの導入、より多くの探知犬、囚人の独房と身体の捜索、ゼロトレランスや隔離などのより厳しい刑罰を含む薬物に対する抑圧的な対応がますます強化され、ホロコーストに見られた一連の破壊を反映している。^[93]受刑者を麻薬から解放し、犯罪のない人生に備えさせる。^[94]

日常生活環境に解放されると、大麻の常用者の間で生活の質のスコアが最も高く、次いで時々使用する人であるのに対し、非使用者と機能不全使用者はスコアが低く、非使用者は時々使用する人や常用者よりもうつ病や不安の症状が多く、生活の質が低いことが、 7,400人以上の成人（娯楽目的の大麻使用者6,620人と非使用者785人）を対象としたブラジルの横断研究で判明した。違法大麻であってもである。^{[95] [96]}また、他の調査結果では、マリファナの使用と暴力との因果関係は主にその違法性によるものであり、したがって、少なくとも医療目的のマリファナ（MML）があらゆる状況での第一選択肢として合法化されている環境では、大麻禁止の不当性を是正するために存在しないことが示唆されています。大麻禁止による経済的および人的被害は、最も大きな打撃となっている恵まれない少数民族や、以前は大麻の消費が伝統的な習慣であり、宗教においても、何百年、何千年もの間実践されてきた国々で、成人向けの大麻の合法化がますます受け入れられていることがわかっているためです。 ^{[97] [98] [99]マリファナの使用と犯罪行為との相関関係は見られないため、社会的}非難を受けることなく、州のMML導入後の殺人および暴行率の減少と相関しています。 ^{[100] [101] [102]}続いて、1990年から2007年までの総自殺率は約5％減少し、20歳から29歳の男性の自殺率は11％減少し、30歳から39歳の男性の自殺率は9％減少したと推定されています。^[103]また、ハーブ大麻に起因する二次死亡率は極めてまれであり、通常は法執行機関での不運、刑務所での経験、独房監禁に関連しています。^{[104] [105]}

イタリアの長寿地帯（HLZ）であるサルデーニャ島の東中央山岳地帯に住む80歳の高齢者42人を対象とした研究では、エンドカンナビノイドーム関連の循環NAEと一般的な脂肪酸が、人間の寿命や寿命の延長と関連していることがわかった。共役リノール酸（CLA：C ₁₈ H ₃₂ O ₂ ; 18: 2、n-6）とヘプタデカン酸（C ₁₇ H ₃₄ O ₂ ; 17:0）、パルミトレイン酸（POA; C ₁₆ H ₃₀ O ₂ ; 16:1、n-7）の共役酸であるパルミトレイン酸（C ₁₆ H ₂₉ O _{2 ; 16:1、n-7）の上昇が見られた}^[106]。n-7脂肪酸は、パルミトリノール酸（16:2）などのオメガ4脂肪酸^{[107]および}DHA（C ₂₂ H _{32 O 2 ; 22:6, n-3）の代謝物であるNAE 22:6（DHEA：C 24 H 37} NO ₂ ; 22 _: 6 , _n -3）および2つのエンドカンナビノイドNAE 20:4（AEA：C ₂₂ H ₃₇ NO ₂ ; 20: 4 , ω-6）と2-アラキドノイルグリセロール（2-AG：C ₂₃ H ₃₈ O _{4 ; 20:4, n-6）の有意な増加、ならびにパルミチン酸（C} 16 _{H 32} O ₂ ; 18:1, ω-9 ）のアミドであるNAE 18:1（OEA：C 20 _H 39 _NO 2 _; 18:1, ω-9 ）の増加。16:0)およびエタノールアミン(MEA: C ₂ H ₇ NO)の減少、およびリノール酸(LA: C ₁₈ H ₃₂ O ₂ ; 18:2, n-6)に由来する2-リノレオイルグリセロール(2-LG; C ₂₁ H ₃₈ O _{4 ; 18:2, n-6)の増加}^{[108]は、有害な慢性疾患から潜在的に保護する代謝パターンを示し、神経変性疾患や}代謝性疾患などの加齢関連疾患につながる有害な刺激を打ち消す可能性のある適切な生理学的代謝パターンを示している可能性があります。^[109]

3T3-L1 脂肪細胞 はエイコサペンタエン酸（EPA：C ₂₀ H ₃₀ O ₂ ; 20:5, ω-3）をNAE 20:5（EPEA：C 22 _H 35 _NO 2 _; 20:5, ω-3）またはアナンダミド（20:5, n-3）に変換し、ドコサヘキサエン酸（DHA：C ₂₂ H ₃₂ O ₂ ; 22:6, ω-3）をNAE 22:6（DHEA：C ₂₄ H ₃₇ NO ₂ ; 22:6, ω-3）またはアナンダミド（22:6, n-3）に変換することがわかっています。このEPEAとDHEAへの変換によりIL-6とMCP-1のレベルが低下し、PPAR-γとCB2拮抗薬との併用インキュベーションは、これらの受容体がDHEAによるIL-6の減少を媒介する役割を果たしていることを示唆している。これらの結果は、他の経路に加えて、このNAEの形成がn-3 PUFAの生物学的活性に寄与し、エンドカンナビノイド系を含むさまざまな標的が魚油由来のNAEの免疫調節活性に関与している可能性があるという仮説と一致している。^[40]

研究により、人間はオメガ 6 (n-6) とオメガ 3 (n-3)の必須脂肪酸(EFA)の比率が約 1:1 の食生活で進化してきたことがわかりました。一方、今日の西洋の食生活では、この比率は 15/1～16.7/1、あるいはそれ以上です。n-6多価不飽和脂肪酸(PUFA) の量が過剰で、n-6/n-3 比率が非常に高いと、心血管疾患、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患など、多くの疾患の発症が促進されますが、n-6/n-3 比率が低いと抑制効果を発揮します。しかし、この低い比率は、疾患によって多少変わることが分かっており、2.5/1の比率は大腸がん患者の直腸細胞増殖を減らし、2～3/1は関節リウマチ患者の炎症を抑え、4/1は心血管疾患の予防に最適で、総死亡率が70%減少し、5/1は喘息患者に有益な効果をもたらすのに対し、10/1は悪影響があることから、最適な「低い比率」は特定の疾患によって異なる可能性があることが示唆されている。^{[110] [61]}

世界保健機関（WHO）は、CO2排出がマイナスの栽培作物である麻を、炭素循環において、排出する量よりも多くのCO2を周囲から除去できる作物であると推定している。_{バイオマス}生産では8 _～ 12トンのCO2が_排出されるが、1ヘクタールあたり10～15トンを捕獲し、1ヘクタールあたり0～120kgの窒素施肥によって、茎の乾燥物増加から最大22トンのCO2を隔離する可能性_があり、大気中の炭素の80％が隔離され貯蔵されている。 ^[61] 17世紀後半の様々な医師や薬草学者は、その根を、発熱、炎症、痛風、関節炎、関節痛、皮膚の火傷、硬い腫瘍の治療に推奨していた。^{[111]また、}クリプトコッカス・ネオフォルマンスに対する適度な抗菌作用があるとも言われている。エルゴスト-5-エン-3-オール^[112]および大腸菌に対する強力な抗菌活性を有するp-クマロイルチラミン^{[113] [114]として知られています。}ヘンプシードオイルは、オメガ6とオメガ3の必須脂肪酸の最適な3:1バランスを持つと考えられており、そのうち80%は多価不飽和脂肪酸で、そのうち60%はNAE 20:4（AEA）およびその他のNAEの前駆体であるオメガ6リノール酸（LA：C ₁₈ H ₃₂ O _{2 ）、20%はNAE 18:3（ALEA：C 20} H ₃₅ NO ₂）の前駆体であるオメガ3アルファリノレン酸（ALA：C ₁₈ H ₃₀ O ₂ ）です。麻の実（18:3、ω-3）またはアナンダミド（18:3、n-3）^{[29] [30]}は、人体が必要とするものと完全にバランスが取れている唯一のものです（3：1 ）。43％がタンパク質である麻の実1ポンド（454グラム）は、2週間の人間の生存に必要なすべてのタンパク質、必須脂肪酸、食物繊維、または1日33グラムを供給できます。^{[2] [115] [116] [117] [118] [119]}

そして、それらの欠乏は、代謝障害[ ^{3] 、} 心血管障害、炎症プロセス、ウイルス感染、特定の種類の癌および自己免疫疾患^[120]、ならびに皮膚疾患などの広範囲の疾患の発症に関与することがわかっている。皮膚カンナビノイド（「c[ut]annabinoid」）シグナル伝達は、皮膚の恒常性維持、バリア形成および再生に深く関与しており、その調節不全は、アトピー性皮膚炎、乾癬、強皮症、ニキビ、毛髪成長および色素沈着障害、ケラチン疾患、さまざまな腫瘍、およびかゆみなどのいくつかの疾患および障害に寄与することが示唆されている。エンドカンナビノイド（eCB、例：NAE 20:4、AEA）、eCB応答性受容体（例：CB ₁、CB ₂）、および皮膚の代謝に関与する複雑な酵素および輸送装置リガンドは、皮膚を含むいくつかの組織で発現していることが示されており、 ^[121]皮膚では18種類のプロスタノイド、12種類のヒドロキシ脂肪酸、9種類のエンドカンナビノイドとN-アシルエタノールアミド（NAE）、21種類の非ヒドロキシル化 セラミドとスフィンゴイド塩基が発現しており、そのうちいくつかは検査した組織で有意に異なる発現を示しており、安静時の皮膚の組織恒常性維持に関与する脂質メディエーターの多様性を示し、シグナル伝達、クロスサポート、およびさまざまな皮膚区画の機能への寄与を示唆している。^[122]

NAE 代替物である、花や果実から得られる植物性カンナビノイド、例えば精神活性化合物 Δ ⁹ -テトラヒドロカンナビノール (THC: C ₂₁ H ₃₀ O ₂ ) や非精神活性化合物カンナビジオール(CBD: C ₂₁ H ₃₀ O ₂ )、および植物の葉( THCA / CBDA : C ₂₂ H ₃₀ O ₄ ) ^[123]も、神経保護作用を持つ強力なPPARγアゴニストであり^{[124] [125] [126] 、} CB ₂およびTRPV1活性化によって皮膚炎症のいくつかの実験モデルでケラチノサイトからのサイトカイン産生を調節することで炎症反応を調節することが分かっており、CBD は用量依存的に NAE 20:4 (AEA) のレベルを上昇させ、ポリ (I:C)誘発性のMCP-2、インターロイキン-6アレルギー性接触皮膚炎（ACD）におけるIL-6、IL-8、腫瘍壊死因子αの活性化は、エンドカンナビノイドシステム（ECS）を介して行われ、 ^[127]また、NAE 20:4レベルの上昇を示すFAAH欠損マウスでは、皮膚におけるアレルギー反応が減少したことが示されました^{[128] 。}これは、 CB1またはCB2の活性化が脂肪酸アミドヒドロラーゼ（FAAH）またはアデニル酸シクラーゼを阻害することでエンドカンナビノイドレベルを上昇させ、CB1の活性化が細胞内セラミドの生成と密接に関連しているためです。^[13]

CB1受容体は神経細胞の運命を媒介するセラミドの生成を誘発するだけでなく、皮膚CB1受容体の活性化により、セラミド合成酵素CerS 2およびCerS 3の活性化を介して、主に表皮バリアの形成に関与する長鎖脂肪酸（FA）（ C22 ～C24）を含むセラミドが増加し、 IL-4炎症皮膚の表皮透過性バリア機能が強化されます。^[13]

ヒトや他の多くの真核生物におけるLC-PUFAの合成は次のように始まります。

*リノール酸(LA: C ₁₈ H ₃₂ O ₂ ; 18: 2 -n6) → Δ6-不飽和化(2 つの水素原子を除去し、脂肪酸に二重結合と曲がりを形成) → γ -リノレン酸(GLA: C ₁₈ H ₃₀ O ₂ ; 18:3-n6) → Δ6 特異的伸長酵素(2 つの炭素と 4 つの水素を導入) →ジホモ-γ-リノレン酸DGLA: C ₂₀ H ₃₄ O ₂ ; 20:3-n6) → Δ5-不飽和化酵素→アラキドン酸(AA: C ₂₀ H ₃₂ O ₂ ; 20:4-n6) → エンドカンナビノイドとも呼ばれます。

* α-リノレン酸(ALA: C ₁₈ H ₃₀ O ₂ ; 18:3-n3) → Δ6-不飽和化 →ステアリドン酸(SDA: C ₁₈ H ₂₈ O ₂ ; 18:4-n3) および/または → Δ6-特異的伸長酵素 →エイコサテトラエン酸(ETA: C ₂₀ H ₃₂ O ₂ ; 20:4-n3) → Δ5-不飽和化酵素 →エイコサペンタエン酸(EPA: C ₂₀ H ₃₀ O ₂ ; 20:5-n3) → 伸長および Δ6-不飽和化 ( FADS2 ) →ドコサヘキサエン酸(DHA: C ₂₂ H ₃₂ O ₂ ; 22:6-n3) → + エタノールアミン (MEA: C ₂ H ₇ NO) → N-ドコサヘキサエノイルエタノールアミン（DHEA：C ₂₄ H ₃₇ NO ₂ ; 22:6, ω-3）、またはアナンダミド（22:6, n-3）「シナプタミド」は、非酸化的に生成されるアミド、NAE 22:6である。^{[129] [38] [39]}

Δ17-デサチュラーゼによって、ガンマ-リノレン酸（GLA：C ₁₈ H ₃₀ O ₂ ; 18:3-n6）はさらにステアリドン酸（SDA：C ₁₈ H ₂₈ O ₂ ; 18:4-n3）に、ジホモ-ガンマ-リノレン酸（DHGLA/DGLA：C ₂₀ H ₃₄ O ₂ ; 20:3-n6）はエイコサテトラエン酸（ETA：C ₂₀ H ₃₂ O ₂ ; 20:4-n3、オメガ-3アラキドン酸）^[130]に、アラキドン酸（AA：C ₂₀ H ₃₂ O _{2 ; 20:4-n6）は}エイコサペンタエン酸（EPA：C ₂₀ H ₃₀ O ₂ ; 20:5-n3）に変換されます。^[131]

• 少なくとも20個の炭素（C ₂₀）と3つの二重結合（20:3）を持つ脂肪酸はCB1受容体に結合します。^[1]
• アラキドン酸(AA) は、2 つの主要なエンドカンナビノイドであるアナンダミド(AEA) と2-アラキドノイルグリセロール(2-AG)の形成の触媒でもあります。

*アナンダミド（AEA：C ₂₂ H ₃₇ NO ₂ ; 20:4,n-6）は、アラキドン酸（AA：C ₂₀ H ₃₂ O ₂ ; 20:4-n6）のカルボキシ基とエタノールアミン（C ₂ H ₇ NO ）のアミノ基との形式的縮合から生じるN-アシルエタノールアミンであり、 CB1受容体に優先的に結合します。^[132]

* 2-アラキドノイルグリセロール（2-AG：C ₂₃ H ₃₈ O ₄ ; 20:4-n6）は、カンナビノイド受容体（CB1およびCB2）の内因性アゴニストであり、カンナビノイドCB2受容体の生理学的リガンドである。^[133]これは、オメガ6アラキドン酸（AA：C ₂₀ H ₃₂ O ₂ ; 20:4-n6）とグリセロール（C ₃ H ₈ O ₃）から形成されるエステルであり、 ^{[134] 2-AGの}組織レベルは通常、AEAの数十倍から数百倍である。^[52]

N-アシルエタノールアミン合成経路は、主に魚油由来のn−3長鎖多価不飽和脂肪酸（n−3 LCPUFA、C _18〜C 22 ）、ω-3脂肪酸ドコサヘキサエン酸（DHA：C ₂₂ H ₃₂ O ₂ ; 22：6、n-3）およびエイコサペンタエン酸（EPA：C ₂₀ H ₃₀ O ₂ ; 20：5、n-3）をNAE 22：6ドコサヘキサエノイルエタノールアミド（DHEA：C ₂₄ H ₃₇ NO ₂ ; 22：6、ω-3）^[39]およびNAE 20：5エイコサペンタエノイルエタノールアミド（EPEA：C ₂₂ H ₃₅ NO ₂ ; 20：5、ω-3）、またはアナンダミドに_変換する非酸化経路の1つです。 （20:5、n-3）、^[45]はエタノールアミン（MEA：C ₂ H ₇ NO）を組み込んだものである。がんを含む一般的な疾患では、この変換は、NAE脂肪酸のよく知られたカンナビノイドと一緒に投与された場合に有益な相乗効果を示します。^[41]デルタ(9) -テトラヒドロカンナビノール（THC: C ₂₁ H ₃₀ O ₂ ）は、デルタ9-テトラヒドロカンナビノール酸（THCA: C ₂₂ H ₃₀ O ₄）の代謝物で、ジテルペノイドで、片端にカルボキシル基（-COOH）を持ち、大麻を摂取した後に体内で生成されるTHCの二次代謝物である11-ノル-9-カルボキシ-THC（THC-COOH: C ₂₁ H ₂₈ O _{4 ）は、}抗炎症剤や神経保護剤としての役割を持ち、^[135]非麻薬性鎮痛剤、幻覚剤、カンナビノイド受容体作動薬、エピトープとして機能します。^[136]カンナビス・サティバとその誘導体は、体内で内因性物質を模倣して作用し、特定のカンナビノイド受容体を活性化するエンドカンナビノイドであるため、カンナビノイドは選択的な抗腫瘍化合物であり、癌を殺傷することができることが分かっています。 腫瘍細胞のみを増殖停止やアポトーシスによって死滅させ、非腫瘍細胞には影響を与えない理由は、おそらく、カンナビノイド受容体が腫瘍細胞と非腫瘍細胞で細胞生存と細胞死の経路を異なる方法で制御するためであると考えられる。^{[137] [138] [139] [140] [141]}

哺乳類の食事に 20:4, n −6 および 22:6 , n −3が含まれていると、代謝産物として脳ホモゲネート中のいくつかの生物学的に活性な NAE が増加することが分かっており、例えば 20:4 , n −6 NAE (4 倍)、20:5 , n −3 NAE (5 倍)、22:5 , n −3 および 22:6, n −3 NAE (9 ～ 10 倍) などです。代謝性NAEsの増加は、少なくとも20個の炭素と3つの二重結合を持つ脂肪酸を持つNAEsがCB1受容体に結合するため、生物学的に重要であると考えられています。 ^[1]また、内因的に放出されたNAE 20:4と2-アラキドニルグリセロール（2-AG：C ₂₃ H ₃₈ O ₄ ; 20:4,n-6）は、オメガ6アラキドン酸（AA：C ₂₀ H ₃₂ O ₂ ; 20:4, n-6）とグリセロール（C ₃ H ₈ O _{3 ）から形成されるエステル代謝物であり、} CB2受容体を活性化することもわかっています。 ^[34]ここで、2-AGは生理学的リガンドです。^[133]

動物におけるNAEの遊離脂肪酸（FFA）とエタノールアミン（MEA）への加水分解は、脂肪酸アミド加水分解酵素（FAAH）またはN-アシルエタノールアミン加水分解酸アミダーゼ（NAAA）によって触媒され、NAE 18 : 2、NAE 18:3、またはNAE 20:4などの多価不飽和NAEもリポキシゲナーゼ（LOX）またはシクロオキシゲナーゼ（COX）を介して酸素化され、 COX-2によるプロスタグランジンエタノールアミド（プロスタミド）のようなエタノールアミドオキシリピンが生成され、さまざまな潜在的な生物活性を有し、それぞれの非酸素化NAEと比較してカンナビノイド受容体との親和性が高まっている可能性がある[ 142 ^{] [55] [143] 、}ならびに酸素化エイコサノイドエタノールアミド、プロスタグランジン、およびロイコトリエンはすべて重要なシグナル伝達物質であると考えられている。化合物。^[144]

NAE 20:4 (AEA) から生成される主要な COX-2 由来プロスタノイド生成物は、プロスタグランジン E2 (PGE ₂ )、エタノールアミド (PGE ₂ -EA、プロスタミド E2)、およびPGD ₂エタノールアミド (PGD ₂ -EA、プロスタミド D2)であり、多くの重要な機能を持つ可能性があります。 [ ^145] PGE ₂と PGD _{2 は}炎症誘発の原因となる炎症誘発性メディエーターです。^{[142] PGE} ₂ -EA と PGD _{2 -EA は、反対に成長抑制作用があり、}アポトーシスを誘発します。^[146]また、NAE 20:4 (AEA) および/または腎髄質のそのプロスタミド代謝物はメデュリピンとして機能し、体液および平均動脈圧(MAP)の調節因子として機能する可能性があります。^[147]

脂肪酸アミド加水分解酵素（FAAH）は、食物摂取とエネルギーバランスに反対の効果を持つNAE 20:4（AEA）とNAE 18:1（OEA）の主な分解酵素です。CB1カンナビノイド受容体の内因性リガンドであるAEAは食物摂取とエネルギー貯蔵を促進しますが、OEAはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体αに結合して食物摂取を減らし、脂肪分解を促進します。そのため、FAAH欠乏は、OEAの食欲抑制効果を促進するのではなく、AEAレベルの増加を通じてエネルギー貯蔵を促進し、食欲を高めます。^[148]テトラヒドロカンナビノール（THC：C ₂₁ H ₃₀ O ₂）は、活性化に必要なときにオンデマンド方式で合成されるNAE 20:4（AEA）および2-AGの産生を低下させることがわかっており、^{[149] THC注射後の}二相性反応によって30分で最大値に達し、AEAはベースラインの0.58 ± 0.21 ng/mlから0.64 ± 0.24 ng/mlに、2-AGは7.60 ± 4.30 ng/mlから9.50 ± 5.90 ng/mlにわずかに増加し、最大濃度に達した後、EC血漿レベルはTHC投与後300分で最低値まで著しく減少し、AEAは0.32 ± 0.15 ng/ml、2-AGは5.50 ± 3.01 ng/mlとなった。 2-AGは、THC（0.10 mg/kg）の大量静脈内投与を受けた25人の健康なボランティアにおいて、実験後48時間までベースラインレベル近くまで回復した。^[75]

インスリン薬や術中のインスリン投与も見つかっているが、Wegovyのような痩身フォーミュラとして一般大衆に薬を製造・販売している企業には認識されていない。FAAH活性の関与により食欲抑制効果を得るため、他のNAEとともにNAE 20:4（AEA）を分解する。^{[150]これは、インスリンが}遺伝子レベルでの脂肪細胞ECSの肥満関連の調節不全に重要な役割を果たす可能性があることを示唆している。^[151]そして、 2023年に欧州医薬品庁（EMA）がノボ ノルディスクの肥満および糖尿病に対する一般的な薬で治療された患者の自殺念慮および自傷念慮に関する欧州諸国からのいくつかの報告を調査する理由もこれである可能性がある。 [ ^152] 2006年に欧州で初めて承認されたが、2008年に深刻な精神的副作用のため世界中で撤回された食欲抑制性抗肥満薬であるCB1受容体遮断薬リモナバントでも同様の結果が得られており、 ^{[123] [87]} EMAと同時に、 Wegovyに対する安全性警告が発令された。この警告は同社の糖尿病治療薬オゼンピックにも適用され、2つの製剤に含まれる有効成分が2型糖尿病患者の甲状腺がんリスクを高める可能性があることを示唆する研究に基づいている。^[153]

感情反応の調節に関与するNAE 20:4 (AEA) をエタノールアミンとアラキドン酸に代謝するFAAHの発現は、うつ病様表現型で有意に増加していることがわかっており、FAAHのノックアウトまたは薬理学的阻害により、用量依存的な効果でうつ病様行動が効果的に減少し、抗不安薬や抗うつ薬様の効果を誘発する。NAE 20 : 4 (AEA) は、大麻の全体的な気分を高揚させる特性に寄与する可能性がある∆ ⁹ -THCやその他のカンナビノイドを代替する^{[96] [154] [155]。}また、うつ病様表現型におけるFAAH発現の違いは、主に動物の前頭前野(PFC)、海馬、線条体に局在しており、これらの部位には高密度のCB1受容体が含まれている。^{[156] [157]}境界性人格障害では、敵意や攻撃性と関連する扁桃体とPFCのFAAHレベルが上昇しており、これは、エンドカンナビノイドの調子の低下が感情や攻撃性を制御するPFC回路を乱すというモデルと一致しており、あらゆる精神疾患においてPFC FAAH結合が上昇しているという予備的な証拠を提供している。^[89]

FAAH 385A変異アレルは、ヒトのNAE 20:4（AEA）および関連NAEの血漿レベルの上昇に直接影響を及ぼすことがわかっており、また、重度の肥満のリスクを示す可能性のあるバイオマーカーとして、新たなECS肥満治療戦略を示唆しています^[158]。これは、レプチンのFAAH活性の上昇とNAE 20:4（AEA）シグナル伝達の低下（特に視床下部内）により食物摂取の抑制が促進されるためであり、このメカニズムは食事誘発性肥満では失われており、 FAAH 遺伝子のヒト遺伝子変異（C385A）によって調節されています。^[159]カンナビノイド1型受容体（CB1）とその内因性リガンドであるエンドカンナビノイドは、肝臓、白色脂肪組織、筋肉、膵臓などの末梢臓器に存在し、脂質とグルコースの 恒常性を調節します。その調節異常は、慢性の軽度の炎症を特徴とする肥満の発症と関連しています。 ^[160]脂質異常症や糖尿病などのその後遺症は、食物摂取量とおいしい食べ物を摂取する動機の調節に関与しています。^[161]

NAE 20:4関連のTHC処理は、培養タンパク質含有量の増加とメチル-(3)H-チミジンの取り込みの減少を示しており、THC処理した細胞はPPARγの発現によって示される脂肪形成を起こし、脂質蓄積の増加を示した。基礎およびIP刺激による脂肪分解もTHCによって阻害され、メチル-(3)H-チミジンの取り込みと脂肪分解への影響は、CB1依存性およびCB2依存性経路によって媒介されると思われる。THCはまた、前脂肪細胞において、通常の脂質を触媒してNAE 20:4 (AEA)やNAE 18:1 (OEA)などの化学シグナルに変換する酵素であるNAPE-PLDを減少させ、脂肪細胞におけるアディポネクチンおよびTGFβの転写を増加させた。これらの結果は、ECSが脂肪細胞の生物学に干渉し、脂肪組織(AT)のリモデリングに寄与する可能性があることを示している。そして、THCによるアディポネクチン産生の刺激と脂肪分解の阻害は、カンナビノイドの影響下でのインスリン感受性の改善に有利に働く可能性がある。^[162]

CB ₁受容体の完全作動薬は、 PPARγを上方制御し、グルコースの取り込み（+ 50％） 、グルコーストランスポーター4の転座、および脂肪細胞における細胞内カルシウムを増加できることがわかっています。これは、局所的なエンドカンナビノイドがヒト脂肪細胞におけるグルコース代謝の調節に役割を果たしていることを示しており、肥満のヒトにおいて余分なエネルギー燃料を脂肪組織に導く役割を果たしていることを示唆しています。^[163]これは、マリファナ使用者に見られる糖尿病の有病率の低下、^{[164]および}大麻使用者のボディマス指数（BMI）と肥満率の大幅な低下、^{[165] [166]}と一致しており、エンドカンナビノイドは膵臓β細胞の機能、増殖、生存、ならびにインスリン産生、分泌、および抵抗性を調節します。動物およびヒトの研究では、エンドカンナビノイド系の活動の増加がインスリン抵抗性、耐糖能障害、および肥満につながる可能性があることが示唆されています。^[167]

大麻使用者における非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）の有病率の低下と一致して、非使用者と比較してNAFLDの有病率が有意に低いことがわかった。すなわち、非依存使用者では15％低く、依存使用者では52％低く、依存患者では非依存患者と比較してNAFLDの有病率が43％有意に低かった。^[168]また、多変量ロジスティック回帰を使用し、潜在的な交絡因子を調整した後、2002年から2014年の期間に大麻を乱用（毎日消費）した患者は、大麻を乱用しなかった患者と比較して、肝細胞がんを発症する可能性が55％低いことが判明した（調整オッズ比、0.45、95％信頼区間、0.42〜0.49）。^[140]

NAE 20:4（AEA）は、FAAH、COX-2、LOXによる代謝に加えて、いくつかのヒトシトクロムP450（CYP）酵素による酸化も受け、さまざまな酸化脂質種を生成します。その一部はCYP由来のエポキシドとして生物学的に関連性があり、CB2受容体の強力なアゴニストとして作用します。^[144]

NAE 20:4 (AEA: C ₂₂ H ₃₇ NO ₂ ) は、N-アラキドノイルグリシン(Nagly: C ₂₂ H ₃₅ NO ₃ –カルボン酸 COOH ) と構造が類似しており、代謝的に相互に関連しています。NAE 20:4 (AEA) のヒドロキシル基が酸化されて NAgly が生成され、 G タンパク質共役受容体(GPR) 118を優先します。この分子構造は薬理学的に興味深いもので、領域 1 は高度な作用特異性を付与し、多価不飽和残基は鎮痛作用および抗炎症作用を持つ分子を生成しますが、その飽和構造は不活性です。領域 2 は代謝安定性に関係しており、NAgly は FAAH 活性によって分解されます。そして最後に、アミノ酸残基である領域3は、立体因子とアミノ酸のキラル性質に応じて鎮痛作用と抗炎症作用に影響を与える可能性がある。 ^[169]また、296番目のアミノ酸残基とTHCのヒドロキシル基、11-ヒドロキシ-THC（11-OH-THC：C ₂₁ H ₃₀ O _{3 ）は、}グリシン受容体（GlyR）の増強と、大麻誘発性の鎮痛および治療効果の一部に重要である。 ^[76]

また、植物性カンナビノイドTHC（ C ₂₁ H ₃₀ O ₂）の代謝ヒドロキシル酸化生成物からの長鎖脂肪酸 抱合体、11-ヒドロキシ-THC（11-OH-THC：C ₂₁ H ₃₀ O _{3 ）は、THCが}組織内に蓄積される形態であると提案されていることもわかっています。^{[170] [171]}そして、THCの最後のシトクロムP450酸化生成物は、非精神活性で長寿命の11-ノル-9-カルボキシ-THC（THC-COOH：C ₂₁ H ₂₈ O ₄）を主な代謝物として与えますが、一部の著者の意見では、大麻植物と哺乳類の両方で最終生成物として見られる酸性代謝物として十分に特徴付けられておらず、「THCで観察された薬理学的効果のいずれかがTHCA（C ₂₂ H ₃₀ O ₄ ）および/またはTHC-COOHに起因する可能性があるのか​​、またTHCは別の薬理学的実体の潜在的なプロドラッグでもある可能性があるのか​​？」という未解決の主な疑問があります。^{[172] [169] [173] [174] [175]}

COX2を阻害するNSAIDsは、 FAAH（イブプロフェン、インドメタシン、フルルビプロフェン、イブ-アムロジピンなど）によるNAE 20:4（AEA）の分解を阻害するか、エンドカンナビノイドの細胞内トランスポーター（アセトアミノフェンなど）を阻害することで、カンナビノイド系から医療効果を発揮する可能性がある。^[176]

植物性カンナビノイドTHCは、アスピリンの20倍、ヒドロコルチゾンの2倍の抗炎症作用を持つことがわかっていますが、NSAIDとは対照的に、生理的濃度ではCOX阻害を示さないことがわかっています。^[177]

もう一つの主要な植物性カンナビノイドであるカンナビジオール（CBD：C ₂₁ H ₃₀ O ₂）は、FAAHによって触媒される細胞内分解を阻害することによって血清中のNAE 20：4（AEA）レベルを大幅に上昇させることがわかっており、NAE 20：4（AEA）不活性化の阻害がCBDの抗精神病効果に寄与している可能性があることを示唆しており、強力な抗精神病薬であるアミスルプリドと比較して、副作用プロファイルが著しく優れているため、統合失調症の治療におけるメカニズムを表している可能性があります。CBDは、非カンナビミメティック脂質メディエーターであるNAE 16：0（PEA）とNAE 18：1（OEA）の血清レベルを上昇させることも見られましたが、アミスルプリドでは上昇しませんでした。^{[178] [179]}

FAAH阻害剤は、アルコール消費量（NAE 20:4; AEA）を増加させ、過度のエタノール消費によって引き起こされる酸化ストレスを防ぐことが見られ、NAE 16:0（PEA）およびNAE 18:1（OEA）は、エンドカンナビノイド活性のないNAEの作用に関与するエンドカンナビノイドーム関連ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-α（ Ppar-α ）を介して、神経保護効果を示すことが報告されており、 ECSの強化は、アルコール曝露における他の非カンナビノイド同族体の関連する役割を伴うアルコール誘発性神経毒性効果、およびアルコール離脱に関連する不安などの否定的な感情状態に対するさらなる活性化を防ぐための恒常性メカニズムを反映している可能性があることを示唆しています^[180]。^{[181]あるいは、}言語的および非言語的情報の記憶力の低下、ならびに視空間能力の低下は、若者の二日酔いや禁断症状に関連しているが、同様のレベルのアルコール関与を有する青年がマリファナを大量に使用している場合、この関係は見られない。^[182]