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| ファー | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | FAAH、脂肪酸アミド加水分解酵素、FAAH-1、PSAB | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：602935; MGI : 109609;ホモロジーン: 68184;ジーンカード：FAAH; OMA :FAAH - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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脂肪酸アミド加水分解酵素1（FAAH）[5]は、セリン加水分解酵素ファミリーの一員である。 1993年に初めてN-アシルエタノールアミン（NAE）であるアナンダミド（AEA）を分解することが示された。[6]ヒトでは、 FAAH遺伝子によってコードされている。[7] [8] [9]
関数
FAAHは、 N末端に膜貫通ドメインを1つ持つ膜貫通型加水分解酵素です。試験管内では、FAAHはエステラーゼ活性とアミダーゼ活性を持ちます。[10]生体内では、FAAHは脂肪酸アミド（FAA）と呼ばれる生理活性脂質のクラスの主要な分解酵素です。FAAのメンバーには以下が含まれます。
- アナンダミド（N-アラキドノイルエタノールアミン）、エンドカンナビノイド[11]
- 2-アラキドノイルグリセロール（2-AG）、エンドカンナビノイド。[12]
- その他のN-アシルエタノールアミン、例えばN-オレオイルエタノールアミンやN-パルミトイルエタノールアミン[13]
- 睡眠を誘発する脂質オレアミド[14]
- N-アシルタウリンは、カルシウムチャネルの一過性受容体電位（TRP）ファミリーの作動薬である。 [15]
FAAH ノックアウトマウスは、様々な組織においてN-アシルエタノールアミンおよびN-アシルタウリンのレベルが著しく上昇（15倍以上）する。FAAH KOはアナンダミドレベルが著しく上昇しているため鎮痛表現型を示し、ホットプレートテスト、ホルマリンテスト、テールフリックテストで痛みの感覚が低下している。[16]最後に、 FAAH KOはアナンダミドを分解する能力が低下しているため、カンナビノイド受容体（CB）アゴニストである外因性アナンダミドに対して過敏症も示す。[11]
FAAHは痛覚を調節する能力があるため、現在、疼痛治療のための魅力的な薬物ターゲットとして注目されている。[17] [18] [19]
細胞や動物の研究、およびヒトの遺伝子研究では、FAAHを阻害することが不安障害の治療に有用な戦略である可能性があることが示されています。[20] [21] [22]阻害により、 N-アシルエタノールアミン（NAE）の増加とカンナビノイド受容体の活性化によって鎮痛、抗不安、神経保護、抗炎症効果が得られるためです。[23]
阻害剤と不活性化剤
皮膚を含むさまざまな組織におけるカンナビノイド受容体 CB1またはCB2の活性化はFAAHを阻害し、それによってエンドカンナビノイドのレベルを増加させます。[24]
脂肪酸アミド加水分解酵素の加水分解機構に基づいて、この酵素の不可逆的および可逆的な阻害剤が多数開発されている。[25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32]
より重要な化合物のいくつかを以下に示します。
- AM374、パルミチルスルホニルフルオリドは、試験管内での使用のために開発された最初のFAAH阻害剤の1つですが、生体内での研究には反応性が高すぎます。
- ARN2508、フルルビプロフェンの誘導体、二重FAAH / COX阻害剤
- BIA 10-2474（Bial-Portela & Ca. SA、ポルトガル）は、2016年1月にフランスのレンヌで行われた薬物試験で5人の患者に影響を与え、少なくとも1人の死亡を引き起こした重篤な有害事象に関連している。 [33] 他の多くの製薬会社は、これまでにもFAAH阻害剤を臨床試験に導入したが、そのような有害事象は報告されていない。
- BMS-469908 [34]
- CAY-10402
- JNJ-245
- JNJ-1661010 [35]
- JNJ-28833155
- JNJ-40413269
- JNJ-42119779
- JNJ-42165279は社会不安障害およびうつ病に対する臨床試験で使用されていたが[36] 、 BIA 10-2474による重篤な有害事象の発生を受けて予防措置として試験が中断された[37]。
- LY-2183240 [38]
- カンナビジオール[39]
- MK-3168
- MK-4409
- MM-433593
- OL-92
- OL-135
- PF-622
- PF-750 [40]
- PF-3845
- PF-04862853
- レダファムダスタット（JZP-150; PF-04457845） – 他のセリン加水分解酵素よりもFAAHに対して「非常に選択的」であるが、変形性関節症に対する臨床試験では失敗した[41]
- RN-450
- SA-47
- SA-73
- SSR-411298は臨床試験で忍容性が良好であったが、うつ病に対する有効性が不十分であったため、その後、補助治療として癌性疼痛に対する試験が行われた。[42] [43]
- ST-4068、FAAHの可逆的阻害剤
- TK-25
- UR524 524円
- URB597 （KDS-4103、Kadmus Pharmaceuticals）は、カルバメートベースのメカニズムを持つ不可逆的な不活性化剤であり、ある報告ではやや選択的であるとされていますが、末梢組織中の他のセリン加水分解酵素（カルボキシルエステラーゼなど）も不活性化します。[40]
- UR694 型番
- UR937 型番
- VER-156084 (ヴェルナリス) [44]
- V-158866（Vernalis ）は、脊髄損傷後の神経障害性疼痛[45]および多発性硬化症に伴う痙縮の臨床試験中である。Vernalisはこの分野で複数の特許を保有しているが、構造は明らかにされていない。[46] [47]
阻害と結合
酵素阻害と基質結合に寄与する構造的および立体配座的特性は、拡張された結合立体配座と、デルタシス二重結合の存在、位置、立体化学の役割を意味する。[48]
FAAH活動の強化
インスリン薬はFAAHの産生と活性を増加させる。[49]
遺伝的変異
rs324420
| SNP: rs324420 | |
|---|---|
| 名前 | C385A、c.385C>A、p.Pro129Thr |
| 遺伝子 | ファー |
| 染色体 | 1 |
| 地域 | エクソン |
| 外部データベース | |
| アンサンブル | ヒトSNP表示 |
| dbSNP | 324420 |
| ハップマップ | 324420 |
| SNPedia | 324420 |
FAAH遺伝子にはrs324420と呼ばれる一塩基多型（SNP）が含まれている。変異型対立遺伝子C385Aは、標準的なC変異型と比較して、FAAHのタンパク質分解に対する感受性が高く、半減期が短いことと関連している。その結果、A変異型のキャリアは、カンナビノイド受容体におけるN-アシルエタノールアミン（NAE）レベルとアナンダミド（AEA）シグナル伝達が増加している。A変異型は、高パフォーマンスのアスリートに見られるFAAHタンパク質レベルの低下に関与している可能性があり、身体的および精神的なフィットネスの向上をもたらす。[50]しかし、ポーランドのエリートアスリートの間では、スポーツ分野の代謝特性に関係なく、A変異型は過小評価されており、これはA変異型の逆の役割を示唆しているようだ。[51]
2017年の研究では、非常に幸せな人の全国割合（世界価値観調査による）と国民の遺伝子構成におけるrs324420 C385A対立遺伝子の存在との間に強い相関関係があることが判明した。[52]
C385Aアレルは当初、薬物乱用や依存と暫定的に関連づけられていたが、その後の研究では裏付けられなかった。その後の研究によると、Aアレルの保有者は大麻を試す可能性が高いが、依存する可能性は低い。[20] : § 5.6
ファアアウト微小欠失
FAAH-OUTはFAAHコーディング領域の下流にある擬似遺伝子である。FAAHの発現を増加させる長い非コードRNA （lncRNA）を発現する。 [53] 2019年、ジョー・キャメロンという名のスコットランド人女性が、これまで報告されていなかったFAAH-OUTの微小欠失変異とrs324420 C385A変異の両方を持っていることが判明した。その結果、FAAH機能が極度に破壊され、アナンダミドの濃度が上昇した。彼女は不安を感じず、恐怖を経験できず、痛みに鈍感だった。彼女の痛覚低下による頻繁な火傷や切り傷は、平均よりも早く治癒し、瘢痕はほとんどまたはまったく残らなかった。[54] [55] [56] FAAH-OUT欠失を共有しているがC385A変異を持たない彼女の息子は、痛みに対する無感覚の程度が軽度である。[54]
2023年の研究では、CRISPR-Cas9を使用して新たに作成されたものや2019年の患者から得られたものなど、細胞モデルのトランスクリプトーム解析を使用してFAAH-OUTの機能をさらに調べています。この研究では、 FAAH -OUTがlncRNA産物とFAAH-AMPと呼ばれるイントロンエンハンサーの両方を介してFAAHの発現を増加させることを確認しています。FAAH-OUTの喪失は、FAAH自体を超えた広範な遺伝子ネットワークの発現も変化させます。たとえば、痛みの無感覚は主にFAAH機能の喪失（エンドカンナビノイドレベルの増加とACKR3発現の減少による）によるものですが、うつ病や不安の欠如は、BDNFをアップレギュレーションする非標準的なWnt経路によるものです。創傷治癒の増加は両方の経路によるものです。FAAH機能の喪失はN-アシルタウリンレベルを増加させます。非標準的なWnt経路も治癒に有益です。[53]
アッセイ
酵素は通常、放射性標識されたアナンダミド基質を利用して測定され、遊離標識エタノールアミンを生成しますが、代替のLC-MS法も報告されています。[57] [58]
構造
FAAHの最初の結晶構造は2002年に発表されました（PDBコード1MT5）。[9] 薬物様リガンドを有するFAAHの構造は2008年に初めて報告され、非共有結合阻害剤複合体と共有結合付加物が含まれています。[59]
規制
粘菌では
粘菌Dictyostelium discoideumは半特異的FAAH阻害剤を産生する。FAAH活性のレベルを制御することで、内因性N-アシルエタノールアミンのレベルを調節する。[23]
酵素の分類
酵素委員会の番号体系では、「脂肪酸アミド加水分解酵素」はEC 3.5.1.99である。この番号は化学活性を持つすべての酵素に適用され、ヒトではFAAH遺伝子とFAAH2遺伝子の両方をカバーする。系統名は「脂肪酸アシルアミドアミド加水分解酵素」である。記録されている同義語には「オレアミド加水分解酵素」、「アナンダミドアミド加水分解酵素」などがある。[60]
参照
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における脂肪酸 + アミド + 加水分解酵素
- プロテオペディア FAAH エントリ - 阻害剤結合 FAAH のインタラクティブ構造 (JMOL)
- 脂肪酸アミド加水分解酵素 (FAAH1) ヒトタンパク質アトラス
