胚移植

胚移植 123
受精後3日目の移植用8細胞胚
メッシュ	D004624
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胚移植とは、妊娠を確立する目的で胚を女性の子宮に移植する補助生殖の過程のステップを指します。この技術は、体外受精（IVF）に関連してよく使用され、状況や目的が変化する可能性のある人間や他の動物に使用されることがあります。

胚移植は2日目または3日目、あるいはそれ以降の胚盤胞段階で行うことができ、1984年に初めて実施されました。^[1]

胚移植の成功に影響を与える要因としては、子宮内膜の受容性、胚の質、胚移植技術などが挙げられます。

胚は、同じ月経周期の受精卵細胞から「新鮮」に生成されるか、「凍結」されるかのいずれかである。つまり、胚は前の周期に生成され、胚凍結保存され、移植直前に解凍される。これを「凍結胚移植」（FET）と呼ぶ。凍結保存胚の使用による結果は、出生異常や発育異常の増加がなく、一様に良好であり、^[2]卵細胞質内精子注入（ICSI）に使用される新鮮卵子と凍結卵子の間でも同様である。 ^[3]実際、 FET後の妊娠率は増加し、卵巣過剰刺激が行われた同じ周期での胚移植と比較して、周産期の結果への影響は少ない。^[4]卵巣過剰刺激後の子宮内膜は、着床に最適な準備が整っていないと考えられているため、凍結胚移植は、着床成功の可能性を最適化することに焦点を当てた別の周期に利用できる。^[4]凍結 胚盤胞から生まれた子どもは、凍結されていない胚盤胞から生まれた子どもよりも出生体重が著しく高くなります。 ^{[5]凍結融解した卵子を移植する場合、自然周期で移植しても}排卵誘発で移植しても妊娠の可能性は基本的に同じです。^[6]

生児出生率と継続妊娠率の点では、FETと新鮮胚移植の間にはおそらくほとんどまたは全く違いはなく、「全凍結」戦略を使用すると卵巣過剰刺激症候群のリスクは低くなる可能性がある。[ ^7] 「全凍結」戦略を使用すると、妊娠週数に比べて大きい赤ちゃんが生まれるリスクと出生率が高くなるリスク、さらに母体の妊娠高血圧症候群のリスクが増加する可能性がある。^[7] 

ヒトの場合、子宮内膜（子宮内膜）は、胚が着床できるように適切に準備される必要がある。自然周期では、胚移植は黄体期に行われ、その時点での黄体形成ホルモンの状態に対して内膜が適切に未発達な時期である。刺激周期または「凍結」胚が移植される周期では、受容者の女性に最初にエストロゲン製剤（約2週間）を投与し、次に内膜が胚を受け入れられるようにエストロゲンとプロゲステロンの組み合わせを投与することができる。受容性の時期が着床期間である。 2013年の科学的レビューでは、凍結胚移植における子宮内膜の準備方法の1つが他の方法よりも効果的であると特定することはできないという結論に達した。^[8]

移植前に頸管粘液を除去することも、限られた証拠から支持されている。 ^[9]

胚移植は、胚培養期間が長く、胚発生の異なる段階を経て行うことができます。胚移植が行われる主な段階は、卵割期（共培養後2～4日目）または胚盤胞期（共培養後5～6日目）です。^[10]

体内では、卵割期の胚はまだ卵管内に存在しており、子宮の栄養環境は卵管の栄養環境とは異なることが知られているため、3日目に移植すると胚にストレスがかかり、着床の可能性が低下する可能性があると想定されています。胚盤胞期の胚は子宮環境に最も適しているため、この問題はありません[1]

3日目の細胞期に達した胚は、移植前に着床前遺伝子診断（PGD）によって染色体または特定の遺伝子の欠陥がないか検査することができます。胚盤胞期での移植は、移植あたりの生児出生率を大幅に高めますが、移植および胚凍結保存に使用できる胚の数が減少するため、累積臨床妊娠率は卵割期移植で増加します。^{[6] [更新が必要]}受精後2日目と3日目の移植で生児出生率に違いがあるかどうかは不明です。 ^[11]

胚盤胞移植では卵割期胚移植に比べて一卵性双胎の発生率は増加しない。^[12]

胚盤胞期に達した出産では、卵割期に達した出産と比較して、早産（オッズ比1.3）および先天異常（オッズ比1.3）のオッズが有意に高くなります。 ^[10]培養の延長によって誘発されるエピジェネティックな変化により女性胚の死亡率が上昇するため、^[13]胚盤胞移植では、2日目または3日目の移植（通常の性比は男性51.5％）と比較して、男性出産（56.1％）が多くなります。

研究室では、卵母細胞と胚の質を判断するための等級付け方法が開発されている。妊娠率を最適化するためには、形態学的スコアリングシステムが胚を選択するための最善の戦略であるという重要な証拠がある。^{[14] 2009年に最初の}体外受精用タイムラプス顕微鏡システムが臨床使用のために承認されて以来、形態運動スコアリングシステムは妊娠率をさらに向上させることが示されている。^[15]しかし、形態運動スコアリングシステムの有無にかかわらず、すべての異なるタイプのタイムラプス胚イメージング装置を体外受精の従来の胚評価と比較すると、生児出産、妊娠、死産または流産の違いを示す十分な証拠はなく、どちらかを選択することはできない。^{[16] 2016年の小規模な前向きランダム化研究では、従来の発生学と比較して、自動化}されたタイムラプス胚イメージング装置では胚の質が悪く、スタッフの時間が長くなることが報告された。^[17]人工知能とディープラーニングに基づいたより正確な胚選択分析を開発するための積極的な取り組みが進行中です。胚ランキングインテリジェント分類アルゴリズム（ERICA）^[18]はその明確な例です。このディープラーニングソフトウェアは、手動分類を、個々の胚の予測される遺伝的状態に基づく非侵襲的な方法でランキングシステムに置き換えます。^[19]この分野の研究はまだ保留中ですが、現在の実現可能性調査はその可能性を裏付けています。^[20]

胚移植の手順は、生理食塩水または培養培地で洗浄した子宮頸部を観察するために膣鏡を膣内に挿入することから始まります。胚を載せた移植カテーテルは、患者の身元を確認した後、医師に渡されます。カテーテルは子宮頸管から挿入され、子宮腔内に進められます。^[21]このプロセスには数種類のカテーテルが使用されますが、硬い移植カテーテルよりも柔らかい移植カテーテルを使用すると、臨床妊娠の可能性が高まるという確かな証拠があります。^[22]

超音波ガイドの利点については、良好で一貫した証拠がある^[9]。つまり、腹部超音波検査を行って、子宮底から 1～2 cm の正しい位置を確認することである。^[23]超音波ガイドを使用した場合、ヒアルロン酸を豊富に含む移植媒体を使用して移植を行った場合と同様に、「臨床的タッチ」のみを使用した場合と比較して、臨床妊娠率が大幅に上昇するという証拠がある。^{[24]麻酔は通常必要ではない。特に単一胚移植では、子宮腔内での配置に正確さと精密さが求められる。胚配置の最適なターゲットは、最大着床ポテンシャル (MIP) ポイントとして知られており、3D/4D 超音波を使用して特定される。 [25]}ただし、子宮の中央部分に胚を堆積させることを支持する証拠は限られている。^{[9] [24]}

カテーテルを挿入した後、内容物が排出され、胚が移植されます。胚移植の手順を実行する前に試験的に移植を行うことを支持する証拠は限られています。^[9]排出後、カテーテルが子宮内に留まる時間は妊娠率に影響を与えません。^[26]排出後のカテーテルによる陰圧を避けることを示唆する証拠は限られています。^[9]引き抜いた後、カテーテルは発生学者に渡され、残留胚がないか検査されます。

受精卵卵管内移植（ZIFT）の過程では、卵子が女性から取り出され、受精させられ、その後子宮ではなく女性の卵管に移植されます。

大きな問題は、いくつの胚を移植すべきかである。なぜなら、複数の胚を移植すると多胎妊娠のリスクがあるからである。かつての医師は妊娠の可能性を高めるために複数の胚を移植していたが、この方法は好まれなくなっている。多くの国の専門学会や議会は、この慣行を抑制するためのガイドラインや法律を制定している。^[27] 1周期に2つの胚を移植すると、単一の胚を移植するよりも生児率が高くなるという低～中程度の証拠がある。しかし、2周期に2つの単一胚を移植すると生児率は同じで、多胎妊娠を回避できる。^[28]

移植する胚の適切な数は、女性の年齢、体外受精の1回目、2回目、3回目のサイクルの試みであるかどうか、最高品質の胚が利用可能かどうかによって異なります。2013年の英国国立医療技術評価機構（NICE）のガイドラインによると、サイクルで移植する胚の数は次の表のように選択する必要があります。^[29]

1つの胚だけを選択して女性に移植する技術は、選択的単一胚移植（e-SET）と呼ばれ、胚が胚盤胞段階にある場合は選択的単一胚盤胞移植（eSBT）とも呼ばれます。^[30]この技術は、例えば二重胚移植（DET）や二重胚盤胞移植（2BT）と比較して多胎妊娠のリスクを大幅に低減し、双子妊娠率はsETで約3.5%であるのに対しDETでは約38%、^[31] eSBTでは2%であるのに対し2BTでは約25%です。^[30]同時に、妊娠率はeSBTの方が2BTよりも有意に低いわけではありません。^[30]つまり、単一新鮮胚移植に続いて単一凍結融解胚移植を行った場合の累積生児出生率は、1周期の二重新鮮胚移植後の累積生児出生率と同程度です。 [ ^{11 ]}さらに、SETは、出産時の平均在胎週数、出産方法、出生体重、新生児集中治療室の必要性のリスクの点で、DETよりも優れた結果を示しています。 [31]卵割期の胚のe-SETにより、生児出産の可能性が38％、多胎出産の可能性が94％減少します。 [ ^32]ランダム化比較試験の証拠によると、e-SET（新鮮胚および/または凍結胚）の試行回数を増やすと、累積生児出産率がDETと同程度になることが示唆されています。^[32]

単一胚移植の利用率はスウェーデン（69.4%）で最も高いが、米国では2.8%と低い。ARTに対する公的資金へのアクセス、優れた凍結保存施設の利用可能性、多胎妊娠のリスクに関する効果的な教育、および法律が、単一胚移植の地域的利用にとって最も重要な要因であると思われる。^[33]また、多くの不妊カップルは双子を強く希望するため、個人の選択が重要な役割を果たしている。^[33]

胚移植後の子宮頸管の機械的閉鎖が効果があるかどうかは不明である。^[34]

胚移植後の安静期間が長くなる（20分以上）と、臨床妊娠の可能性が低下するという証拠が数多くあります。^[35]

ヒアルロン酸を胚の接着媒体として使用すると、生児出生率が上昇する可能性があります。 ^[34]胚移植時に膀胱を満杯にしたり、頸管粘液を除去したり、子宮内膜または子宮頸管腔を洗浄したりしても、ほとんどまたはまったくメリットがない可能性があります。^[34]アモキシシリンとクラブラン酸の補助抗生物質を併用しても、抗生物質を投与しなかった場合と比較して、臨床妊娠率は上昇しない可能性があります。^[34]胚移植の前後にアトシバン、G-CSF、hCGを使用すると、臨床妊娠率が上昇する傾向が見られました。^[36]

凍結融解胚移植または卵子提供による胚移植の場合、移植前にレシピエントに卵巣過剰刺激を施す必要はなく、自然排卵周期で行うことができます。しかし、凍結融解胚移植にも、卵巣過剰刺激を伴うプロトコルや、子宮内膜をエストロゲンおよび/またはプロゲステロンによって人工的に準備するプロトコルなど、さまざまなプロトコルが存在します。子宮内膜をエストロゲンまたはプロゲステロンによって人工的に準備する周期では、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト（GnRHa）の持続投与など、卵巣によるホルモン産生を抑制する追加の薬剤を投与することが有益である可能性があるという証拠がいくつかあります。^[37]卵子提供の場合、卵子採取当日または翌日に開始した場合と比較して、ドナーからの卵子採取前にレシピエントへのプロゲステロン補充を開始した場合、妊娠率が低く、周期キャンセル率が高くなるという証拠があります。 ^[6]

精液には子宮頸部および子宮の上皮細胞と相互作用し、能動的な妊娠免疫寛容を誘発するいくつかのタンパク質が含まれています。女性が胚移植の時期に精漿にさらされると、臨床妊娠に関しては統計的に有意な転帰の改善が見られましたが、利用可能なデータが限られているため、継続妊娠率や生児出生率には有意な改善が見られませんでした。^[38]

患者は通常、卵子（卵母細胞とも呼ばれる）の採取後にプロゲステロンの投薬を開始する。プロゲステロンオイル（PIO）の毎日の筋肉内注射は標準的な投与経路であるが、PIO注射は妊娠中の使用についてFDAの承認を受けていない。最近のメタアナリシスでは、適切な用量と投与頻度による膣内投与は、毎日の筋肉内注射と同等であることが示された。^[39]さらに、膣プロゲステロンとPIO注射を比較した最近の症例マッチ研究では、生児出生率はどちらの方法でもほぼ同じであることが示された。^{[40]プロゲステロン投与期間が11日間の場合、より長い期間の場合とほぼ同じ}出生率が得られる。^[41]

場合によっては、胚移植後にエストロゲン薬を投与されることもあります。妊娠検査は通常、卵子採取の 2 週間後に行われます。

胚移植は、卵子を提供した女性に行う必要はありません。したがって、子宮が適切に準備された別の女性が胚を受け取り、妊娠することができます。胚移植は、卵子はあるが子宮がなく、生物学的な赤ちゃんを希望する女性が使用される場合があります。妊娠を継続するには、妊娠代理母または代理母の助けが必要になります。また、卵子はないが子宮がある女性は、卵子提供による体外受精を利用する場合があります。その場合、別の女性が受精のために卵子を提供し、その結果生じた胚が患者の子宮に移植されます。受精は、女性のパートナーの精子または提供精子を使用して行うことができます。体外受精治療を受けている別のカップルのために作成されたが、そのカップルのニーズには余剰となった「予備」胚も移植することができます（胚提供と呼ばれます）。胚は、提供者からの卵子と精子を使用して特別に作成され、その後、別の女性の子宮に移植することができます。代理母は、自分も「依頼」夫婦もその子と生物学的に血縁関係がなくても、別の夫婦のために胚移植で生まれた赤ちゃんを身ごもることがある。第三者による生殖は多くの国で物議を醸し、規制されている。妊娠代理出産の取り決めに参加する人は、血縁関係、友情、恋愛関係、市場関係など、関係を分類するために私たちが使用する従来の枠組みのいずれにも当てはまらない、まったく新しいタイプの関係を理解し​​なければならない。^[42]代理母は、自分の血縁ではないと概念化する赤ちゃんを身ごもる経験があり、予定母親は、妊娠9か月を待ち、妊娠した体の外から母親になるという経験がある。これは、身体と自己の新しい概念化につながる可能性がある。^[42]

1983年7月に、ある人間から別の人間への受精卵の移植による妊娠が初めて報告され、その後1984年2月3日に初の人間の誕生が発表されました。^[43]この処置は、ハーバーUCLA医療センター^[44]で、ジョン・バスター博士とカリフォルニア大学ロサンゼルス校医学部 の指導の下行われました。

この処置では、発育し始めたばかりの胚が、人工授精によって妊娠した女性から、38週間後に赤ちゃんを出産した別の女性に移植された。人工授精に使用された精子は、赤ちゃんを産んだ女性の夫の精子だった。^{[45] [46]}

この科学的な躍進は基準を確立し、不妊症の女性や、遺伝性疾患を子供に受け継がせたくない女性にとって変化のきっかけとなりました。ドナー胚移植は、女性が妊娠し、夫の遺伝子構造を持つ子供を出産するメカニズムを与えました。今日行われているドナー胚移植は、元々の非外科的方法から進化しましたが、現在では体外受精による出産記録の約 5% を占めています。

これに先立ち、不妊症の女性数千人にとって、親になる唯一の方法は養子縁組でした。これが、胚の提供と移植についてオープンで率直な議論ができる舞台を整えました。この画期的な進歩により、ヒト胚の提供は、血液や主要な臓器の提供など、他の提供と同様に一般的な慣行になりました。この発表の時点で、このイベントは主要なニュースキャスターによって報道され、この慣行に関する健全な議論と討論を促進し、女性の健康のさらなる進歩のためのプラットフォームを作成することで生殖医療の未来に影響を与えました。

この研究は、過去25年間にわたって進化してきた主流の臨床実践であるヒト卵子および胚提供の臨床使用を取り巻く技術的基礎と法的倫理的枠組みを確立しました。 ^{[45] [46]}

新鮮胚盤胞（5～6日目）段階の移植は、生殖補助医療において卵割段階（2日目または3日目）の移植よりも効果的であると思われる。コクランの研究では、胚盤胞移植によってカップルあたりの生児出生率がわずかに改善したことが示された。これは、早期卵割段階のサイクルを採用しているクリニックでの一般的な出生率が31%であるのに対し、クリニックが胚盤胞移植を採用した場合、生児出生率は32%～41%に増加することを意味する。^[47]最近の系統的レビューでは、胚の選択とともに、移植手順中に従う技術が妊娠の成功につながる可能性があることが示された。以下の介入は、妊娠率の改善のために文献によって裏付けられている。

• 胚移植のための腹部超音波ガイド

• 頸管粘液の除去

• 軟性胚移植カテーテルの使用

• 胚移植チップを子宮腔の上部または中部（中央）領域に配置し、胚の排出のために子宮底から1cm以上離す

• 胚移植手術が完了したら直ちに歩行可能^[48]

胚移植技術により、最高品質の雌家畜が群れの遺伝的進化に大きな影響を与えることができる。これは人工授精により優れた種雄牛をより多く活用できるようになったのとほぼ同じである。 ^[49]また、胚移植により、競技用雌馬などの動物を継続的に使用して、仔馬を生産しながらトレーニングやショーを続けることも可能になる。胚移植の一般的な疫学的側面は、胚移植により家畜の集団に遺伝物質を導入する機会が得られ、感染症の伝染リスクが大幅に減少することを示している。胚移植および着床前の胚の性別判別に関する最近の進歩は、酪農およびその他の畜産業に大きな可能性を秘めている。^[50]

胚移植は実験用マウスにも使用されています。例えば、繁殖が困難であったり維持に費用がかかったりする遺伝子組み換え種の胚は凍結保存され、必要な場合にのみ解凍され、疑似妊娠した母マウスに移植されることがあります。

2020年2月19日、オハイオ州のコロンバス動物園で、代理母チーターからの胚移植によって受精したチーターの赤ちゃん2頭が初めて誕生した。^[51]

牛の胚を凍結保存する様々な方法の開発^{[52] [53] によって、}胚移植技術はかなり効率的な技術となり、もはや適切な受容者がすぐに準備できるかどうかに依存しなくなりました。妊娠率は新鮮な胚で達成される率よりわずかに低いだけです。^{[54]最近、}エチレングリコールなどの凍結保護剤の使用により、牛の胚の直接移植が可能になりました。^{[55] [56]}熱帯条件下でエチレングリコール凍結培地で凍結された胚の直接移植（DT）によって生産された世界初の生きた交雑種の牛の子牛は、1996年6月23日に生まれました。ケララ家畜開発委員会のビノイ・セバスチャン・ベティカル博士は、エチレングリコール凍結培地で凍結保存された胚を低速プログラム凍結（SPF）技術によって生産し、この子牛の誕生のために凍結したストローを水で解凍した後すぐに受容牛に直接移植しました。ある研究では、エチレングリコール凍結培地で凍結保存された体内で生成された交雑種のウシの胚が熱帯条件下で直接受容者に移植され、50％の妊娠率が達成されました。^{[57]北米の胚移植業界の調査では、胚の直接移植による胚移植の成功率は、}グリセロールで達成されたものと同等でした。^[58]さらに、2011年には、凍結融解胚の95％以上が直接移植によって移植されました。^[59]

• 不妊治療の一環としての胚移植の仕組み
• 胚盤胞移植プロセス – 胚移植の一形態
• ワン・アット・ア・タイム・ウェブサイト – 単一胚移植の利点