プロスタグランジン

プロスタグランジン（PG ）は、動物において多様なホルモン様作用を示す生理活性脂質化合物のグループです。これらはエイコサノイド^[¹^]およびプロスタノイドクラスの脂肪酸誘導体のサブクラスです。プロスタグランジンは、ヒトや他の動物のほぼすべての組織で発見されています。これらは脂肪酸アラキドン酸から酵素的に生成されます。^[²^]すべてのプロスタグランジンは、 5炭素環を含む20個の炭素原子を含んでいます。

プロスタグランジンの構造的な違いが、それらの異なる生物学的活性の原因となっている。あるプロスタグランジンは、場合によっては異なる組織で異なる、あるいは正反対の効果を示すことがある。同じプロスタグランジンが、ある組織では反応を刺激し、別の組織では同じ反応を抑制する能力は、プロスタグランジンが結合する受容体の種類によって決まる。プロスタグランジンは、分泌部位のすぐ近くに標的細胞が存在する自己分泌因子または傍分泌因子として作用する。プロスタグランジンは、特定の部位ではなく、人体全体の多くの場所で産生されるという点で、内分泌ホルモンと異なる。

プロスタグランジンは強力な局所作用型血管拡張剤であり、血小板の凝集を阻害します。^{[ 3 ]}プロスタグランジンは血管拡張に関与することで炎症にも関わっています。血管壁で合成され、不必要な血栓形成を防ぐ生理機能や平滑筋組織の収縮を調節する機能も果たしています。^{[ 4 ]}一方、トロンボキサン（血小板細胞によって産生される）は血管収縮剤であり、血小板の凝集を促進します。その名前は血栓形成（血栓症）における役割に由来しています。

特定のプロスタグランジンは、環状構造の種類を示す文字と、炭化水素構造中の二重結合の数を示す数字を組み合わせた名称で表されます。例えば、プロスタグランジン _E1はPGE1 _、プロスタグランジン _I2_はPGI2と略されます。

歴史と名前

プロスタグランジンの体系的な研究は、1930年にクルツロックとリープがヒトの精液が分離したヒト子宮の断片を刺激または弛緩させることを発見したことから始まった。彼らは、妊娠に成功した患者の子宮は精液に対して弛緩反応を示したが、不妊の女性の子宮は収縮反応を示したと指摘した。[ ^{5 ]プロスタ}グランジンという名前は前立腺に由来し、1935年にスウェーデンの生理学者ウルフ・フォン・オイラー^[⁶^]とアイルランド系イギリス人の生理学者モーリス・ウォルター・ゴールドブラット（1895～1967）^[⁷^]^[⁸^]^[⁹^]によって精液から初めて分離されたときに選ばれた。プロスタグランジンは前立腺分泌物の一部であると考えられていたが、最終的には精嚢で産生されることが発見された。その後、他の多くの組織もプロスタグランジンを分泌し、様々な機能を果たすことが明らかになった。プロスタグランジンF2α _とプロスタグランジンE2 _の最初の全合成は、 1969年にエリアス・ジェームズ・コーリーによって報告され^[¹⁰^] 、彼はこの業績により1989年に日本賞を受賞した。

1971年、アスピリン様薬がプロスタグランジンの合成を阻害することが判明した。 ^{[ 11 ]}^{[ 12 ]}生化学者のスーネ・K・ベルグストローム、ベングト・I・サミュエルソン、ジョン・R・ベーンは、プロスタグランジンに関する研究で1982年のノーベル生理学・医学賞を共同受賞した。 ^{[ 13 ]}

生化学

生合成

プロスタグランジンはほとんどの組織や臓器に存在します。これらはほぼすべての有核細胞によって産生されます。これらは血小板、内皮細胞、子宮細胞、肥満細胞に作用する自己分泌性および傍分泌性の脂質メディエーターです。これらは細胞内で脂肪酸アラキドン酸から合成されます。^[²^]

アラキドン酸は、ホスホリパーゼA2 _を介してジアシルグリセロールから生成され、その後、シクロオキシゲナーゼ経路またはリポキシゲナーゼ経路のいずれかに運ばれます。シクロオキシゲナーゼ経路は、トロンボキサン、プロスタサイクリン、プロスタグランジンD、E、Fを生成します。^[¹⁴^]一方、リポキシゲナーゼ酵素経路は、白血球およびマクロファージで活性があり、ロイコトリエンを合成します。

細胞からのプロスタグランジンの放出

プロスタグランジンは、その高い親油性のため、当初は受動拡散によって細胞から排出されると考えられていた。^{[ 15 ]}プロスタグランジンの細胞内取り込みを媒介するプロスタグランジン輸送体（PGT、SLCO2A1）の発見により、拡散だけではプロスタグランジンの細胞膜透過を説明できないことが明らかになった。プロスタグランジンの放出は、ATP結合カセット輸送体スーパーファミリーの一員である多剤耐性タンパク質4 （MRP4、ABCC4）という特定の輸送体によっても媒介されることが現在では示されている。MRP4が細胞からプロスタグランジンを放出する唯一の輸送体であるかどうかはまだ不明である。

シクロオキシゲナーゼ

プロスタグランジンは、シクロオキシゲナーゼ（COX-1およびCOX-2）によるアラキドン酸、DGLA、またはEPAの逐次的な酸素化と、最終プロスタグランジン合成によって生成される。古典的な定説は以下のとおりである。

COX-1はプロスタグランジンの基礎レベルを維持する役割を担っている。
COX-2は刺激によってプロスタグランジンを生成する。

しかし、COX-1とCOX-2はどちらも血管、胃、腎臓に存在しますが、炎症や成長のシナリオではCOX-2によってプロスタグランジンレベルが増加します。

プロスタグランジンEシンターゼ

プロスタグランジンE ₂ (PGE ₂ ) は最も豊富なプロスタグランジンであり^{[ 16 ]} 、プロスタグランジンE シンターゼがプロスタグランジンH ₂ (プロスタグランジンH2、PGH ₂ ) に作用することによって生成されます。いくつかのプロスタグランジンE合成酵素が同定されています。現在までに、ミクロソーム (ミソプロストールと命名) プロスタグランジンE シンターゼ-1 が PGE ₂の生成における重要な酵素として浮上しています。

その他の末端プロスタグランジン合成酵素

末端プロスタグランジン合成酵素が同定されており、これらは他のプロスタグランジンの生成に関与している。例えば、2種類のプロスタグランジンD合成酵素、造血型PGDS とリポカリン型PGDSは、 _PGH2からPGD2_を生成する役割を担っている。同様に、プロスタサイクリン（PGI2 _）合成酵素（PGIS）はPGH2をPGI2に変換する_。_トロンボキサン合成酵素（TxAS）も同定されている。プロスタグランジンF合成酵素（PGFS）は_{、 NADPHの存在下で}_PGD2から9α,11β-PGF2α _,βを、_PGH2からPGF2αを生成する反応を触媒する。この酵素は最近、PGD ₂^[¹⁷^]およびビマトプロスト^[¹⁸^]_{(PGF 2α}の合成アナログ) と複合体を形成して結晶化されました。

機能

現在、様々な細胞種に10種類のプロスタグランジン受容体が存在することが知られている。プロスタグランジンは、細胞表面に存在する7回膜貫通型受容体であるGタンパク質共役受容体のサブファミリーに結合する。これらの受容体は、対応するプロスタグランジンに結合する受容体に応じて、DP1-2、EP1-4、FP、IP1-2、TPと命名されている（例：DP1-2受容体はPGD2に結合する）。

受容体の多様性により、プロスタグランジンは様々な細胞に作用し、以下のような多種多様な効果を発揮します。

エイコサノイドホルモンを生成する
視床下部の体温調節中枢に作用して発熱を引き起こす
金魚の交尾行動を増加させる^{[ 19 ]}
子宮を収縮させる^{[ a ]}
消化管の自己消化を防ぎ、多因子的な方法で粘膜防御に貢献する。^{[ 24 ]}

種類

以下は、プロスタグランジンI ₂（プロスタサイクリン；PGI ₂）、プロスタグランジンD ₂（PGD ₂）、プロスタグランジンE ₂（PGE ₂）、プロスタグランジンF _2α（PGF _2α）を含む、さまざまな種類のプロスタグランジンの比較です。^{[ 25 ]}

薬理学における役割

阻害

プロスタグランジン拮抗薬の例としては、以下のようなものがある。

NSAID（シクロオキシゲナーゼ阻害薬）およびCOX-2選択的阻害薬またはコキシブ
コルチコステロイド（ホスホリパーゼA2_の産生を阻害する）
シクロペンテノンプロスタグランジンは炎症抑制に役割を果たしている可能性がある。
ビタミン_D3とビタミン_K2。^{[ 31 ]}^{[ 32 ]}^{[ 33 ]}

臨床応用

合成プロスタグランジンが使用される。

出産（分娩）または中絶を誘発するため（PGE2_またはPGF2 _{（ミソプロストール）}、プロゲステロン拮抗薬であるミフェプリストンを併用または併用しない場合）
- 分娩誘発^{[ 34 ]}
特定のチアノーゼ性心疾患を有する新生児における動脈管閉鎖を予防するため（PGE ₁）
重度のレイノー症候群または四肢の虚血における血管拡張剤として
肺高血圧症では
緑内障の治療（眼圧降下作用を有する合成プロスタミド類似体であるビマトプロスト点眼液など）（PGF _2α）
勃起不全の治療、または手術後の陰茎リハビリテーション（アルプロスタジルとしてのPGE1 ）。^{[ 35 ]}
臨床環境で勃起時の陰茎のサイズを測定するため^{[ 36 ]}
小鳥の卵詰まりを治療するために^[³⁷^]

合成

プロスタグランジンF2αとE2の元の合成法を以下に示します。これは、プロスタグランジンシクロペンタンコア上の3つの連続した立体中心の相対立体化学を確立するディールス・アルダー反応を含みます。^{[ 38 ]}