アミスルプリド

他の研究によると、アミスルプリドは統合失調症の治療においてオランザピンと同等の有効性があるようですが、 ^{[ 16 ]}アミスルプリド増強療法は、スルピリド増強療法と同様に、クロザピン抵抗性の統合失調症において実行可能な治療選択肢と考えられてきました（ただし、これは質の低いエビデンスに基づいています）。^{[ 17 ] [ 18 ]}また、最近の別の研究では、アミスルプリドは急性精神病の管理において適切な第一選択治療であると結論付けられています。^{[ 19 ]}

アミスルプリドは、気分変調症および大うつ病性障害の治療において低用量で承認され使用されています。^{[ 10 ] [ 20 ] [ 11 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]}統合失調症で使用される通常の用量ではシナプス後ドーパミンD2_様受容体を遮断し、ドーパミン作動性神経伝達を減少させますが、低用量のアミスルプリドはシナプス前ドーパミンD2および_D3自己受容体を優先的に遮断し、それによってドーパミン放出の抑制を解除し、_{ドーパミン}作動性神経伝達を増強します。^{[ 24 ] [ 25 ]} 2010年のコクランレビューでは、 低用量のアミスルプリドが気分変調症の治療に有効であることがわかりました。^{[ 26 ]}同様に、2024年の文献レビューでは、低用量のアミスルプリドが気分変調症に有効であることがわかった。^{[ 27 ]}この薬は、特にイタリア、ギリシャ、およびその他のヨーロッパ諸国でうつ病の治療薬として承認されている。^{[ 11 ] [ 10 ]}

アミスルプリドは、米国では成人における術後悪心嘔吐（PONV）の予防（単独または別のクラスの制吐剤との併用）および、別のクラスの薬剤による制吐剤予防を受けた患者または予防を受けていない患者のPONVの治療に適応される。^{[ 9 ]}

 アミスルプリドは、100mg、200mg、 400mgの経口錠剤として入手可能です。^{[ 28 ]}米国では、静脈内投与用の5mg  /  2mL（2.5mg  /mL）溶液として入手可能です。^{[ 29 ]}

英国国民医薬品集では、急性離脱症候群や急速な再発を避けるため、抗精神病薬の中止時には徐々に減量することを推奨しています。^{[ 36 ]}離脱症状には、吐き気、嘔吐、食欲不振が一般的です。^{[ 37 ]}その他の症状としては、落ち着きのなさ、発汗の増加、睡眠障害などが挙げられます。^{[ 37 ]}まれに、世界が回転しているような感覚、しびれ、筋肉痛が生じることもあります。^{[ 37 ]}症状は通常、短期間で解消します。^{[ 37 ]}

抗精神病薬の中止により、一時的な離脱症状に関連したリバウンド精神病が生じる可能性があるという暫定的な証拠がある。^{[ 38 ]}また、治療中の疾患が再発する可能性もある。^{[ 39 ]}まれに、投薬を中止すると遅発性ジスキネジアが発生することがある。^{[ 37 ]}

アミスルプリドは主に_{ドーパミンD2およびD3}受容体拮抗薬として作用します。これらの受容体に対する親和性が_高く、解離定数はそれぞれ3.0 nMおよび3.5  nMです。^{[ 45 ]}精神病の治療に使用される標準用量ではドーパミン神経伝達が阻害されますが、低用量では抑制性シナプス前自己受容体が優先的に遮断されます。これによりドーパミン活性が促進され、このため低用量のアミスルプリドは気分変調症の治療にも使用されています。^{[ 30 ]}

アミスルプリドとその類縁体であるスルピリド、レボスルピリド、スルトプリドは_、治療上関連のある濃度で高親和性GHB受容体に結合することが示されている（アミスルプリドのIC50ツールチップ半最大阻害濃度＝50 nM）。 ^{[ 46 ]} 

アミスルプリド、スルトプリド、スルピリドはそれぞれ_、 D2受容体（IC50 ₌ 27、120、181 nM）およびD3_受容体（IC50 ₌ 3.6、4.8、17.5 nM）に対するin vitroでの親和性が低下します。 ^{[ 48 ]}

アミスルプリドの抗うつ作用と抗精神病作用はドーパミン作動性調節のみによるものと長らく広く考えられてきたが、その後、この薬はセロトニン5-HT7_受容体の強力な拮抗薬としても作用することがわかった（K _i = 11.5  nM）。^{[ 45 ]}リスペリドンやジプラシドンなどの他の非定型抗精神病薬のいくつかも5-HT7受容体の強力な拮抗薬であり_{、この受容体の選択的拮抗薬自体が抗うつ作用を示す。アミスルプリドの抗うつ効果における5- HT7}受容体の役割を明らかにするために、5- _HT7受容体ノックアウトマウスを作製した研究が行われた。^{[ 45 ]}この研究では、広く用いられている2つのげっ歯類うつ病モデルである尾懸垂試験と強制水泳試験において、これらのマウスはアミスルプリドによる治療に対して抗うつ反応を示さなかった。^{[ 45 ]}これらの結果は、5-HT7受容体拮抗作用がアミスルプリドの抗うつ効果を媒介することを示唆して_いる。^{[ 45 ]}

アミスルプリドはセロトニン5-HT2B_受容体にも高い親和性で結合し（K _i = 13  nM）、拮抗薬として作用するようです。^{[ 45 ]}このことの臨床的意義は、もしあるとしても不明です。^{[ 45 ]}いずれにせよ、この作用がアミスルプリドの治療効果を媒介するという証拠はありません。^{[ 45 ]}

アミスルプリドは作用に立体選択性を示します。 ^{[ 49 ]}アラミスルプリド（( R )-アミスルプリド）は5-HT7受容体に対する_親和性が高く（K _i = 47 nM vs. 1,900 nM）、エサミスルプリド（( S )-アミスルプリド）は_D2受容体に対する親和性が高い（4.0 nM vs. 140 nM）です。^{[ 49 ] [ 50 ]}    

アミスルプリドの経口バイオアベイラビリティは48%です。^{[ 5 ] [ 30 ]}血漿タンパク質結合率は16%です。^{[ 30 ]}この薬は肝臓で代謝されますが、その代謝は最小限です。^{[ 30 ]}消失半減期は12時間です。^{[ 5 ]}アミスルプリドは尿（23～46%）と糞便中に排泄され、ほとんどが未変化体のまま排泄されます。^{[ 5 ] [ 30 ] [ 7 ] [ 8 ]} 

米国食品医薬品局（FDA）は、 手術を受けた、または手術後に吐き気や嘔吐を経験した2323人の被験者を対象とした4つの臨床試験の証拠に基づいて、術後悪心に使用する10 mg/4 mLのアミスルプリドIV製剤を承認した。^{[ 51 ]}これらの試験は、米国、カナダ、ヨーロッパの80の施設で実施された。^{[ 51 ]}

2 つの試験 (試験 1 および 2) では、手術を受ける予定の被験者が登録されました。^{[ 51 ]}被験者は、全身麻酔の開始時にアミスルプリドまたはプラセボ薬のいずれかを投与されるようにランダムに割り当てられました。^{[ 51 ]}試験 1 では、被験者はアミスルプリドまたはプラセボのみを投与され、試験 2 では、被験者は吐き気と嘔吐の予防のために承認された 1 つの薬剤とアミスルプリドまたはプラセボを併用して投与されました。^{[ 51 ]}試験が完了するまで、被験者も医療従事者も、どの治療が行われているかを知りませんでした。^{[ 51 ]}

試験では、手術後最初の日（24時間）に嘔吐がなく、吐き気や嘔吐に対する追加の薬を使用しなかった被験者の数を数えた。^{[ 51 ]}その後、アミスルプリドとプラセボを比較した。^{[ 51 ]}

他の 2 つの試験 (試験 3 および 4) では、手術後に吐き気や嘔吐を経験している被験者が登録されました。^{[ 51 ]}試験 3 では、被験者は手術前に吐き気や嘔吐を予防する薬を投与されず、試験 4 では薬を投与されましたが、治療は効果がありませんでした。^{[ 51 ]}両方の試験で、被験者はアミスルプリドまたはプラセボのいずれかを投与されるようにランダムに割り当てられました。^{[ 51 ]}試験が完了するまで、被験者も医療従事者も、どの治療が行われているかを知りませんでした。^{[ 51 ]}

試験では、治療後最初の日（24時間）に嘔吐がなく、吐き気や嘔吐に対する追加の薬を使用しなかった被験者の数を数えた。^{[ 51 ]}この試験では、アミスルプリドとプラセボを比較した。^{[ 51 ]}

FDAはアミスルプリドをいかなる精神疾患の適応症にも承認していません。LB Pharmaceuticalsは統合失調症の治療薬としてN-メチルアミスルプリドを開発しており、2023年に第2相初回患者試験が予定されています。^{[ 52 ]}

ブランド名には、Amazeo、Amipride ( AU )、Amival、Deniban、Solian ( AU、IE、RU、UK、ZA )、Soltus、Sulpitac ( IN )、Sulprix ( AU )、Midora (RO)、Socian ( BR、PT )があります。^{[ 53 ] [ 54 ]}

アミスルプリドは、米国では精神疾患の適応症での使用について食品医薬品局の承認を受けていませんが、ヨーロッパ^{[ 54 ]}、アジア、メキシコ、ニュージーランド、オーストラリア^{[ 30 ]}では精神病や統合失調症の治療薬として承認され使用されています^{[ 55 ] [ 56 ]}。

アミスルプリドの静脈内投与製剤は、2020年2月に米国で術後悪心嘔吐（PONV）の治療薬として承認された。^{[ 57 ] [ 9 ] [ 51 ]}

SEP-4199（非ラセミ体アミスルプリド）は、アラミスルプリド（(R)-アミスルプリド）とエサミスルプリド（(S)-アミスルプリド）の比率が85:15であり_、ラセミ体アミスルプリド（ ( R )-および( S )-エナンチオマーの比率が50:50 ）よりもセロトニン5-HT7_およびドーパミンD2受容体拮抗作用のバランスが取れていると理論づけられており、米国およびその他の国々で双極性うつ病の治療薬としてSunovion Pharmaceuticalsによって開発中または開発中であった。^{[ 58 ] [ 59 ] [ 60 ]}しかし、その開発は中止された可能性がある。^{[ 58 ] [ 59 ]}

術後悪心嘔吐の治療薬として承認されているアミスルプリドの静脈内製剤は、化学療法誘発性悪心嘔吐の治療薬としても開発が進められている。^{[ 61 ]}

アミスルプリドのより親油性で中枢神経透過性の 高い誘導体であるN-メチルアミスルプリド（開発コード名LB-102）は、LBファーマシューティカルズによって米国およびその他の国々で統合失調症の治療薬として開発されている。^{[ 62 ] [ 60 ]}