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アデニル酸シクラーゼ（EC 4.6.1.1、一般にアデニルシクラーゼまたはアデニリルシクラーゼとも呼ばれ、略称はAC）は、系統名がATP二リン酸リアーゼ（環化；3′,5′-環状AMP生成）である酵素です。この酵素は以下の反応を触媒します。
ほぼすべての細胞において重要な調節的役割を担っている。[ 2 ]これは既知の酵素の中で最も多系統的であり、6つの異なるクラスが記述されているが、すべて同じ反応を触媒するものの、配列や構造の相同性が知られていない無関係な遺伝子ファミリーを表している。[ 3 ]アデニル酸シクラーゼの中で最もよく知られているクラスはクラスIIIまたはAC-IIIである（クラスにはローマ数字が使用される）。AC-IIIは真核生物に広く存在し、多くのヒト組織で重要な役割を果たしている。[ 4 ]
アデニル酸シクラーゼのすべてのクラスは、アデノシン三リン酸（ATP）を3',5'-環状AMP（cAMP）とピロリン酸に変換する反応を触媒します。[ 4 ]マグネシウムイオンは一般的に必要であり、酵素機構に密接に関与しているようです。ACによって生成されたcAMPは、転写因子、酵素（cAMP依存性キナーゼなど）、またはイオン輸送体といった特定のcAMP結合タンパク質を介して調節シグナルとして機能します。
アデニル酸シクラーゼの第一クラスは、大腸菌（CyaA P00936 [クラスII酵素とは無関係]）を含む多くの細菌に存在します。[ 4 ]これは、最初に特徴づけられたACクラスです。グルコースを欠乏させた大腸菌は、他の糖の取り込みと代謝のための遺伝子発現を活性化する内部シグナルとして機能するcAMPを生成することが観察されました。cAMPはこの効果を、CAPとしても知られる転写因子CRP に結合することによって発揮します。クラスI ACは、グルコースレベルを間接的に感知する大きな調節ドメイン（約50 kDa）を持つ大きな細胞質酵素（約100 kDa）です 。2012年現在クラスI ACの結晶構造は入手できません。
このクラスについては、間接的な構造情報がいくつか得られています。N末端側半分が触媒部分であり、2つのMg2 +イオンを必要とすることが知られています。S103、S113、D114、D116、W118は、絶対に必要な5つの残基です。クラスI触媒ドメイン（Pfam PF12633 ）は、 DNAポリメラーゼβのパームドメイン（Pfam PF18765 ）と同じスーパーファミリー（Pfam CL0260 ）に属しています。関連する古細菌CCA tRNAヌクレオチジルトランスフェラーゼ（PDB：1R89 ）の構造にその配列をアラインメントすることで、 γリン酸結合、構造安定化、金属イオン結合のためのDxDモチーフ、そして最後にリボース結合といった特定の機能に残基を割り当てることができます。[ 5 ]
これらのアデニル酸シクラーゼは、炭疽菌、百日咳菌、緑膿菌、ビブリオ・ブルニフィカスなどの病原性細菌が感染時に分泌する毒素です。[ 6 ]これらの細菌は、AC-IIが宿主細胞に入り込むことを可能にするタンパク質も分泌し、そこで外来性のAC活性が正常な細胞プロセスを阻害します。クラスII ACの遺伝子はcyaAとして知られており、そのうちの1つは炭疽毒素です。AC-II酵素のいくつかの結晶構造が知られています。[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]
これらのアデニル酸シクラーゼは、ヒトの健康における重要な役割から、広範な研究に基づいて最もよく知られています。また、一部の細菌、特に結核菌にも存在し、病原性において重要な役割を果たしていると考えられています。ほとんどのAC-IIIは、細胞外シグナルを細胞内応答に変換する役割を担う膜貫通タンパク質です。 1971年にアール・サザーランドは、ヒトの肝臓におけるAC-IIIの重要な役割を発見したことでノーベル賞を受賞しました。肝臓では、アドレナリンがACを間接的に刺激し、「闘争または逃走」反応で蓄積されたエネルギーを動員します。アドレナリンの効果は、細胞外から細胞膜を介して細胞内（細胞質）に化学シグナルを伝達するGタンパク質シグナル伝達カスケードを介して発揮されます。外部信号（この場合はアドレナリン）が受容体に結合し、受容体はGタンパク質に信号を伝え、Gタンパク質はアデニル酸シクラーゼに信号を伝え、アデニル酸シクラーゼはアデノシン三リン酸を環状アデノシン一リン酸（cAMP）に変換することで信号を伝達します。cAMPはセカンドメッセンジャーとして知られています。[ 10 ]
サイクリックAMPは、真核生物のシグナル伝達において重要な分子であり、いわゆるセカンドメッセンジャーである。アデニル酸シクラーゼは、膜受容体と結合したGタンパク質によって活性化または阻害されることが多く、ホルモンやその他の刺激に反応することができる。 [ 11 ]アデニル酸シクラーゼの活性化後、生成されたcAMPは、プロテインキナーゼAや環状ヌクレオチド依存性イオンチャネルなどの他のタンパク質と相互作用して調節することにより、セカンドメッセンジャーとして機能する。[ 11 ]
光活性化アデニル酸シクラーゼ（PAC）は、ミドリムシで発見され、遺伝子操作によって他の生物でも発現させることができる。PACを含む細胞に青色の光を照射すると、PACが活性化され、ATPからcAMPへの変換速度が急激に増加する。これは、特定のニューロンの細胞内cAMPレベルを迅速に増加させ、その神経活動の増加が生物の行動に及ぼす影響を研究できるため、神経科学の研究者にとって有用な技術である。[ 12 ]緑色光活性化ロドプシンアデニル酸シクラーゼ（CaRhAC）は、最近、ロドプシングアニル酸シクラーゼのヌクレオチド結合ポケットを改変することによって開発された。
ほとんどのクラス III アデニル酸シクラーゼは、12 個の膜貫通セグメントを持つ膜貫通タンパク質です。このタンパク質は、6 つの膜貫通セグメント、次に C1 細胞質ドメイン、次に別の 6 つの膜セグメント、そして C2 と呼ばれる 2 番目の細胞質ドメインで構成されています。機能にとって重要な部分は、N 末端と C1 および C2 領域です。C1a および C2a サブドメインは相同であり、活性部位を形成する分子内「二量体」を形成します。結核菌や他の多くの細菌の場合、AC-III ポリペプチドは半分の長さで、1 つの 6 つの膜貫通ドメインとそれに続く細胞質ドメインから構成されていますが、これら 2 つが機能的なホモ二量体を形成し、2 つの活性部位を持つ哺乳類の構造に似ています。非動物のクラス III AC では、触媒細胞質ドメインは他の (必ずしも膜貫通ではない) ドメインと関連していることがわかります。[ 13 ]
クラスIIIアデニル酸シクラーゼドメインは、さらにクラスIIIaからIIIdと呼ばれる4つのサブファミリーに分類できます。動物の膜結合型ACはクラスIIIaに属します。[ 13 ]： 1087
この反応は、C1 上の 2 つのアスパラギン酸残基に配位した 2 つの金属補因子 (Mg または Mn) によって起こります。これらの補因子は、リボースの 3'-OH 基による ATP の α-リン酸基への求核攻撃を行います。C2 上の 2 つのリジンおよびアスパラギン酸残基は、基質として GTP よりも ATP を選択するため、この酵素はグアニル酸シクラーゼではありません。C2 上の一対のアルギニンおよびアスパラギン残基は、遷移状態を安定化させます。多くのタンパク質では、これらの残基は変異してもアデニル酸シクラーゼ活性は維持されます。[ 13 ]
哺乳類には、アデニル酸シクラーゼの既知のアイソフォームが10種類存在する。
これらは単にAC1、AC2などと呼ばれることもあり、やや紛らわしいことに、これらはすべてACクラスIIIに属するアイソフォームにローマ数字が用いられることもある。主な違いは調節機構にあり、哺乳類の発生過程における様々な組織での発現パターンが異なる。
アデニル酸シクラーゼは、単量体または3つのサブユニットからなるヘテロ三量体として存在するGタンパク質によって調節されます。[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]アデニル酸シクラーゼ活性は、ヘテロ三量体Gタンパク質によって制御されます。[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]不活性または阻害型は、複合体がα、β、γサブユニットから構成され、αサブユニットにGDPが結合している場合に存在します。[ 2 ] [ 4 ]活性化するには、リガンドが受容体に結合して構造変化を引き起こす必要があります。[ 2 ]この構造変化により、αサブユニットが複合体から解離し、GTPに結合します。[ 2 ]このG-α-GTP複合体は、アデニル酸シクラーゼに結合し、活性化とcAMPの放出を引き起こします。[ 2 ]良好なシグナルには、シグナルを素早くオンオフする酵素の助けが必要なので、アデニル酸シクラーゼがcAMPを不活性化して阻害するメカニズムも必要である。[ 2 ]活性型G-α-GTP複合体の不活性化は、 αサブユニットに存在するGTPaseの固有の酵素活性によって触媒される反応によるGTP加水分解によって迅速に達成される。[ 2 ]また、フォルスコリン[ 11 ]や他のアイソフォーム特異的エフェクターによっても調節される。
ニューロンでは、カルシウム感受性アデニル酸シクラーゼはカルシウムイオンチャネルの隣に位置しており、 Ca 2+流入への反応が速い。学習過程において重要な役割を果たしていると考えられている。これは、アデニル酸シクラーゼが同時検出器であり、複数の異なる信号が同時に発生した場合にのみ活性化されるという事実によって裏付けられている。[ 15 ] 末梢細胞や組織では、アデニル酸シクラーゼは特定の受容体や他のシグナル伝達タンパク質とアイソフォーム特異的な方法で分子複合体を形成しているようである。
個々の膜貫通型アデニル酸シクラーゼアイソフォームは、数多くの生理機能と関連付けられています。[ 16 ]可溶性アデニル酸シクラーゼ（sAC、AC10）は、精子の運動性において重要な役割を果たしています。[ 17 ]アデニル酸シクラーゼは、記憶形成に関与しており、同時検出器として機能しています。[ 11 ] [ 15 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]
AC-IVは最初に細菌Aeromonas hydrophilaで報告され、 Yersinia pestis由来のAC-IVの構造が報告されている。これらはAC酵素クラスの中で最小のもので、Yersinia由来のAC-IV（CyaB）は19 kDaのサブユニットの二量体であり、既知の調節成分はない（PDB：2FJT） 。[ 21 ] AC-IVは、CYTH（CyaB、チアミン三リン酸分解酵素）と呼ばれる哺乳類チアミン三リン酸分解酵素とスーパーファミリーを形成する。[ 22 ]
これらのACの形態は特定の細菌（それぞれPrevotella ruminicola O68902とRhizobium etli Q8KY20）で報告されているが、詳細な特性評価は行われていない。 [ 23 ]クラスVIに属することが知られているメンバーは他にもいくつかある（Pfamでは約400）。クラスVIの酵素はクラスIIIのものと似た触媒コアを持っている。[ 24 ]
