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酵素（/ ˈ ɛ n z aɪ m z /）は、化学反応を促進する生物学的触媒として働くタンパク質です。酵素が作用する分子は基質と呼ばれ、酵素は基質を生成物と呼ばれるさまざまな分子に変換します。細胞内のほぼすべての代謝プロセスは、生命を維持するのに十分な速度で進行するために酵素触媒を必要とします。 [1] : 8.1 代謝経路は、個々のステップを触媒する酵素に依存しています。酵素の研究は酵素学と呼ばれ、擬似酵素分析の分野では、進化の過程で一部の酵素が生物学的触媒能力を失っており、それがアミノ酸配列や異常な「擬似触媒」特性に反映されていることを認識しています。[2] [3]
酵素は5,000種類以上の生化学反応を触媒することが知られています。[4]
その他の生体触媒は、触媒RNA分子であり、リボザイムとも呼ばれます。これらは、酵素に似ているというよりも、酵素の一種として説明されることもありますが、1980年から1982年にリボザイムが発見されてから数十年経った今でも、「酵素」という言葉だけが、特定のタンパク質の種類を意味することがよくあります（この記事でも使用されています）。
すべての触媒と同様に、酵素は活性化エネルギーを下げることで反応速度を上げます。一部の酵素は基質から生成物への変換を何百万倍も速くすることができます。極端な例はオロチジン 5'-リン酸脱炭酸酵素で、これにより、通常であれば何百万年もかかる反応が数ミリ秒で起こります。[5] [6]化学的には、酵素は他の触媒と同様であり、化学反応で消費されることも、反応の平衡を変えることもありません。酵素は他のほとんどの触媒と異なり、はるかに特異的です。酵素の活性は他の分子の影響を受けることがあります。阻害剤は酵素の活性を低下させる分子であり、活性化剤は活性を高める分子です。多くの治療薬や毒物は酵素阻害剤です。酵素の活性は、最適な温度とpHから外れると著しく低下し、多くの酵素は過度の熱にさらされると（永久に）変性し、構造と触媒特性を失います。
一部の酵素は、抗生物質の合成など商業的に使用されています。家庭用品の中には、化学反応を加速するために酵素を使用しているものもあります。たとえば、生物学的洗剤に含まれる酵素は、衣服についたタンパク質、デンプン、脂肪の汚れを分解します。また、肉軟化剤に含まれる酵素は、タンパク質をより小さな分子に分解して、肉を噛みやすくします。
語源と歴史
17世紀後半から18世紀初頭までに、胃液による肉の消化[7]や植物抽出物と唾液によるデンプンから糖への変換は知られていましたが、これらがどのように起こるのかは特定されていませんでした。[8]
フランスの化学者アンセルム・パヤンは、1833年にジアスターゼという酵素を初めて発見した。[9]数十年後、酵母による糖のアルコール発酵を研究していたルイ・パスツールは、この発酵は「発酵物」と呼ばれる酵母細胞に含まれる生命力によって引き起こされると結論付けた。この発酵物は、生物内でのみ機能すると考えられていた。彼は「アルコール発酵は、酵母細胞の生命と組織化に関連する行為であり、細胞の死や腐敗とは関連がない」と書いている。[10]
1877年、ドイツの生理学者ヴィルヘルム・キューネ（1837–1900）が、このプロセスを説明するために、古代ギリシャ語のἔνζυμον （énzymon） 「発酵、酵母で」に由来する「酵素」という用語を初めて使用しました。 [11]酵素という言葉は後にペプシンなどの無生物を指すために使用され、発酵という言葉は生物によって生成される化学反応を指すために使用されました。[12]
エドゥアルト・ブフナーは1897年に酵母エキスの研究に関する最初の論文を提出した。ベルリン大学での一連の実験で、混合物に生きた酵母細胞がない場合でも、酵母エキスによって砂糖が発酵することを発見した。[13]彼はスクロースの発酵を引き起こす酵素を「ジマーゼ」と名付けた。[14] 1907年、彼は「無細胞発酵の発見」によりノーベル化学賞を受賞した。ブフナーの例に倣い、酵素は通常、それが行う反応に従って命名される。つまり、接尾辞-aseは基質の名前と組み合わされる（例：ラクターゼはラクトースを分解する酵素である）か、反応の種類（例：DNAポリメラーゼはDNAポリマーを形成する）である。[15]
1900年代初頭、酵素の生化学的正体は未だに不明であった。多くの科学者が酵素活性はタンパク質と関連していると観察したが、他の科学者（ノーベル賞受賞者のリチャード・ウィルステッターなど）は、タンパク質は真の酵素の運搬体に過ぎず、タンパク質自体には触媒作用がないと主張した。[16] 1926年、ジェームズ・B・サムナーはウレアーゼ酵素が純粋なタンパク質であることを示し、結晶化した。1937年にはカタラーゼ酵素についても同様の結晶化を行った。純粋なタンパク質が酵素になり得るという結論は、消化酵素ペプシン（1930年）、トリプシン、キモトリプシンを研究したジョン・ハワード・ノースロップとウェンデル・メレディス・スタンリーによって決定的に実証された。この3人の科学者は1946年のノーベル化学賞を受賞した。[17]
酵素が結晶化できるという発見により、最終的に酵素の構造はX線結晶構造解析によって解読されるようになった。これは、涙、唾液、卵白に含まれ、一部の細菌の殻を分解する酵素であるリゾチームで初めて行われた。その構造は、デイビッド・チルトン・フィリップス率いるグループによって解読され、1965年に発表された。[18]このリゾチームの高解像度構造は、構造生物学の分野と、酵素がどのように機能するかを原子レベルの詳細で理解する取り組みの始まりとなった。[19]
分類と命名法
酵素は、アミノ酸配列の類似性（したがって進化的関係）または酵素活性という 2 つの主な基準によって分類できます。
酵素活性。酵素の名前は、その基質または触媒する化学反応に由来することが多く、単語の末尾は-aseです。[1] : 8.1.3 例としては、ラクターゼ、アルコール脱水素酵素、DNAポリメラーゼなどがあります。同じ化学反応を触媒する異なる酵素はアイソザイムと呼ばれます。[1] : 10.3
国際生化学分子生物学連合は、酵素の命名法、 EC番号（「酵素委員会」の略）を開発しました。各酵素は「EC」で表され、その後に酵素活性の階層（非常に一般的なものから非常に特殊なものまで）を表す4つの数字のシーケンスが続きます。つまり、最初の数字は酵素をそのメカニズムに基づいて大まかに分類し、他の数字はより具体的なものを追加します。[20]
最上位の分類は次のとおりです。
- EC 1、酸化還元酵素：酸化還元反応を触媒する
- EC 2、トランスフェラーゼ：官能基（例：メチル基またはリン酸基）を転移する
- EC 3、加水分解酵素：さまざまな結合の加水分解を触媒する
- EC 4、リアーゼ：加水分解と酸化以外の手段でさまざまな結合を切断する
- EC 5、イソメラーゼ：単一分子内の異性化変化を触媒する
- EC 6、リガーゼ：2つの分子を共有結合で結合します。
- EC 7、トランスロカーゼ：膜を越えたイオンまたは分子の移動、または膜内でのそれらの分離を触媒します。
これらのセクションは、基質、生成物、化学的メカニズムなどの他の特徴によってさらに細分化されます。酵素は4つの数値指定で完全に指定されます。たとえば、ヘキソキナーゼ（EC 2.7.1.1）は、アルコール基（EC 2.7.1）を含む分子であるヘキソース糖にリン酸基（EC 2.7）を付加するトランスフェラーゼ（EC 2）です。[21]
配列類似性。ECカテゴリーは配列類似性を反映するものではありません。例えば、全く同じ反応を触媒する同じEC番号の2つのリガーゼは、完全に異なる配列を持つことがあります。酵素は、その機能とは関係なく、他のタンパク質と同様に、配列類似性によって多数のファミリーに分類されています。これらのファミリーは、Pfamなどの数十の異なるタンパク質およびタンパク質ファミリーデータベースに文書化されています。[22]
非相同性同機能酵素。同じ酵素活性を持つ無関係の酵素は、非相同性同機能酵素と呼ばれています。[23] 水平遺伝子伝達により、これらの遺伝子は無関係の種、特に細菌に広がり、同じ機能を持つ内因性遺伝子を置き換え、非相同遺伝子置換を引き起こす可能性があります。
構造
酵素は一般的に球状のタンパク質で、単独で、またはより大きな複合体で作用します。アミノ酸の配列によって構造が決まり、それが酵素の触媒活性を決定します。[24]構造によって機能が決まりますが、新しい酵素活性を構造だけで予測することはできません。[25]酵素構造は、加熱または化学変性剤にさらされると展開（変性）し、この構造の破壊によって通常は活性が失われます。[26]酵素の変性は通常、種の通常のレベルを超える温度に関連しています。その結果、温泉などの火山環境に生息する細菌の酵素は、高温でも機能し、酵素触媒反応を非常に高速で実行できることから、産業ユーザーに高く評価されています。
酵素は通常、その基質よりもはるかに大きい。その大きさは、 4-オキサロクロトン酸トートメラーゼのモノマーのわずか62アミノ酸残基から[27]、動物脂肪酸合成酵素の2,500残基以上に及ぶ。[28]酵素の構造のうち、触媒に直接関与するのは、触媒部位と呼ばれる2～4アミノ酸程度の小さな部分のみである。[29]この触媒部位は、残基が基質を配向させる1つ以上の結合部位の隣に位置している。触媒部位と結合部位は一緒になって酵素の活性部位を構成する。酵素構造の残りの大部分は、活性部位の正確な配向とダイナミクスを維持する役割を果たす。[30]
いくつかの酵素では、アミノ酸は直接触媒に関与しておらず、代わりに酵素は触媒補因子を結合して配向させる部位を持っています。[30]酵素構造には、小分子の結合によって構造変化が起こり、活性が増減するアロステリック部位も含まれることがあります。[31]
リボザイムと呼ばれるRNAベースの生物学的触媒は少数存在し、これも単独で、またはタンパク質と複合体を形成して作用することができる。最も一般的なものは、タンパク質と触媒RNA成分の複合体であるリボソームである。 [1] : 2.2
機構
基質結合
酵素は、化学反応を触媒する前に、その基質と結合する必要があります。酵素は通常、結合する基質と触媒する化学反応に関して非常に特異的です。特異性は、基質に対して相補的な形状、電荷、親水性/疎水性特性を持つ結合ポケットによって達成されます。したがって、酵素は、非常に類似した基質分子を化学選択的、位置選択的、立体特異的に区別することができます。[32]
最も高い特異性と精度を示す酵素のいくつかは、ゲノムのコピーと発現に関与しています。これらの酵素のいくつかは「校正」機構を持っています。ここでは、 DNAポリメラーゼなどの酵素が最初のステップで反応を触媒し、次に2番目のステップで生成物が正しいことを確認します。[33]この2段階のプロセスにより、高忠実度の哺乳類ポリメラーゼでは、1億回の反応で平均エラー率が1回未満になります。[1] : 5.3.1 同様の校正機構は、 RNAポリメラーゼ、[34]アミノアシルtRNA合成酵素[35]およびリボソームにも見られます。[36]
逆に、酵素の中には酵素の多様性を示すものもあり、幅広い特異性を持ち、生理学的に関連するさまざまな基質に作用します。多くの酵素は偶然に（つまり中立的に）生じた小さな副次的活性を持っており、それが新しい機能の進化的選択の出発点となる可能性があります。[37] [38]
「鍵と鍵穴」モデル
酵素の特異性を説明するために、1894年にエミール・フィッシャーは、酵素と基質の両方が互いにぴったりと合う特定の相補的な幾何学的形状を持っていると提唱しました。[39]これはしばしば「鍵と鍵穴」モデルと呼ばれます。[1] : 8.3.2 この初期のモデルは酵素の特異性を説明していますが、酵素が達成する遷移状態の安定化を説明できません。[40]
誘導適合モデル
1958年、ダニエル・コシュランドは鍵と鍵穴のモデルに修正を加えた。酵素はむしろ柔軟な構造であるため、基質が酵素と相互作用するにつれて、活性部位は基質との相互作用によって継続的に再形成される。[41]その結果、基質は単に硬い活性部位に結合するのではなく、活性部位を構成するアミノ酸側鎖は、酵素が触媒機能を発揮できるように正確な位置に成形される。グリコシダーゼなどの一部のケースでは、基質分子も活性部位に入るとわずかに形状が変化する。[42]活性部位は、基質が完全に結合するまで変化し続け、その時点で最終的な形状と電荷分布が決定される。[43]誘導適合は、コンフォメーション校正メカニズム を介して、競合とノイズの存在下での分子認識の忠実度を高める可能性がある。[44]
触媒
酵素はいくつかの方法で反応を加速することができ、その全てが活性化エネルギー（ΔG ‡、ギブス自由エネルギー）を低下させる[45]
- 遷移状態を安定化することにより：
- 遷移状態の電荷分布と相補的な電荷分布を持つ環境を作り出し、そのエネルギーを下げる[46]
- 代替反応経路を提供することにより:
- 基質と一時的に反応し、共有結合中間体を形成してより低いエネルギー遷移状態を提供する[47]
- 基質の基底状態を不安定化させることにより、
- 結合した基質を遷移状態の形に変形し、遷移状態に到達するために必要なエネルギーを減らす[48]
- 基質を生産的な配置に配向させることにより、反応エントロピーの変化を減らす[49]（このメカニズムの触媒への寄与は比較的小さい）[50]
酵素はこれらのメカニズムのいくつかを同時に使用することがあります。例えば、トリプシンなどのプロテアーゼは、触媒三元基を使用して共有結合触媒作用を行い、オキシアニオンホールを使用して遷移状態での電荷蓄積を安定化し、配向した水基質を使用して加水分解を完了します。 [51]
ダイナミクス
酵素は、硬直した静的な構造ではなく、複雑な内部動的運動、つまり個々のアミノ酸残基、タンパク質ループまたは二次構造の単位を形成する残基のグループ、さらにはタンパク質ドメイン全体の動きなど、酵素構造の一部が動く。これらの運動により、平衡状態で互いに変換するわずかに異なる構造の立体配座アンサンブルが生じる。このアンサンブル内の異なる状態は、酵素機能の異なる側面と関連している可能性がある。例えば、ジヒドロ葉酸還元酵素の異なる立体配座は、触媒サイクルの基質結合、触媒、補因子放出、および生成物放出の各ステップと関連しており、[52]触媒共鳴理論と一致している。
基板のプレゼンテーション
基質提示とは、酵素が基質から隔離されるプロセスです。酵素は、核または細胞質内の基質から離れて細胞膜に隔離されることがあります。または、膜内では、酵素は無秩序領域内の基質から離れて脂質ラフトに隔離されることがあります。酵素が放出されると、基質と混合します。あるいは、酵素を基質の近くに隔離して、酵素を活性化することもできます。たとえば、酵素は可溶性であり、活性化されると細胞膜内の脂質に結合し、細胞膜内の分子に作用します。
アロステリック変調
アロステリック部位は酵素上のポケットで、活性部位とは別個に存在し、細胞環境中の分子と結合する。これらの分子は酵素の構造やダイナミクスに変化を引き起こし、それが活性部位に伝達されて酵素の反応速度に影響を与える。[53]このように、アロステリック相互作用は酵素を阻害したり活性化したりすることができる。酵素の代謝経路の上流または下流の代謝物とのアロステリック相互作用はフィードバック制御を引き起こし、経路の残りの部分を通る流れに応じて酵素の活性を変化させる。 [54]
補因子
酵素の中には、完全な活性を示すために追加の成分を必要としないものもあります。他の酵素は、活性を示すために補因子と呼ばれる非タンパク質分子の結合を必要とします。 [55]補因子は、無機化合物（金属イオンや鉄硫黄クラスターなど）または有機化合物（フラビンやヘムなど）のいずれかです。これらの補因子は多くの目的を果たします。たとえば、金属イオンは活性部位内の求核種の安定化に役立ちます。[56]有機補因子は、反応中に酵素の活性部位から放出される補酵素、または酵素にしっかりと結合した補欠分子族のいずれかです。有機補欠分子族は共有結合することができます（ピルビン酸カルボキシラーゼなどの酵素のビオチンなど）。[57]
補因子を含む酵素の例としては炭酸脱水酵素があり、これは活性部位の一部として結合した亜鉛補因子を使用する。[58]これらの強く結合したイオンまたは分子は通常、活性部位に存在し、触媒作用に関与している。[1] : 8.1.1 たとえば、フラビン補因子とヘム補因子は、酸化還元反応に関与することが多い。[1] : 17
補因子を必要とするが結合していない酵素は、アポ酵素またはアポタンパク質と呼ばれます。活性に必要な補因子と一緒になった酵素は、ホロ酵素（またはハロ酵素）と呼ばれます。ホロ酵素という用語は、DNAポリメラーゼなどの複数のタンパク質サブユニットを含む酵素にも適用されます。この場合、ホロ酵素は活性に必要なすべてのサブユニットを含む完全な複合体です。[1] : 8.1.1
補酵素
補酵素は、酵素に緩くまたは強く結合する小さな有機分子です。補酵素は、化学基をある酵素から別の酵素に運びます。[59]例としては、 NADH、NADPH、アデノシン三リン酸（ATP）などがあります。フラビンモノヌクレオチド（FMN）、フラビンアデニンジヌクレオチド（FAD）、チアミンピロリン酸（TPP）、テトラヒドロ葉酸（THF）などの一部の補酵素は、ビタミンに由来します。これらの補酵素は体内で新たに合成することができず、関連化合物（ビタミン）は食事から摂取する必要があります。運搬される化学基には次のものがあります。
- 水素イオン（H −）、NADまたはNADP +によって運ばれる
- アデノシン三リン酸が担うリン酸基
- 補酵素Aが担うアセチル基
- 葉酸に含まれるホルミル基、メテニル基、メチル基、
- S-アデノシルメチオニンが有するメチル基[59]
補酵素は酵素の作用によって化学的に変化するため、補酵素を多くの異なる酵素に共通する特別な基質、または第二の基質として考えると便利です。例えば、約1000種の酵素が補酵素NADHを使用することが知られています。[60]
補酵素は通常継続的に再生され、細胞内でその濃度は一定レベルに維持されます。例えば、NADPHはペントースリン酸経路によって再生され、S-アデノシルメチオニンはメチオニンアデノシルトランスフェラーゼによって再生されます。この継続的な再生は、少量の補酵素を非常に集中的に使用できることを意味します。例えば、人体は毎日自身の体重と同じ量のATPを代謝します。[61]
熱力学
他の触媒と同様に、酵素は反応の化学平衡の位置を変えません。酵素が存在すると、反応は酵素がない場合と同じ方向に進み、より速くなります。[1] : 8.2.3 たとえば、炭酸脱水酵素は、反応物の濃度に応じてどちらの方向にも反応を触媒します。[62]
反応速度は、遷移状態を形成するために必要な活性化エネルギーに依存し、遷移状態はその後生成物に分解します。酵素は、遷移状態のエネルギーを下げることで反応速度を上げます。まず、結合により低エネルギーの酵素基質複合体 (ES) が形成されます。次に、酵素は遷移状態を安定化し、触媒されていない反応 (ES ‡ ) と比較して、遷移状態に到達するのに必要なエネルギーが少なくなります。最後に、酵素生成物複合体 (EP) が解離して生成物が放出されます。[1] : 8.3
酵素は2つ以上の反応を結合させることができるため、熱力学的に有利な反応を利用して熱力学的に不利な反応を「駆動」し、生成物の結合エネルギーが基質よりも低くなるようにすることができる。例えば、ATPの加水分解は他の化学反応を駆動するためによく使用される。[63]
キネティクス
酵素反応速度論は、酵素が基質と結合して生成物に変える仕組みを研究する学問である。[64]反応速度論分析で使用される速度データは、通常、酵素アッセイから得られる。1913年、レオノール・ミカエリスとモード・レオノーラ・メンテンは、ミカエリス・メンテン反応速度論と呼ばれる酵素反応速度論の定量理論を提唱した。[65]ミカエリスとメンテンの主な貢献は、酵素反応を2段階で考えたことである。第1段階では、基質が酵素に可逆的に結合し、酵素基質複合体を形成する。これは、彼らに敬意を表してミカエリス・メンテン複合体と呼ばれることもある。次に、酵素は反応の化学反応を触媒し、生成物を放出する。この研究は、G. E. ブリッグスとJ. B. S. ハルデンによってさらに発展させられ、彼らは今日でも広く使用されている反応速度論方程式を導出した。[66]
酵素反応速度は溶液条件と基質濃度に依存する。酵素反応の最大速度を見つけるには、生成物形成速度が一定になるまで基質濃度を増加させる。これは右側の飽和曲線に示されている。飽和は、基質濃度が増加するにつれて、より多くの遊離酵素が基質結合ES複合体に変換されるために起こる。酵素の最大反応速度（V max）では、すべての酵素活性部位が基質に結合し、ES複合体の量は酵素の総量と同じである。[1] ：8.4
V max は、いくつかの重要な反応速度パラメータの 1 つにすぎません。所定の反応速度を達成するために必要な基質の量も重要です。これは、ミカエリス-メンテン定数( K m ) によって与えられます。これは、酵素が最大反応速度の半分に達するために必要な基質濃度です。通常、各酵素は、特定の基質に対して固有のK M を持っています。もう 1 つの有用な定数は、ターンオーバー数とも呼ばれるk catで、1 秒間に 1 つの活性部位で処理される基質分子の数です。[1] : 8.4
酵素の効率は、 k cat / K mで表すことができます。これは特異性定数とも呼ばれ、最初の不可逆ステップまでの反応のすべてのステップの速度定数が組み込まれています。特異性定数は親和性と触媒能力の両方を反映するため、異なる酵素同士を比較したり、同じ酵素を異なる基質と比較したりするのに役立ちます。特異性定数の理論上の最大値は拡散限界と呼ばれ、約 10 8～ 10 9 (M −1 s −1 ) です。この時点で、酵素と基質のすべての衝突は触媒作用をもたらし、生成物の形成速度は反応速度ではなく拡散速度によって制限されます。この特性を持つ酵素は、触媒的に完全または速度論的に完全と呼ばれます。このような酵素の例には、トリオースリン酸イソメラーゼ、炭酸脱水酵素、アセチルコリンエステラーゼ、カタラーゼ、フマラーゼ、β-ラクタマーゼ、スーパーオキシドジスムターゼなどがあります。[1] : 8.4.2 このような酵素のターンオーバーは1秒間に数百万反応に達することがある。[1] : 9.2 しかし、ほとんどの酵素は完璧からは程遠い。およびの平均値はそれぞれ約およびである。[67]
ミカエリス・メンテン反応速度論は、自由拡散と熱力学的に駆動されるランダム衝突の仮定から導かれる質量作用の法則に依存している。多くの生化学プロセスや細胞プロセスは、高分子の密集と分子運動の制約のため、これらの条件から大きく逸脱する。[68]より最近の複雑なモデルの拡張は、これらの影響を補正しようとするものである。[69]
阻害
酵素反応速度は様々なタイプの酵素阻害剤によって低下する可能性がある。[70] : 73–74
抑制の種類
競争力
競合的阻害剤と基質は同時に酵素に結合することはできない。[71]競合的阻害剤は酵素の実際の基質に非常によく似ていることが多い。例えば、メトトレキサートという薬はジヒドロ葉酸をテトラヒドロ葉酸に還元する酵素ジヒドロ葉酸還元酵素の競合的阻害剤である。 [72]ジヒドロ葉酸とこの薬の構造の類似性は添付の図に示されている。このタイプの阻害は、基質濃度を高くすることで克服できる。場合によっては、阻害剤が通常の基質の結合部位以外の部位に結合し、アロステリック効果を発揮して通常の結合部位の形状を変えることができる。[73]
非競争
非競合的阻害剤は基質が結合する部位以外の部位に結合します。基質は通常の親和性で結合するため、K m は同じままです。しかし、阻害剤は酵素の触媒効率を低下させるため、V maxが低下します。競合的阻害とは対照的に、非競合的阻害は高い基質濃度では克服できません。[70] : 76–78
競争力がない
非競合的阻害剤は遊離酵素には結合できず、酵素基質複合体にのみ結合するため、このタイプの阻害剤は基質濃度が高いときに最も効果的である。阻害剤の存在下では、酵素基質複合体は不活性である。[70] : 78 このタイプの阻害はまれである。[74]
混合
混合阻害剤はアロステリック部位に結合し、基質と阻害剤の結合が互いに影響を及ぼします。阻害剤に結合すると酵素の機能は低下しますが、消失することはありません。このタイプの阻害剤はミカエリス-メンテンの式に従いません。[70] : 76–78
不可逆
不可逆的な阻害剤は、通常、タンパク質と共有結合を形成することによって酵素を永久に不活性化します。 [75] ペニシリン[76]とアスピリン[77]は、このように作用する一般的な薬剤です。
阻害剤の機能
多くの生物では、阻害剤はフィードバック機構の一部として作用する可能性がある。酵素が生物内のある物質を過剰に生成すると、その物質は、その物質を生成する経路の始めで酵素の阻害剤として作用し、十分な量になるとその物質の生成が遅くなったり停止したりする。これは負のフィードバックの一形態である。クエン酸回路などの主要な代謝経路はこの機構を利用している。[1] : 17.2.2
阻害剤は酵素の働きを調節するため、しばしば薬剤として用いられる。そのような薬剤の多くは、上記のメトトレキサートに似た、酵素の本来の基質に似た可逆的な競合阻害剤である。他のよく知られた例としては、高コレステロールの治療に使用されるスタチン[78]や、HIVなどのレトロウイルス感染症の治療に使用されるプロテアーゼ阻害剤[79]がある。薬剤として用いられる不可逆的な阻害剤の一般的な例はアスピリンで、炎症メッセンジャーであるプロスタグランジンを生成するCOX-1およびCOX-2酵素を阻害する。[77]他の酵素阻害剤は毒物である。例えば、毒物のシアン化物は不可逆的な酵素阻害剤であり、酵素シトクロムc酸化酵素の活性部位にある銅や鉄と結合して細胞呼吸を阻害する。[80]
酵素活性に影響を与える要因
酵素はタンパク質で構成されているため、その作用は pH、温度、基質濃度などの多くの生理化学的要因の変化に敏感です。
次の表は、様々な酵素の最適pHを示しています。[81]
生物学的機能
酵素は生体内で多種多様な機能を果たしている。シグナル伝達や細胞調節には欠かせないもので、キナーゼやホスファターゼを介して行われることが多い。[82]また、ミオシンがアデノシン三リン酸（ATP）を加水分解して筋収縮を起こすなど、酵素は運動も生み出す。また、細胞骨格の一部として細胞内で貨物を輸送する。 [83]細胞膜内の他のATPaseは能動輸送に関わるイオンポンプである。酵素は、ホタルの光を生成するルシフェラーゼなど、よりエキゾチックな機能にも関与している。[84]ウイルスには、 HIVインテグラーゼや逆転写酵素など細胞に感染するための酵素や、インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼなど細胞からウイルスを放出するための酵素も含まれることがある。[85]
酵素の重要な機能は、動物の消化器系にあります。アミラーゼやプロテアーゼなどの酵素は、大きな分子（それぞれデンプンまたはタンパク質）を小さな分子に分解し、腸で吸収できるようにします。たとえば、デンプン分子は大きすぎて腸から吸収されませんが、酵素はデンプン鎖を麦芽糖などの小さな分子に加水分解し、最終的にはグルコースに変換して吸収できるようにします。異なる酵素がさまざまな食物物質を消化します。草食動物である反芻動物では、腸内の微生物がセルラーゼという別の酵素を生成し、植物繊維のセルロース細胞壁を分解します。[86]
代謝
複数の酵素が特定の順序で連携して働き、代謝経路を形成することがある。[1] : 30.1 代謝経路では、1つの酵素が別の酵素の生成物を基質として取り込む。触媒反応の後、生成物は別の酵素に渡される。複数の酵素が同時に同じ反応を触媒することもある。これにより、より複雑な制御が可能になる。例えば、1つの酵素が低い一定の活性を提供する一方で、2つ目の酵素は高い活性を誘導することができる。[87]
酵素は、これらの経路でどのようなステップが起こるかを決定します。酵素がなければ、代謝は同じステップを経ることも、細胞のニーズを満たすように調節することもできません。ほとんどの中心的な代謝経路は、通常、ATP の加水分解を伴う酵素によって、いくつかの重要なステップで調節されます。この反応は大量のエネルギーを放出するため、熱力学的に不利な他の反応がATP 加水分解と結合し、一連の関連する代謝反応全体を駆動することができます。[1] : 30.1
活動の制御
細胞内で酵素活性が制御される主な方法は5つあります。[1] : 30.1.1
規制
酵素は他の分子によって活性化または阻害される。例えば、代謝経路の最終生成物は、経路の最初の酵素（通常はコミットステップと呼ばれる最初の不可逆ステップ）の1つに対する阻害剤であることが多く、経路によって生成される最終生成物の量を調節する。このような調節機構は、生成される最終生成物の量がそれ自身の濃度によって調節されるため、負のフィードバック機構と呼ばれる。 [88] : 141–48 負のフィードバック機構は、細胞の要求に応じて中間代謝物の合成速度を効果的に調整することができる。これは、物質の効果的な割り当てとエネルギーの節約に役立ち、最終生成物の過剰製造を防ぐ。他の恒常性装置と同様に、酵素作用の制御は、生体内の安定した内部環境を維持するのに役立つ。[88] : 141
翻訳後修飾
翻訳後修飾の例には、リン酸化、ミリストイル化、グリコシル化などがある。[88] : 149–69 たとえば、インスリンへの反応では、グリコーゲン合成酵素を含む複数の酵素のリン酸化がグリコーゲンの合成や分解の制御に役立ち、細胞が血糖値の変化に反応できるようにする。[89]翻訳後修飾のもう1つの例は、ポリペプチド鎖の切断である。消化プロテアーゼであるキモトリプシンは、膵臓でキモトリプシノーゲンとして不活性な形で生成され、この形で胃に輸送され、そこで活性化される。これにより、酵素は腸に入る前に膵臓や他の組織を消化することができなくなる。このタイプの酵素の不活性な前駆体は、チモーゲン[ 88] : 149–53 またはプロ酵素として知られている。
量
酵素産生（酵素遺伝子の転写および翻訳）は、細胞環境の変化に応じて細胞によって増強または減少され得る。この形態の遺伝子調節は酵素誘導と呼ばれる。例えば、細菌がペニシリンなどの抗生物質に対して耐性を獲得する可能性があるのは、ペニシリン分子内の重要なβ-ラクタム環を加水分解するβ-ラクタマーゼと呼ばれる酵素が誘導されるためである。 [90]もう1つの例は、薬物代謝に重要な肝臓のシトクロムP450酸化酵素と呼ばれる酵素である。これらの酵素の誘導または阻害は、薬物相互作用を引き起こす可能性がある。[91]酵素レベルは、酵素分解速度を変えることによっても調節され得る。[1] ：30.1.1 酵素誘導の反対は酵素抑制である。
細胞内分布
酵素は区画化することができ、異なる細胞区画では異なる代謝経路が発生します。たとえば、脂肪酸は細胞質、小胞体、ゴルジ体で1セットの酵素によって合成され、ミトコンドリアでβ酸化を介して別のセットの酵素によってエネルギー源として使用されます。[92]さらに、酵素が異なる区画に移動すると、プロトン化の程度（中性細胞質と酸性リソソームなど）または酸化状態（酸化ペリプラズムまたは還元細胞質など）が変化し、酵素の活性に影響します。[93]膜結合型細胞小器官への分配とは対照的に、酵素の細胞内局在は、酵素が高分子細胞質フィラメントに重合することによっても変化する可能性があります。[94] [95]
臓器の特化
多細胞 真核生物では、異なる臓器や組織の細胞は遺伝子発現のパターンが異なり、したがって代謝反応に利用できる酵素のセット（アイソザイムと呼ばれる）も異なります。これにより、生物全体の代謝を調節するメカニズムが提供されます。たとえば、解糖経路の最初の酵素であるヘキソキナーゼには、肝臓と膵臓で発現するグルコキナーゼと呼ばれる特殊な形態があり、グルコースに対する親和性は低いものの、グルコース濃度にはより敏感です。[96]この酵素は血糖を感知し、インスリン産生を調節する役割を果たしています。[97]
病気への関与
酵素活性の厳密な制御は恒常性維持に不可欠であるため、重要な酵素1つの機能不全（突然変異、過剰産生、産生不足、欠失）は遺伝性疾患につながる可能性がある。人体には数千種類存在する酵素のうち、たった1種類の酵素の機能不全が致命的となる可能性がある。酵素不足による致命的な遺伝性疾患の一例として、ヘキソサミニダーゼという酵素が欠損しているテイ・サックス病が挙げられる。[98] [99]
酵素欠損の一例としては、最も一般的なタイプのフェニルケトン尿症があげられる。フェニルアラニン分解の最初の段階を触媒する酵素フェニルアラニン水酸化酵素のさまざまな単一アミノ酸変異により、フェニルアラニンおよび関連生成物が蓄積する。一部の変異は活性部位にあり、結合と触媒作用を直接阻害するが、多くは活性部位から遠く離れており、タンパク質構造を不安定化させたり、正しいオリゴマー化に影響を与えたりすることで活性を低下させる。[100] [101]この疾患を治療しないと、知的障害につながる可能性がある。 [102]もう1つの例は、擬似コリンエステラーゼ欠損症で、コリンエステル薬物を分解する身体の能力が損なわれている。[103]酵素の経口投与は、膵機能不全[104]や乳糖不耐症 などの一部の機能的酵素欠損症の治療に使用できる。[105]
酵素の機能不全が病気を引き起こすもう一つの方法は、 DNA修復酵素をコードする遺伝子の生殖細胞系列変異です。これらの酵素の欠陥は、細胞がゲノム内の変異を修復する能力が低下するため、がんを引き起こします。これにより、ゆっくりと変異が蓄積し、がんの発症につながります。このような遺伝性がん症候群の例として、色素性乾皮症が挙げられます。これは、紫外線に少しでもさらされると皮膚がんを発症します。[106] [107]
進化
他のタンパク質と同様に、酵素も突然変異や配列の相違により時間の経過とともに変化します。代謝における中心的な役割を考えると、酵素の進化は適応において重要な役割を果たします。したがって、酵素が酵素活性を一緒に変化させることができるかどうか、またどのように変化させることができるかが重要な問題です。多くの新しい酵素活性は遺伝子の重複と重複コピーの突然変異によって進化してきたと一般に認められていますが、重複がなくても進化が起こることもあります。活性が変化した酵素の一例は、メチオニルアミノペプチダーゼ（MAP）とクレアチンアミジノヒドロラーゼ（クレアチナーゼ）の祖先です。これらは明らかに相同性がありますが、非常に異なる反応を触媒します（MAPは新しいタンパク質のアミノ末端メチオニンを除去しますが、クレアチナーゼはクレアチンをサルコシンと尿素に加水分解します）。さらに、MAPは金属イオンに依存しますが、クレアチナーゼはそうではないため、この特性も時間の経過とともに失われました。[108]酵素活性の小さな変化は、酵素間で非常に一般的です。特に、基質結合特異性（上記参照）は、基質結合ポケット内の単一のアミノ酸の変化によって容易かつ迅速に変化する可能性がある。これはキナーゼなどの主要な酵素クラスで頻繁に見られる。[109]
人工的な（in vitro）進化は現在、産業用途向けに酵素の活性や特異性を変更するために一般的に使用されています（下記参照）。
産業用途
酵素は、化学産業やその他の産業用途で、極めて特殊な触媒が必要な場合に使用されます。酵素は一般的に、触媒するために進化した反応の数に制限があり、また有機溶媒や高温では安定性に欠けます。その結果、タンパク質工学は活発な研究分野であり、合理的な設計または試験管内進化のいずれかを通じて、新しい特性を持つ新しい酵素を作成する試みが含まれています。[110] [111]これらの取り組みは成功し始めており、現在ではいくつかの酵素が「ゼロから」設計され、自然界では発生しない反応を触媒しています。[112]
参照
酵素データベース
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