神経伝達物質

神経伝達物質は一般的にニューロンで合成され、細胞内に豊富に存在する前駆体分子から構成されるか、またはそれらに由来する。神経伝達物質のクラスには、アミノ酸、モノアミン、ペプチドがある。モノアミンは、単一のアミノ酸を変化させることによって合成される。例えば、セロトニンの前駆体はアミノ酸トリプトファンである。ペプチド神経伝達物質、またはニューロペプチドは、古典的な低分子神経伝達物質よりも大きいタンパク質伝達物質であり、調節効果を引き起こすために一緒に放出されることが多い。^{[ 5 ]} ATPのようなプリン神経伝達物質は、核酸から誘導される。一酸化窒素や一酸化炭素などの代謝産物も、神経伝達物質のように作用することが報告されている。^{[ 6 ]}

神経伝達物質は一般的にシナプス小胞に貯蔵され、シナプス前ニューロンの軸索終末の細胞膜近くに集まっている。しかし、一酸化炭素や一酸化窒素などの代謝ガスのような一部の神経伝達物質は、小胞に貯蔵されることなく、活動電位の直後に合成され放出される。^{[ 7 ]}

一般的に、神経伝達物質は、シナプス前ニューロンの活動電位と呼ばれる電気信号に応答して、シナプス前終末でエキソサイトーシスによって放出されます。しかし、電気刺激がなくても低レベルの「ベースライン」放出も起こります。神経伝達物質はシナプス間隙に放出され、拡散して、シナプス後ニューロンの膜上の特定の受容体に結合します。 ^{[ 8 ]}

シナプス間隙に放出された神経伝達物質は、シナプス全体に拡散し、標的細胞上の受容体と相互作用することができる。神経伝達物質の効果は、シナプスに存在する標的細胞の受容体の種類に依存する。受容体によっては、神経伝達物質の結合により、シナプス後ニューロンの興奮、抑制、または調節が引き起こされる可能性がある。^{[ 9 ]}

シナプス後細胞または標的細胞上の受容体の継続的な活性化を避けるために、神経伝達物質はシナプス間隙から除去されなければならない。^{[ 10 ]}神経伝達物質は、次の3つのメカニズムのいずれかによって除去される。

1. 拡散 ― 神経伝達物質はシナプス間隙から拡散し、そこでグリア細胞に吸収される。これらのグリア細胞（通常はアストロサイト）は、過剰な神経伝達物質を吸収する。
   • 脳内のグリア細胞の一種であるアストロサイトは、アストロサイト拡散またはグリア伝達を介してシナプス伝達に積極的に寄与します。ニューロンの活動はアストロサイトのカルシウムレベルの上昇を引き起こし、グルタミン酸、ATP、D-セリンなどのグリア伝達物質の放出を促します。これらのグリア伝達物質は細胞外空間に拡散し、近くのニューロンと相互作用してシナプス伝達に影響を与えます。細胞外神経伝達物質レベルを調節することで、アストロサイトは適切なシナプス機能の維持に役立ちます。アストロサイトとニューロン間のこの双方向のコミュニケーションは脳のシグナル伝達を複雑にし、脳機能や神経疾患に影響を与えます。^{[ 11 ] [ 12 ]}
2. 酵素分解 ―酵素と呼ばれるタンパク質が神経伝達物質を分解する。
3. 再取り込み– 神経伝達物質はシナプス前ニューロンに再吸収されます。トランスポーター、つまり膜輸送タンパク質が、シナプス間隙から軸索終末（シナプス前ニューロン）へと神経伝達物質をポンプで送り込み、そこで再利用のために貯蔵されます。

例えば、アセチルコリンは、アセチルコリンエステラーゼという酵素によってアセチル基が切断されることで除去されます。残ったコリンはシナプス前ニューロンに取り込まれて再利用され、さらにアセチルコリンが合成されます。^{[ 13 ]}他の神経伝達物質は、標的となるシナプス接合部から拡散して、腎臓を介して体外に排出されるか、肝臓で分解されます。各神経伝達物質には、調節ポイントで非常に特異的な分解経路があり、体の調節システムや薬剤によって標的とされることがあります。コカインは、ドーパミンの再取り込みを担うドーパミントランスポーターを阻害します。トランスポーターがないと、ドーパミンはシナプス間隙からはるかにゆっくりと拡散し、標的細胞上のドーパミン受容体を活性化し続けます。^{[ 14 ]}

神経伝達物質は、標的細胞に対して興奮作用、抑制作用、または調節作用を持つ可能性がある。その作用は、神経伝達物質がシナプス後膜で相互作用する受容体によって決定される。神経伝達物質は、膜を介したイオンの流れに影響を与え、接触する細胞が活動電位を発生させる確率を増加させる（興奮作用）か、減少させる（抑制作用）かのいずれかである。興奮作用を持つ受容体を含むシナプスはI型シナプスと呼ばれ、抑制作用を持つ受容体を含むII型シナプスはII型シナプスと呼ばれる。^{[ 20 ]}

このように、シナプスの種類は多岐にわたるが、それらはすべてこの2種類のメッセージのみを伝達する。2種類のシナプスは外観が異なり、主にニューロンの異なる部分に作用する。^{[ 21 ]}調節効果を持つ受容体はすべてのシナプス膜に分布しており、神経伝達物質の結合によってシグナル伝達カスケードが開始され、細胞がその機能を調節するのに役立つ。^{[ 9 ]}調節効果を持つ受容体への神経伝達物質の結合は、多くの結果をもたらす可能性がある。たとえば、シナプス膜に受容体を増減させることで、将来の刺激に対する感受性を増減させる可能性がある。^{[ 22 ]}

I型（興奮性）シナプスは通常、樹状突起の軸部または棘部に位置し、II型（抑制性）シナプスは通常、細胞体に位置します。さらに、I型シナプスは丸いシナプス小胞を持ち、II型シナプスの小胞は扁平です。シナプス前膜およびシナプス後膜上の物質は、II型シナプスよりもI型シナプスの方が密度が高く、I型シナプス間隙は広くなっています。最後に、I型シナプスの活動領域は、II型シナプスの活動領域よりも大きくなっています。^{[ 23 ]}

I型シナプスとII型シナプスの位置の違いにより、ニューロンは興奮性の樹状突起と抑制性の細胞体の2つの領域に分けられます。抑制の観点から見ると、興奮は樹状突起を通って軸索丘に伝わり、活動電位を引き起こします。メッセージを止めるには、活動電位の発生源である軸索丘に近い細胞体に抑制をかけるのが最適です。興奮性-抑制性の相互作用を概念化するもう1つの方法は、興奮が抑制を克服する様子を想像することです。細胞体が通常抑制状態にある場合、軸索丘で活動電位を発生させる唯一の方法は、細胞体の抑制を軽減することです。この「ゲートを開ける」戦略では、興奮性のメッセージはトラックを駆け抜ける準備のできた競走馬のようなものですが、まず抑制性のスタートゲートを取り除かなければなりません。^{[ 24 ]}

前述の通り、神経伝達物質の唯一の直接的な作用は受容体を活性化することです。したがって、神経伝達物質系の効果は、その伝達物質を使用するニューロンの接続と、受容体の化学的性質に依存します。

• グルタミン酸は、脳と脊髄の高速興奮性シナプスの大部分で使用されています。また、強度を増減できる「修飾可能な」シナプスのほとんどでも使用されています。修飾可能なシナプスは、脳の主要な記憶貯蔵要素であると考えられています。過剰なグルタミン酸の放出は、脳を過剰に刺激し、興奮毒性を引き起こして細胞死を招き、発作や脳卒中を引き起こす可能性があります。^{[ 25 ]}興奮毒性は、虚血性脳卒中、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病などの特定の慢性疾患に関与していることが示唆されています。^{[ 26 ]}
• GABAは、脳のほぼすべての部分にある大多数の速い抑制性シナプスで使用されています。多くの鎮静剤/精神安定剤は、 GABAの効果を高めることによって作用します。^{[ 27 ]}
• グリシンは脊髄における主要な抑制性神経伝達物質である。^{[ 28 ]}
• アセチルコリンは、末梢神経系と中枢神経系で最初に発見された神経伝達物質です。体性神経系では骨格筋を活性化し、自律神経系では内臓を興奮または抑制する可能性があります。^{[ 18 ]}これは、運動神経と筋肉をつなぐ神経筋接合部における主要な神経伝達物質です。麻痺性矢毒であるクラーレは、これらのシナプスでの伝達を遮断することによって作用します。アセチルコリンは、脳の多くの領域で神経調節物質としても機能しますが、ニコチン受容体やムスカリン受容体など、異なる種類の受容体を使用します。^{[ 29 ]}
• ドーパミンは脳内で多くの重要な機能を持っています。これには、報酬系、動機付け、情動覚醒における重要な役割が含まれます。また、微細運動制御においても重要な役割を果たしています。パーキンソン病は、黒質緻密部のドーパミン作動性ニューロンの喪失により、ドーパミンレベルの低下と関連付けられています。^{[ 30 ]}非常に多様で複雑な疾患である統合失調症は、ドーパミンレベルの上昇と関連付けられています。^{[ 31 ]}
• セロトニンはモノアミン神経伝達物質です。その大部分は腸で産生され（約90％）、^{[ 32 ]}残りは縫線核の中枢神経系ニューロンで産生されます。食欲、睡眠、記憶と学習、体温、気分、行動、筋肉の収縮、心血管系と内分泌系の機能の調節に関与しています。うつ病患者の中には脳脊髄液や脳組織中のセロトニン代謝物の濃度が低いことが報告されているため、うつ病にも関与していると考えられています。^{[ 33 ]}
• ノルエピネフリンはカテコールアミン系の神経伝達物質です。アミノ酸チロシンから合成されます。末梢神経系において、ノルエピネフリンの主な役割の一つは、副腎からストレスホルモンであるエピネフリン（アドレナリン）の放出を刺激することです。^{[ 34 ]}ノルエピネフリンは闘争・逃走反応に関与しており^{[ 35 ]} 、不安障害^{[ 36 ]やうつ病[ 37 ]}にも影響を及ぼします。
• エピネフリンは、神経伝達物質でありホルモンでもあり、チロシンから合成されます。副腎から放出され、闘争・逃走反応にも関与しています。エピネフリンには血管収縮作用があり、心拍数、血圧、エネルギー動員の増加を促進します。血管収縮は、血流に放出されたグルコースの分解を促進することで代謝に影響を与えます。エピネフリンには気管支拡張作用もあり、気道を弛緩させます。^{[ 34 ]}

薬物が神経伝達物質にどのように影響するかを理解することは、神経科学における主要な研究分野を構成しています。多くの神経科学者は、これらの研究が神経疾患や精神疾患に関与する神経回路の理解を深め、より効果的な治療法や予防戦略、そして潜在的には治癒法の開発に貢献する可能性があると考えています。^{[ 69 ]}

薬物は、神経系における神経伝達物質の活動を変化させることで行動に影響を与える可能性がある。一部の薬物は、神経伝達物質の生成に関わる酵素の活性を変化させることで、神経伝達物質の合成に影響を与える。神経伝達物質の合成が阻害されると、放出可能な神経伝達物質の量が減少し、神経伝達物質の活動が低下する。他の薬物は、特定の神経伝達物質の放出を刺激または阻害することで作用する。また、一部の薬物は、シナプス小胞からの漏出を引き起こすことで神経伝達物質の貯蔵を妨害し、シナプスに放出される神経伝達物質の量を減少させる。^{[ 70 ]}

神経伝達物質が受容体に結合するのを阻害する薬は、受容体拮抗薬として知られています。たとえば、ハロペリドール、クロルプロマジン、クロザピンなどの抗精神病薬は、主に脳内のドーパミン受容体の拮抗薬として作用します。対照的に、受容体作動薬は受容体に結合し、内因性神経伝達物質の効果を模倣します。例として、モルヒネは、 β-エンドルフィンなどの内因性オピオイドペプチドの作用を模倣して痛みを和らげるオピオイド受容体作動薬です。^{[ 70 ]}

他の薬剤は、神経伝達物質の再取り込みを阻害したり、神経伝達物質の分解に関与する酵素を阻害したりすることで、神経伝達物質の放出後の活性を延長します。最後に、一部の薬剤は、神経シグナル伝達に関与するイオンチャネルを遮断することで、活動電位の発生または伝播を妨害します。たとえば、テトロドトキシンは電位依存性ナトリウムチャネルを遮断し、中枢神経系と末梢神経系の両方で神経伝導を阻害します。その結果、テトロドトキシンは非常に毒性が強く、致死的となる可能性があります。^{[ 70 ]}

主要な神経系の神経伝達物質を標的とする薬物は、そのシステム全体に影響を与えるため、一部の薬物の作用が複雑になる理由が説明できます。例えば、コカインはドーパミンのシナプス前ニューロンへの再取り込みを阻害し、神経伝達物質分子をシナプス間隙に長時間留まらせます。ドーパミンがシナプスに長く留まるため、神経伝達物質はシナプス後ニューロンの受容体に結合し続け、快感をもたらす情動反応を引き起こします。コカインへの身体的依存は、シナプスにおける過剰なドーパミンへの長期曝露によって生じ、一部のシナプス後受容体のダウンレギュレーションにつながります。薬物の効果が切れた後、神経伝達物質が受容体に結合する確率が低下するため、人はうつ状態になることがあります。フルオキセチンは選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）であり、シナプス前細胞によるセロトニンの再取り込みを阻害し、シナプスに存在するセロトニンの量を増加させ、さらにセロトニンがそこに長く留まることを可能にするため、自然に放出されたセロトニンの効果の可能性が高まります。^{[ 71 ]} AMPTはチロシンからドーパミンの前駆体であるL-DOPAへの変換を阻害し、レセルピンは小胞内へのドーパミンの貯蔵を阻害し、デプレニルはモノアミン酸化酵素（MAO）-Bを阻害してドーパミンレベルを上昇させます。^{[ 72 ]}

例えば、ドーパミンの生成（主に黒質）に問題があると、パーキンソン病を引き起こす可能性があります。パーキンソン病は、人が自分の意思で動く能力に影響を与え、こわばり、震え、その他の症状を引き起こします。いくつかの研究では、脳の思考や感情を司る領域でドーパミンが少なすぎたり多すぎたり、ドーパミンの使用に問題があることが、統合失調症や注意欠陥多動性障害（ADHD）などの障害に関与している可能性があることが示唆されています。ドーパミンは依存症や薬物使用にも関与しており、ほとんどの娯楽用薬物は脳内でドーパミンの流入を引き起こし（特にオピオイドやメタンフェタミン）、快感を生み出すため、使用者は常に薬物を欲するのです。^{[ 88 ]}

同様に、セロトニンのリサイクル、つまり再取り込みを阻害する薬がうつ病と診断された一部の人に効果があると思われるという研究結果が出た後、うつ病の人はセロトニンレベルが正常値より低いのではないかという説が唱えられました。この説は広く普及しましたが、その後の研究では裏付けられませんでした。^{[ 89 ]}そのため、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）はシナプス内のセロトニン量を増やすために使用されています。^{[ 90 ]}

さらに、グルタミン酸の生成や利用に関する問題は、自閉症、強迫性障害（OCD）、統合失調症、うつ病など、多くの精神疾患と示唆的かつ暫定的に関連付けられています。^{[ 91 ]}グルタミン酸が多すぎると、パーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳卒中、ALS（筋萎縮性側索硬化症）などの神経疾患と関連付けられています。^{[ 92 ]}