神経障害性疼痛

神経障害性疼痛は、体性感覚神経系の病変または疾患によって引き起こされる疼痛である。^{[2] [3]神経障害性疼痛は、}感覚異常と呼ばれる異常な感覚、または通常は痛みを伴わない刺激による疼痛（異痛症）を伴うことがある。持続的および/または一過性（発作性）の要素を伴うことがある。後者は刺されるような痛みや電気ショックのような痛みに似ている。共通する症状としては、灼熱感や冷たさ、「チクチクする」感覚、しびれ、かゆみなどがある。^[3]

ヨーロッパの人口の最大7～8％が神経障害性疼痛に悩まされており、^[4] 5％の人が重度である可能性があります。^{[5] [6]痛みは}、末梢神経系または中枢神経系（脳と脊髄）の障害によって生じる可能性があります。神経障害性疼痛は単独で発生する場合もあれば、他の形態の痛みと組み合わさって発生する場合もあります。医療は、根本的な原因を特定し、痛みを和らげることに重点を置いています。末梢神経障害の場合、痛みが進行して無感覚になることがあります。

疼痛疾患の診断は、鋭く刺すような痛みの性質と、機械的異痛症や冷感異痛症などの特定の特徴の存在に依存します。神経障害性疼痛はまた、特定の皮膚分節に影響を及ぼす傾向があり、疼痛領域が限られている場合があります。神経障害性疼痛の場合、臨床医は神経系の根本的な病変または神経障害性疼痛の発症と一致する誘発原因を探します。根本的な特徴または原因の明らかな存在が常に検出されるとは限らず、特に根本的な病変の診断により患者が長期間疼痛に悩まされる場合は、治療に対する反応が代替として使用されることがあります。MRI は、根本的な病変、可逆的な原因​​、または腫瘍や多発性硬化症の一次症状などの深刻な根本的な状態を特定するのに役立つ場合があります。定量的感覚検査 (QST) は体性感覚系の詳細な分析システムであり、神経障害性疼痛とその構成要素のより詳細な分析を特定するために研究の場で頻繁に使用されます。一部の専門家は、QST が将来、神経障害性疼痛の診断、特に神経障害性疼痛のサブタイプの特定に役立つ可能性があると示唆しています。神経障害性疼痛は単独で発生する場合もあれば、他のタイプの疼痛と組み合わさって発生する場合もあります。異なるクラスの鎮痛剤が必要となるため、神経障害性疼痛の成分を特定することは重要です。^[7]

神経障害性疼痛の原因となる小径線維ニューロパチーの診断におけるゴールドスタンダードは皮膚生検である。電気化学的皮膚伝導度による発汗評価は正確で客観的な技術であり、皮膚生検が適さない患者に対しては皮膚生検を制限するための優れたスクリーニングツールと考えられる。 ^{[8] [9]}

神経障害性疼痛は、末梢性、中枢性、混合性（末梢性と中枢性）に分類されます。中枢性神経障害性疼痛は、脊髄損傷^[10]および多発性硬化症でみられます。^[11]末梢神経障害は、糖尿病、代謝障害、帯状疱疹感染症、HIV関連神経障害、栄養失調、毒素、悪性腫瘍の遠隔症状、免疫介在性疾患、神経幹の物理的外傷によって一般的に引き起こされます。[ ^{12] [ 13]神経障害性疼痛は、末梢神経への癌の直接的な結果として（例、腫瘍による圧迫）、または}化学療法の副作用（化学療法誘発性末梢神経障害）、^{[14] [15]}放射線障害または手術として、癌でよく見られます。^[3]

神経障害性疼痛は脳に重大な生理学的影響を及ぼし、心理的障害として現れることがある。慢性疼痛の社会的影響を他の要因から切り離すことができる齧歯類モデルは、慢性疼痛の誘発が抗不安抑うつ症状を引き起こし、脳内の特定の回路が直接つながっていることを示唆している。^{[16] [17]}うつ病と神経障害性疼痛は双方向の関係にある可能性があり、併存するうつ病の緩和が神経障害性疼痛における抗うつ薬の治療効果の一部に関係している可能性がある。神経障害性疼痛は社会的幸福に重要な影響を及ぼし、これを無視すべきではない。神経障害性疼痛のある人は、出勤率、欠勤率、失業率が高く、仕事が困難になる可能性があり、^[18]薬物乱用率が高く（自己投薬の試みと関連している可能性がある）、^{[19] [20]}社会的交流に困難を呈する可能性がある。^[21]さらに、制御されていない神経障害性疼痛は自殺の重大な危険因子である。^[22]神経障害性疼痛の特定の種類は、入院を必要とする重篤な副作用を引き起こす可能性があります。たとえば、三叉神経痛は、患者が話すこと、食べること、飲むことが困難になる重篤な危機として現れることがあります。^[23]神経障害性疼痛は癌と併発する可能性があるため、特定の種類の化学療法に対して重要な用量制限効果を持つ可能性があります。^[24]

神経障害性疼痛は治療が非常に難しく、部分的な痛みの緩和が達成できるのは40～60％の人だけです。^[25]

第一選択薬は、特定の抗うつ薬（三環系抗うつ薬およびセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬）と抗けいれん薬（プレガバリンおよびガバペンチン）である。^{[26] [27]} オピオイド鎮痛薬は有用な薬剤として認識されているが、第一選択薬としては推奨されていない。^[27]専門医療では、より幅広い治療法が使用されている。疼痛の長期治療に関するデータとガイダンスは限られている。特に、ランダム化比較試験による強力なエビデンスは、すべての介入に対して利用できるわけではない。^[要出典]

プレガバリンおよびガバペンチンは、糖尿病性神経障害に伴う疼痛を軽減する可能性がある。^{[28] [26] [29] [30]}抗けいれん薬であるカルバマゼピンおよびオキシカルバゼピンは、三叉神経痛に特に有効である。カルバマゼピンは電位依存性ナトリウムチャネル阻害剤であり、脱分極を防ぐことで神経興奮性を低下させる。^[31]カルバマゼピンは、臨床経験および初期の臨床試験で高い有効性が示されているため、三叉神経痛の治療に最も一般的に処方されている。ガバペンチンは、一部の人の神経障害性疼痛または線維筋痛に伴う症状を軽減する可能性がある。 ^{[26]特定の人に有効かどうかを判断する予測テストはない。その人に対する有効性を判断するために、}ガバペンチン療法の短期間の試行が推奨される。ガバペンチンを服用している人の62%に少なくとも1つの有害事象がみられる可能性があるが、重篤な有害事象の発生率は低いことがわかった。^[26]

ランダム化臨床試験のメタ分析によると、ラモトリギンは治療抵抗性の症例では有用である可能性があるものの、大多数の患者には有用ではないことが示唆されている。^[32]

セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（特にデュロキセチン）や三環系抗うつ薬（特にアミトリプチリン、ノルトリプチリン）がこの疾患の第一選択薬と考えられている。^[27]

オピオイドは慢性神経障害性疼痛によく使用されますが、第一選択薬や第二選択薬としては推奨されていません。^[33]短期的および長期的にはその効果は不明ですが、臨床経験ではトラマドールなどのオピオイドが突然発症する重度の痛みの治療に有効である可能性が示唆されています。 ^[34]中期的には、質の低いエビデンスが有用性を裏付けています。^[34]

いくつかのオピオイド、特にレボルファノール、メタドン、ケトベミドンは、μ-オピオイドアゴニストとしての特性に加えて、NMDA受容体拮抗作用も有する。メタドンがμ-オピオイドアゴニストとしての特性を有するのは、ラセミ混合物であるためである。L-異性体のみが強力なμ-オピオイドアゴニストである。D-異性体はオピオイドアゴニスト作用を持たず、NMDA受容体拮抗薬として作用する。D-メタドンは慢性疼痛の実験モデルにおいて鎮痛作用を示す。^[35]

ある強オピオイドが他の強オピオイドより効果的であることを示す証拠はほとんどありません。専門家の意見は、NMDA拮抗作用があるため、神経障害性疼痛にはメサドンを使用する傾向にあります。オピオイドの選択は他の要因に基づいて行うのが妥当です。^[36]フェンタニルが神経障害性疼痛の患者に鎮痛効果をもたらすかどうかは不明です。 ^[37]強オピオイドの潜在的な鎮痛効果は、通常の臨床使用におけるその重大な依存性の可能性と比較検討する必要があり、一部の専門家は、強オピオイドは癌性疼痛にのみ使用すべきであると示唆しています。^[38]重要なことに、最近の観察研究では、長期オピオイド療法の減量または中止が非癌性慢性疼痛の鎮痛に効果があることが示唆されています。^{[39] [40]}

運動、理学療法、心理療法などの非薬物療法は治療の補助として有用である可能性がある。^[41]

ボツリヌス毒素A型の局所皮内注射は、慢性局所性疼痛性神経障害に効果がある可能性がある。しかし、筋肉麻痺を引き起こし、生活の質に影響を与える可能性がある。^[42]

大麻ベースの医薬品の使用に関する証拠は限られており、潜在的な有用性は副作用によって相殺される可能性がある。^[43]

神経調節は、治療目的の埋め込み型と非埋め込み型の両方の技術（電気的および化学的）を網羅する科学、医学、バイオエンジニアリングの分野です。^[44]

埋め込み型デバイスは高価で、合併症のリスクを伴います。現在行われている研究は、一般的な神経障害性疼痛患者とは異なる有病率の病状に焦点が当てられています。これらのデバイスが効果を発揮する可能性のある病状の範囲を定義するには、さらなる研究が必要です。

脳深部刺激療法の最良の長期的結果は、脳室周囲/中脳水道周囲灰白質（79%）、または脳室周囲/中脳水道周囲灰白質と視床および/または内包（87%）を標的とした場合に報告されている。^[45] 合併症発生率は著しく、時間の経過とともに増加する。^[46]

頭蓋内、ただし厚い髄膜（硬膜）の外側に電極を設置して一次運動野を刺激する方法は、痛みの治療に使用されている。刺激のレベルは運動刺激よりも低い。治療レベルで顕著なチクチク感（知覚異常）を伴う脊髄刺激と比較すると、触知できる効果は痛みの緩和のみである。^{[47] [48]}

脊髄刺激装置は脊髄の外側に隣接して配置された電極を使用する。全体的な合併症率は3分の1で、最も一般的な原因はリード線の移動や破損だが、過去10年間の進歩により合併症率は大幅に低下した。痛みが軽減されない場合、デバイスを除去する必要があることもある。^[49]

N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体は、神経障害性疼痛およびオピオイド耐性の形成に大きな役割を果たしているようです。デキストロメトルファンは、高用量ではNMDA拮抗薬です。動物とヒトの両方での実験により、ケタミンやデキストロメトルファンなどのNMDA拮抗薬は、神経障害性疼痛を緩和し、オピオイド耐性を逆転させることができることが立証されています。^{[50]残念ながら、臨床的に利用できるNMDA拮抗薬はごくわずかであり、その使用は、半減期が非常に短い（ケタミン）、作用が弱い（}メマンチン）、または許容できない副作用がある（デキストロメトルパン）ために制限されています。

脊髄内ポンプは、脊髄を取り囲む液体で満たされた空間（くも膜下）に薬剤を注入します。オピオイド単独、またはオピオイドと補助薬剤（局所麻酔薬またはクロニジン）を併用します。脊髄内注入では、投与方法に関連して、重篤な感染症（髄膜炎）、尿閉、ホルモン障害、脊髄内肉芽腫形成などの合併症がまれに認められます。

抗けいれん薬カルバマゼピンの光スイッチ類似体は、全身への悪影響を軽減することを目的として、光を使用して局所的かつ必要に応じて薬理学的活性を制御するために開発されました。^{[51]これらの化合物の1つ（架橋}アゾベンゼンに基づくカルバジアゾシン）は、神経障害性疼痛のラットモデルにおいて、非侵襲的照明による鎮痛効果をもたらすことが示されています。

ジコノチドは電位依存性カルシウムチャネル遮断薬であり、持続性神経障害性疼痛の重症例に使用されることがある^[52]。ジコノチドは脊髄内に投与される。

アンブロキソールは粘液を減らす薬です。前臨床研究では、感覚ニューロンのナトリウムチャネルを遮断することで鎮痛効果を生み出す可能性があることが示唆されています。^[53]

遺伝子治療は慢性神経障害性疼痛の潜在的な治療法である。^{[54]動物では、} GABA合成放出抑制機構をコードする局所トランスジーンに対する遺伝子治療が実証されており、一度に数か月間有効であった。遺伝子GAD65およびVGATの誘導発現を介して、脊髄（または脳）におけるシナプスGABA媒介ニューロン抑制を増加させるが、全身的または部分的な副作用は検出されない。^[54]

神経障害の種類によっては、リドカインなどの局所麻酔薬を塗布することで症状が緩和される場合があります。リドカインを含む経皮パッチは、一部の国で市販されています。

カプサイシンを繰り返し局所的に塗布すると、脱感作または痛覚受容器の不活性化と呼ばれる皮膚感覚の低下が長期間続く。カプサイシンは表皮神経線維の可逆的な変性を引き起こす。^[55] 注目すべきことに、神経障害性疼痛の緩和に使用されるカプサイシンは、市販のカプサイシンクリームよりもかなり高濃度であり、市販のカプサイシンクリームが神経障害性疼痛を改善できるという証拠はなく^[56]、局所カプサイシン自体が疼痛を引き起こす可能性がある。^[55]

整形外科的介入は、神経障害性疼痛の一因となる可能性のある根本的な病理を矯正するために頻繁に使用されます。整形外科的処置の多くは、より限定的な証拠しかありません。歴史的に、脳神経外科医は脳、脊髄、末梢神経系の領域の損傷を試みてきました。これらは、一時的に鎮痛効果をもたらしますが、一般的には効果がないと考えられています。^[要出典]

神経障害性疼痛が神経圧迫によって引き起こされる場合、神経減圧術で治療できる可能性がある。^{[57] [58] [59] [60] [61]}神経が慢性的に圧迫されると、病理学的に進行し、痛み、知覚異常、場合によっては筋力低下を引き起こす可逆的または部分的に可逆的な神経損傷を引き起こす。^[62]神経減圧術では、外科医が圧迫部位を調べ、神経の周囲の組織を除去して圧力を軽減する。^[57]慢性神経圧迫は、高度神経損傷（サンダーランド分類IV-V）ではなく低度神経損傷（サンダーランド分類I-III）に関連するため、多くの場合、減圧後の神経回復（完全または部分的）の可能性は非常に高い。 ^[63]神経減圧術は、痛みの大幅な軽減に関連しており、痛みが完全になくなる場合もある。^{[64] [58] [59]}

糖尿病性末梢神経障害（糖尿病患者の30％に影響を及ぼします^[65]）および重複した神経圧迫の患者の場合、これは複数の神経減圧術で治療できる可能性があります。 ^{[66] [ 67]}この手順の背景にある理論は、糖尿病性末梢神経障害（DPN）により、末梢神経が解剖学的に狭窄する部位で圧迫されやすくなり、末梢DPN症状の大部分は実際にはDPN自体ではなく神経圧迫に起因する可能性があるというものです。^{[68] [69] [70]}この手術は、より低い疼痛スコア、より高い2点識別力（感覚改善の尺度）、より低い潰瘍形成率、より少ない転倒（下肢減圧の場合）、およびより少ない切断と関連しています。^{[69] [71] [66] [67]}

ハーブ製品（ナツメグやセントジョーンズワート）が神経障害性疼痛の治療に有効であるという確かな証拠はない。 ^[72]

2007 年の研究レビューでは、α リポ酸 (ALA)の注射 (非経口) 投与が、糖尿病性末梢神経障害のさまざまな症状を軽減することが判明しました。^[73]経口投与された ALA に関するいくつかの研究では、糖尿病性神経障害の陽性症状 (刺すような痛みや焼けるような痛みなどの感覚異常) と神経障害 (知覚異常) の両方が軽減されることが示唆されていましたが、^[74]メタ分析では、「感覚症状が改善するか、神経障害だけが改善するかについて、より矛盾したデータ」が示されました。^[73] ALA が他の非糖尿病性神経障害にも有効であるという限定的な証拠もあります。^[75]

ベンフォチアミンはビタミンB1の経口プロドラッグであり、神経障害やその他の糖尿病合併症の治療に有効であることが証明されたプラセボ対照二重盲検試験がいくつか実施されている。^{[76] [77]}

痛みの管理の歴史は古代にまで遡ることができる。ガレノスもまた、目に見えない精神のプネウマを通して痛みが脳に伝わる経路として神経組織を示唆した。^[78]他の臓器に刺激的な病理がなく、神経自体が痛みの原因であるという考えは、ラージー、ハリー・アッバス、イブン・シーナーなどの中世の医学者によって提唱された。彼らはこのタイプの痛みを特に「神経由来の痛み」と名付け、そのしびれ、チクチク感、針で刺されるような感覚を説明し、その病因と区別する特徴について論じた。^[79]神経痛 の説明はジョン・フォザーギル（1712-1780）によってなされた。1924年に出版された「鉛神経障害に関する臨床講義」と題された医学論文で、ゴードンが初めて「神経障害」という言葉を使用した。^[80]

神経障害性疼痛の根底にある病態生理学は、依然として議論の的となっている。疼痛の病因とメカニズムは、疼痛の原因と関連している。ある種の神経障害性疼痛は、中枢神経系の病変と関連しており、視床痛は、特定の病変（例えば脳卒中）を伴う視床痛である^[81]。一方、他の形態の疼痛は、外傷性神経障害のように末梢の誘発性損傷を伴う。^[10]神経障害の誘発性原因は、さまざまな組織や細胞が関与しているため、そのメカニズムの基礎に重要な影響を及ぼします。神経障害性疼痛のメカニズムの基礎は、各経路の相対的な寄与と同様に、依然として議論の的となっている。特に、これらのプロセスに関する私たちの理解は、主にげっ歯類モデルによって進められているが、これは、生きた成体でこれらの組織を研究することが難しいためでもある。^[要出典]

末梢神経系の病変では、さまざまなプロセスが発生する可能性があります。損傷を受けていないニューロンは、異常に敏感になり、自発的な病理学的活動や異常な興奮性が生じる可能性があります。

神経障害性疼痛の間、末梢痛覚受容器に異所性活動が生じますが、これは末梢レベルでのイオンチャネル発現の変化に一部起因しているようです。活動電位の発生をサポートする電位依存性ナトリウムおよびカルシウムチャネルの発現または活性が増加する可能性があります。また、通常は活動電位の発生に反対するカリウムチャネルが減少する可能性もあります。これらの変化はいずれも興奮性の増加をサポートし、内因性刺激が自発的な痛みを引き起こす可能性があるようです。^[82]

神経障害性疼痛の中核メカニズムには、いくつかの主要な経路が関与しています。痛覚は通常、多シナプス経路によって脊髄を通り、脊髄視床路を経由して視床、そして皮質へと伝達されます。神経障害性疼痛では、大まかに言えば、ニューロンが過敏になり、グリアが活性化し、抑制緊張が失われます。

痛みの知覚理論における主要な仮説は 、ウォールとメルザックが 1965 年に提唱した痛みのゲート制御理論である。この理論は、中枢の痛み抑制ニューロンが非痛み感知ニューロンによって活性化されると、脳の痛み中枢への無害な刺激の伝達が妨げられると予測している。抑制ニューロンの喪失、GAD65/67 発現 (GABA を合成する酵素。成人の脳で優勢な抑制性伝達物質) は、ラットやマウスなどの末梢神経障害後のいくつかのシステムで観察されている。^{[83]しかし、これらの観察結果は議論の余地があり、変化を検出できない研究者もいる。抑制入力の喪失により、線維が}脊髄視床路を介してメッセージを伝達できるようになり 、通常は痛みのない刺激で痛みを引き起こす可能性がある。この抑制の喪失は脊髄に限定されない可能性があり、慢性疼痛患者の視床でも GABA の喪失が観察されている。^[84]

神経障害性疼痛の間、グリアは「活性化」され、神経活動を調節するタンパク質の放出につながる。グリアの活性化は、研究者にとって依然として非常に興味深い分野である。脳と脊髄に常在する免疫細胞であるミクログリアは、外因性の合図に反応する。これらの合図の源には、CCL21などのケモカインを分泌するニューロンや、 CX3CL1などの表面固定化ケモカインが含まれる可能性がある。アストロサイトやオリゴデンドロサイトなどの他のグリアも、ミクログリアにこれらの外因性の合図を放出し、ミクログリア自体が反応を増幅するタンパク質を生成する可能性がある。^[85]ミクログリアがニューロンに及ぼす影響がニューロンの感作につながるかどうかは議論の余地がある。脳由来神経栄養因子、プロスタグランジン、TNF、IL-1βはミクログリアによって生成され、ニューロンの変化を引き起こし、過興奮を引き起こす可能性がある。^{[86] [87]}

中枢感作は神経障害性疼痛の潜在的な要素である。これはシナプス可塑性、有効性、および内因性脱抑制の変化を指し、有害な入力の分離につながる。感作されたニューロンでは、出力は強度や持続時間と結合しなくなり、多くの入力が組み合わされる可能性がある。^[88]

高周波刺激を受けると、痛覚情報を伝達するシナプスは、長期増強と似ているが同一ではないプロセスで超効率的になる可能性がある。^[89]サブスタンスPなどの分子は、ニューロキニン受容体を介して増強に関与している可能性がある。NMDA活性化はシナプス後部の変化も引き起こし、受容体キナーゼを活性化して受容体の輸送を増加させ、受容体を翻訳後修飾して興奮性の変化を引き起こす。^[88]

上記の現象は、細胞レベルおよび分子レベルでの変化に依存しています。イオンチャネルの発現の変化、神経伝達物質とその受容体の変化、および神経入力に対する遺伝子発現の変化が関係しています。^[90]神経障害性疼痛は、ナトリウムおよびカルシウムチャネルのサブユニット発現の変化と関連しており、機能的変化をもたらします。慢性神経損傷では、ナトリウムおよびカルシウムチャネルのサブユニット構成の再分布と変化が起こり、感覚経路に沿った異所性部位で自発的な発火を引き起こします。^[13]

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• 神経障害

• NICE 臨床実践センター (英国) (2010 年 3 月)。「専門医以外の環境での成人の神経障害性疼痛の薬理学的管理」。NICE臨床ガイドライン。96 。ロンドン: 国立医療技術評価機構 (英国)。