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| エイリアス | PPARA、NR1C1、PPAR、PPARα、hPPAR、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α、PPARα | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | MGI : 104740; HomoloGene : 21047; GeneCards : PPARA; OMA :PPARA - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（PPAR-α）は、NR1C1（核受容体サブファミリー1、グループC、メンバー1）としても知られ、ヒトではPPARA遺伝子によってコードされる転写因子として機能する核受容体タンパク質です。[5]ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタおよびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマとともに、PPAR-αはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体のサブファミリーの一部です。これは、1990年にスティーブン・グリーンによってクローン化されたPPARファミリーの最初のメンバーであり、ペルオキシソームの増殖を引き起こすさまざまなクラスのげっ歯類肝臓発がん物質の核受容体として特定されました。[6]
表現
PPAR-αは、主にリガンド結合によって活性化されます。内因性リガンドには、アラキドン酸などの脂肪酸、その他の多価不飽和脂肪酸、およびアラキドン酸代謝物の15-ヒドロキシエイコサテトラエン酸ファミリーの特定のメンバー（15( S )-HETE、15(R)-HETE、15(S)-HpETEなど）や、リノール酸代謝物である13-ヒドロキシオクタデカジエン酸などのさまざまな脂肪酸由来化合物が含まれます。合成リガンドには、高脂血症の治療に使用されるフィブラート系薬剤や、ペルオキシソーム増殖剤と総称されるさまざまな殺虫剤、除草剤、可塑剤、有機溶媒が含まれます。
関数
PPAR-αは遊離脂肪酸によって調節される転写因子であり、肝臓における脂質代謝の主要な調節因子である。[7] PPAR-αはエネルギー欠乏状態で活性化され、長期の絶食に対する重要な適応反応であるケトン体生成のプロセスに必要である。 [8] [9] PPAR-αの活性化は、脂肪酸輸送、脂肪酸結合および活性化、ペルオキシソームおよびミトコンドリア脂肪酸β酸化に関与する遺伝子の上方制御によって、脂肪酸の取り込み、利用および異化を促進する。[10]脂肪酸酸化の活性化は、PPAR-αによるCPT1（長鎖脂質をミトコンドリアに取り込む）の発現増加によって促進される。 [11] PPAR-αはまた、肝臓の糖新生およびグリコーゲン合成を促進しながら、解糖を阻害する。[7]
マクロファージでは、PPAR-αは糖化 低密度リポタンパク質（LDLコレステロール）の取り込みを阻害し、泡沫細胞（動脈硬化）の形成を阻害し、炎症性サイトカインを阻害します。[11]
組織分布
PPAR-αの発現は、脂肪酸を急速に酸化する組織で最も高くなっています。げっ歯類では、PPAR-αのmRNA発現レベルが最も高いのは肝臓と褐色脂肪組織で、次いで心臓と腎臓となっています。[12]小腸、大腸、骨格筋、副腎ではPPAR-αの発現レベルが低くなっています。ヒトのPPAR-αは、肝臓、腸、心臓、腎臓で高い発現を示し、さまざまな組織でより均等に発現しているようです。
ノックアウト研究
機能的PPAR-αを欠損したマウスを用いた研究では、PPAR-αはペルオキシソーム増殖因子と呼ばれる多様な合成化合物によるペルオキシソーム増殖の誘導に必須であることが示されています。[13] PPAR-αを欠損したマウスは、断食に対する反応も損なわれており、血漿中のケトン体濃度の低下、低血糖、脂肪肝などの主要な代謝異常を特徴とします。[8]
薬理学
PPAR-αは、脂質異常症の治療に使用される薬剤の一種であるフィブラートの薬理学的標的である。フィブラートは血清トリグリセリドを効果的に低下させ、血清HDLコレステロール値を上昇させる。[14]フィブラート治療の臨床的利点は観察されているが、全体的な結果はまちまちであり、スタチンとは対照的に、冠動脈疾患の治療にフィブラートを広く適用することについては懸念されている。PPAR-α作動薬は、非アルコール性脂肪性肝疾患の治療に治療的価値を持つ可能性がある。PPAR-αは、特定の抗けいれん薬の作用部位でもある可能性がある。[15] [16]
内因性化合物、7(S)-ヒドロキシドコサヘキサエン酸 (7(S)-HDHA/ 「7-HDoHE」)。PubChem。国立バイオテクノロジー情報センター。）は、オメガ3脂肪酸DHAのドコサノイド誘導体であり、ラットおよびマウスの脳におけるPPAR-αに対する内因性高親和性リガンドとして単離された。7（S）エナンチオマーは、（R）エナンチオマーと比較して10倍高い親和性でPPARαにマイクロモル親和性で結合し、樹状突起の活性化を引き起こす可能性がある。 [17] この化合物の機能に関するこれまでの証拠は、構造と化学合成の研究に基づいた推測的なものであった。[18]
高糖質食と低タンパク質食はどちらもPPAR-αを介してヒトの循環肝臓ホルモンFGF21を上昇させるが、この効果はFGF21抵抗性を伴う可能性がある。 [19]
標的遺伝子
PPAR-αは、多数の標的遺伝子の発現を変化させることにより、生物学的プロセスを制御します。したがって、PPAR-αの機能的役割は、その標的遺伝子の生物学的機能に直接関係しています。遺伝子発現プロファイリング研究は、PPAR-αの標的遺伝子の数が数百であることを示しました。[10] PPAR-αの古典的な標的遺伝子には、PDK4、ACOX1、およびCPT1が含まれます。低スループットおよび高スループット遺伝子発現解析により、脂質代謝のさまざまな側面に関与する多数の遺伝子の制御を介して脂質代謝のマスター制御因子としてのPPAR-αの役割を示す包括的なマップの作成が可能になりました。マウスの肝臓とヒトの肝臓用に作成されたこれらのマップは、脂肪酸の取り込みと細胞内結合、ミトコンドリアβ酸化とペルオキシソーム脂肪酸酸化、ケトン生成、トリグリセリドのターンオーバー、糖新生、および胆汁の合成/分泌に影響を与える制御ハブの中心にPPAR-αを位置付けています。
インタラクション
PPAR-α は以下と相互作用することが示されています。
- AIP、[20]
- EP300 [21] [22]
- HSP90AA1、[20]
- NCOA1、[21] [23]および
- NCOR1 . [22]
- パルミトイルエタノールアミド（PEA）
- オレオイルエタノールアミド(OEA)
- アナンダミド（AEA）
- 7(S)-ヒドロキシドコサヘキサエン酸（7-HDoHE）[17]
- PFAS [24]
参照
参考文献
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