カンナビノイド受容体拮抗薬

カンナビノイド受容体拮抗薬は、単にカンナビノイド拮抗薬または抗カンナビノイドとも呼ばれ、カンナビノイド受容体（CBR）に結合し、エンドカンナビノイドによるその活性化を防ぐカンナビノイド作動 薬の一種です。これらには、 CBRの拮抗薬、逆作動薬、抗体が含まれます。エンドカンナビノイド系の発見は、CB ₁受容体拮抗薬の開発につながりました。最初のCBR逆作動薬であるリモナバントは、1994年に発表されました。リモナバントはCB 1受容体を選択的に阻害し_、食物摂取量を減らし、体重増加を制御することが示されています。世界中で肥満の有病率が劇的に増加しており、公衆衛生に大きな影響を与えています。肥満を治療するための効率的で忍容性の高い薬が不足しているため、CBR拮抗薬の研究開発への関心が高まっています。^{[1] [2]}天然カンナビノイドで非競合的CB ₁ /CB _{2受容体拮抗薬である}カンナビジオール（CBD）や天然カンナビノイドであるΔ ⁹ -テトラヒドロカンナビバリン（THCV）は、カンナビノイドCB ₁受容体を直接遮断することでTHCの効果を調節し、リモナバントなどの第一世代CB ₁受容体逆作動薬のように作用する。CBDは親和性が非常に低いCB _{1リガンドであるが、間接的に}生体内でCB ₁受容体の活性に影響を与える可能性がある。一方、THCVは親和性が高いCB _{1受容体リガンドで、} in vitroでは強力な拮抗薬であるが、生体内でCB ₁受容体拮抗作用による効果をまれにしか生み出さない。THCVはCB ₂受容体に対しても親和性が高く、部分作動薬としてシグナルを発するが、これはCBDやリモナバントとは異なる。^[3]

何世紀にもわたり、インド産の大麻Cannabis sativa L. から採れるハシシとマリファナは、医療用および娯楽用に使用されてきました。^{[4] [5]} 1840年、Schlesinger S. は、大麻の葉と花から活性抽出物を得た最初の研究者であったようです。^[6]数年後の1848年、Decourtive E. は、溶媒を蒸発させると黒っぽい樹脂が得られるエタノール抽出物の調製について説明し、これを「カンナビノイド」と名付けました。^{[7] [8]} 1964年、 C. sativa L. の主な活性成分である Δ ⁹ -テトラヒドロカンナビノール ( THC ) が、 Mechoulam の研究室で単離され、合成されました。^{[4] [9]} THC の効果に関与する2 種類のカンナビノイド受容体CB ₁と CB ₂が 1990 年代初頭に発見され、クローン化されました。^{[1] [10]}カンナビノイド受容体が発見されると、その作動薬が体内で自然に発生するかどうかを確認することが重要になりました。この探索により、最初の内因性カンナビノイド（エンドカンナビノイド）であるアナンダミド（アラキドノイルエタノールアミド）が発見されました。その後、2-AG（2-アラキドノイルグリセロール）など、他のエンドカンナビノイドも発見されました。^[4]これらの発見により、カンナビノイド系の薬理学的および生理学的役割に関するさらなる疑問が生じました。これにより、これらの疑問に答えるのに役立つと期待されたカンナビノイド受容体拮抗薬の研究が復活しました。^[10]カンナビノイド作動薬であるTHCが食欲を増進する多くの製剤で使用されていることはよく知られた事実です。この事実から、カンナビノイド受容体を遮断すると食欲と食物摂取量を減らすのに役立つ可能性があるという論理的展開が生まれました。^{[11]その後、} _CB1受容体の遮断が新しい薬理学的ターゲットであることが発見されました。最初の特異的CB1_受容体拮抗薬/逆作動薬は1994年に発見されたリモナバントであった。 ^{[10] [11] [12]}

内因性カンナビノイド系には、カンナビノイド受容体、その内因性リガンド（エンドカンナビノイド）、およびそれらの合成と分解のための酵素が含まれます。^[13]

エンドカンナビノイドシグナル伝達系に関連する受容体には、カンナビノイド受容体1（CB ₁）と2（CB ₂）の2種類があります。どちらの受容体も7回膜貫通型Gタンパク質共役受容体（GPCR ）であり、細胞内の環状アデノシン一リン酸の蓄積を阻害します。^{[14] [15]} CB ₁受容体は脳に最も多く存在しますが、末梢にも存在します。CB ₂受容体は主に免疫系と造血系に存在します。^{[1] [14]}

エンドカンナビノイドは、カンナビノイド受容体のアゴニストとして作用するエイコサノイドであり、体内で自然に発生します。^[9]カンナビノイド受容体関連のプロセスは、例えば、認知、記憶、不安、食欲制御、嘔吐、運動行動、感覚、自律神経、神経内分泌、免疫反応、炎症効果に関与しています。^[13] 脳と末梢には、よく特徴付けられた2つのエンドカンナビノイドがあります。最初に特定されたのはアナンダミド（アラキドノイルエタノールアミド）で、2番目は2-AG（2-アラキドノイルグリセロール）でした。その他のエンドカンナビノイドには、ビロダミン（O-アラキドノイルエタノールアミン）、ノラジンエーテル（2-アラキドノイルグリセリルエーテル）、NADA（N-アラキドノイルドーパミン）があります。^[14]

CB ₁受容体は G _i/oタンパク質を介して結合し、アデニル酸シクラーゼを阻害し、ミトゲン活性化タンパク質(MAP) キナーゼを活性化します。さらに、CB ₁受容体はシナプス前 N 型および P/Q 型カルシウムチャネルを阻害し、内向き整流性カリウムチャネルを活性化します。 [ ^{4] [11]} CB ₁拮抗薬は、これらの受容体の作動薬によって生成されるものとは逆方向の逆カンナビノイド模倣効果を生成します。^{[4] [16]}

CB ₁受容体は、中枢食物摂取制御および摂食行動に関与する視床下部領域で高度に発現している。これは、カンナビノイド系が摂食調節に直接関与していることを強く示唆している。これらの領域は、いわゆる「報酬」系である中脳辺縁系ドーパミン経路とも相互接続している。したがって、CB ₁拮抗薬は、ドーパミンを介した食物の報酬特性を間接的に阻害する可能性がある。^{[14] [16]}末梢 CB ₁受容体は、消化管、肝臓、脂肪組織に存在する。消化管では、CB ₁受容体は腸の神経末端に存在する。エンドカンナビノイドは CB _{1受容体に作用して空腹感を増大させ、摂食を促進し、腸の}蠕動運動および胃内容排出を減少させると推測されている。したがって、これらの受容体に対する拮抗作用は、これらの効果を逆転させる可能性がある。^[14]また、末梢組織では、CB1受容体の拮抗作用により_{インスリン}感受性が高まり、筋肉や肝臓における脂肪酸の酸化が促進されます。 ^[1] _CB1受容体拮抗薬の代謝効果の仮説的模式図を図1に示します。

1980 年代後半にカンナビノイド拮抗薬を開発する最初のアプローチは THC の構造を変更することだったが、結果は期待外れだった。1990 年代初頭、NSAID (非ステロイド性抗炎症薬) のプラバドリンから新しいカンナビノイド作動薬ファミリーが発見され、アミノアルキルインドール拮抗薬の発見につながったが、ある程度の成功は限定的だった。作動薬の構造に基づく探索が期待外れだったため、最初の強力で選択的なカンナビノイド拮抗薬がまったく新しい化学ファミリーに属していたことは驚くことではなかった。1994 年、 サノフィ社は1,5-ジアリールピラゾールファミリーに属する最初の選択的カンナビノイド拮抗薬SR141716 (リモナバント) を導入した。 ^{[10] [17]}

リモナバントは、系統名[ N- (ピペリジン-1-イル)-5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド塩酸塩)]としても知られ、1,5-ジアリールピラゾールCB1受容体拮抗薬です_（図2）。^{[17]リモナバントは、} _CB1受容体の強力で選択性の高いリガンドであるだけでなく、経口活性があり、試験管内および生体内の両方でTHCなどのカンナビノイド作動薬のほとんどの効果を拮抗します。リモナバントは、肥満治療に明らかな臨床効果を示しています。^[18]

アゴニストリガンドが CB ₁受容体に結合すると、構造変化が引き起こされ、シグナル伝達を担う受容体の活性状態につながります。しかし、リガンドが存在しない状態で活性状態に至るメカニズムがもう 1 つあります。他の多くの GPCR と同様に、CB ₁受容体は高いレベルの恒常活性を示すため、アゴニストが結合していない状態でも自発的に活性構造状態を採用し、細胞内シグナル伝達の基底レベルを高く保つことができます。^[19]これは、受容体が活性と不活性 (R* と R) の 2 つの状態の間で平衡状態にある、受容体活性化の 2 状態モデルによって説明できます。アゴニストは活性状態を安定化して活性化に導き、中性アンタゴニストは活性状態と不活性状態に等しく結合しますが、逆アゴニストは不活性状態を優先的に安定化します (図 3)。^[19]

リモナバントは、多くの場合、中性拮抗薬というよりは逆作動薬として作用することが報告されており、CB ₁の不活性状態に優先的に結合してシグナル伝達経路の活性化を低下させると考えられます。^{[20] [21]}重要な結合相互作用は、リモナバントのカルボニル基と CB ₁受容体の Lys192 残基との間に形成される水素結合です。この結合は、膜貫通ヘリックス 3 と 6の細胞内末端のLys192-Asp366塩橋を安定化します(図 4)。この特定の塩橋は、受容体の不活性状態では存在しますが、活性状態では存在しません。^{[20] [21]}

_{CB 1}の不活性状態では、リモナバントは膜貫通 3-4-5-6 芳香族ミクロドメイン内に結合します。リモナバントの結合には、一方の側の 2,4-ジクロロフェニル環と Trp279/Phe200/Trp356 残基、もう一方の側のパラクロロフェニル環と Tyr275/Trp255/Phe278 残基との間の直接的な芳香族スタッキング相互作用が関与しています。親油性のピペリジニル部分は、アミノ酸残基 Val196/Phe170/Leu387 と Met384 によって形成される空洞にうまく収まります (図 4)。^{[20] [18] [19] [22]}

これまでに報告されているCB ₁拮抗薬のほとんどは、リモナバントの類似体または同配体です。 ^[23]一般的な CB ₁逆作動薬のファーマコフォアモデルは、これらの類似体であるジアリールピラゾールの共通の特徴から抽出できます (図 4)。^[20]このファーマコフォアには、2 つの芳香族部分 A と B で置換された環状コア C (リモナバントのピラゾールなど) が含まれています。水素結合アクセプターユニット D は、C を環状親油性部分 E に接続します。場合によっては、ユニット E が C に直接接続されます。^{[20] [23]}図 4 では、リモナバントが例として使用されています。ユニット A は 4-クロロフェニル基、ユニット B は 2,4-ジクロロフェニル環を表しています。ユニット C は中央のピラゾール環であり、ユニット D は水素結合アクセプターとして機能するカルボニル基を表しています。ユニット E は親油性のアミノピペリジニル部分を表しています。^[20]

_CB1受容体への最適な結合には、ピラゾール5位のパラ置換フェニル環が必要である。ピラゾールの5位置換基は受容体の認識と拮抗作用に関与している。フェニル環のパラ置換基は塩素、臭素、ヨウ素である可能性があるが、アルキル鎖も許容されることが示されている。^[20]中央のピラゾール環の番号は図2に示されている。

ピラゾール1位の2,4-ジクロロ置換フェニル環は、活性だけでなく親和性にも好ましい。このフェニル環にハロゲンを追加すると親和性が低下することが示されている。 ^[20]

また、リモナバントの1-ピペリジニル基のような3-カルボキサミド基に環置換基があることも好ましい。^[20]アミノピペリジニル置換基をアルキル アミド、エーテル、ケトン、アルコール、またはアルカンで置換すると、親和性は低下する傾向にある。ピペリジニルをペンチルまたはヘプチル鎖で置換すると、化合物に作動薬特性が付与される。これらの結果に基づいて、ピラゾールの3位は作動薬として、1位、4位、5位は拮抗薬として関与していると考えられると結論付けられた。^[18]

研究により、カルボキサミド酸素が欠如すると親和性が低下することが示されています。さらに、カルボキサミド酸素の存在は逆アゴニスト特性の付与に寄与しますが、この酸素を欠く類似体は中性アンタゴニストであることがわかっています。これらの結果は、カルボキサミド酸素がCB1受容体のLys192残基と水素結合を形成するという仮説を支持しています_。 [ ^24]

SR141716（リモナバント）類似体は最近いくつかのグループによって記述されており、この化学グループ内の構造活性相関（SAR）についての理解が深まっています。記述されている化合物のほとんどはSR141716ほど強力ではありませんが、SR147778とAM251の2つは言及する価値があります。どちらもμオピオイド受容体にも作用する可能性があります。^{[25] [2]}

第二世代拮抗薬であるSR147778（スリナバント）は、リモナバントよりも作用時間が長く、経口活性が強化されています。この作用時間の延長は、ピラゾール環の4位に代謝的に安定したエチル基が存在するためと考えられます。もう1つの変更点は、5-フェニル塩素置換基が臭素に置き換えられたことです。^{[2] [20] [26]}

ジアリールピラゾール誘導体AM251は、 5-フェニル環のパラ位の塩素置換基をヨウ素に置き換えたものである。この誘導体はリモナバントよりも強力で選択性が高いと考えられている。 ^{[11] [18]}

3位に様々な長さのアルキルアミドまたはアルキルヒドラジドを有する21種の類似体が合成された。炭素鎖の長さが5炭素まで増加すると親和性が高まることが観察された。また、アミド類似体はヒドラジド類似体よりも高い親和性を示した。しかし、これらの類似体はいずれもリモナバントよりも有意に高い親和性を有していなかったが、CB _{2受容体よりもCB 1}受容体に対してリモナバントよりもわずかに選択的であった。^[18]

リモナバントの構造を強固にすることで、ジアリールピラゾール誘導体の親和性を高める試みがいくつかなされてきた。一般的なファーマコフォアモデルでは、ユニットA、B、および/またはCが追加の結合によって接続され、強固な分子となる。例えば、縮合多環式ピラゾールNESS-0327は、_CB1受容体に対する親和性がリモナバントの5000倍高いことが示された。しかし、この化合物は中枢バイオアベイラビリティが低い。^{[20] [18]}

もう一つの化合物であるインダゾール誘導体O-1248は、5-アリール基がピラゾール部分に融合したリモナバントの類似体とみなすことができます。しかし、この構造変更により、CB1受容体親和性が67倍減少しました_。 [ ^20]

リモナバントのこれらのジアリールピラゾール誘導体は表 1 にまとめられています。

1,5-ジアリールピラゾールとは構造的に異なるのが、3,4-ジアリールピラゾリンの化学シリーズです。このシリーズには、 CB _{2と比較してCB 1}に対して約1000倍の選択性があり、リモナバントと同様の生体内活性を示す強力なCB _{1拮抗薬であるSLV-319（}イビピナバント）が含まれます。^{[2] [20]}

リモナバントの類似体を開発するために使用された別のアプローチは、中心のピラゾール環を別の複素環に置き換えることであった。このアプローチの例としては、4,5-ジアリールイミダゾールと1,5-ジアリールピロール-3-カルボキサミドが挙げられる。^[2]

ジアリールピラゾールとイミダゾールの縮合二環式誘導体は多数報告されている。これらの例としては、ピリミジン環がイミダゾール環に縮合したプリン誘導体がある。^[2] オテナバント（CP-945,598）は、ファイザー社が開発した縮合二環式誘導体の一例である。^[27]

いくつかの研究グループが6員環ピラゾールのバイオアイソスターを研究してきました。例えば、2,3-ジアリールピリジン誘導体の1つは、強力で選択的なCB1逆作動薬であることが示されました_。この化合物の構造は、リモナバントのアミド部分が親油性（ベンジルオキシ）と極性（ニトリル）官能基に分割される可能性を示しています。他の6員環類似体には、ピリミジンやピラジンなどがあります。^[2]

5員環および6員環類似体に加えて、アゼチジンなどの環状誘導体も存在する。一例はメチルスルホンアミドアゼチジン誘導体であり、これはジアリールピラゾールの1,5-ジアリール部分を模倣した1,1-ジアリール基を有する。スルホニル基は水素結合受容体として機能する。1,1-ジアリール基はベンゾジオキソールやヒダントインなどの誘導体にも存在する。^{[2] [20]}

非環式類似体も報告されている。これらの類似体には、リモナバントの1,5-ジアリール置換基に対応する1,2-ジアリールモチーフが含まれている。^[2]非環式類似体の例としては、メルク社が開発したタラナバント（MK-0364）がある。^[27]

_CB1受容体とCB2_受容体の結晶構造の決定により、構造的に異なるCBR拮抗薬の設計が容易になった。^{[28] [29] [30]}

これらの類似体の代表例を表 2 にまとめます。

_CB1受容体に対する抗体が開発され、ロシアで臨床使用に導入されている。^[31]これらには、ブリザンチン（ロシア語：Бризантин）とディエトレッサ（ロシア語：Диетресса）が含まれる。^{[31]ブリザンチンは}ニコチン離脱と禁煙の治療に適応し、ディエトレッサは減量に適応する。^[31]ディエトレッサはロシアで市販されている。[ 31 ^{] [32]}

リモナバント（アコンプリア）は、2006年6月から欧州連合（EU）で肥満治療薬として承認されている。2008年10月23日、欧州医薬品庁（EMEA）は、重篤な精神疾患のリスクを理由に、サノフィ・アベンティスのアコンプリアのEU全域での販売承認の一時停止を勧告した。^[33] 2008年11月5日、サノフィ・アベンティスはリモナバントの臨床開発プログラムの中止を発表した。^[34]

サノフィ・アベンティスは、禁煙のためのCB1受容体拮抗薬であるスリナバント（SR147778）の開発も中止した（2008年10月31日）。_[ ^35]

メルク社は2008年10月2日のプレスリリースで、肥満治療薬タラナバント（MK-0364）の規制当局による承認申請は行わず、第3相臨床開発プログラムを中止すると発表した。第3相臨床試験のデータによると、タラナバントの投与量が多いほど有効性は高まるが副作用も増えることが判明し、タラナバントの全体的なプロファイルは肥満治療薬としての開発継続には適さないと判断された。^[36]

_{別の製薬会社であるファイザーは、 CB1}受容体の選択的拮抗薬である肥満治療薬オテナバント（CP-945,598）の第3相開発プログラムを中止した。ファイザーによると、この決定は_CB1クラスのリスク/ベネフィットプロファイルに関する規制当局の見解の変化と、承認のための新たな規制要件の可能性に基づいているという。^[37]

血液脳関門を通過する能力を制限することで末梢CB1受容体のみを標的とするCB1拮抗薬を開発するための多くの取り組みが発表されている。これらの取り組みの中で、7TM PharmaはTM38837の開発を報告した。^{[要出典]末梢に限定された}_CB1受容体遮断薬 として追求されているアプローチと化合物に関するレビューが現在発表されている。^[38]

• エンドカンナビノイドエンハンサー
• エンドカンナビノイド再取り込み阻害剤