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インスリン( / ˈ ɪ n . sj ʊ . l ɪ n /ⓘ ; [ 5 ] [ 6 ]ラテン語のinsula「島」に由来）は、ランゲルハンス島のβ細胞によって産生されるペプチドホルモン、ヒトではインスリン（INS）遺伝子。これは、体内で同化ホルモンです。 [ 7 ]血液から肝臓、脂肪、骨格筋グルコースの吸収を促進することにより炭水化物、脂肪、タンパク質の代謝を調節します。 [ 8 ]これらの組織では、吸収されたグルコースは、グリコーゲン合成グリコーゲン、または合成脂肪（トリグリセリド）。肝臓では、グルコースは両方に変換されます。 [ 8 ]肝臓によるグルコースの産生と分泌は、血液中の高濃度のインスリンによって強く阻害されます。 [ 9 ]循環するインスリンは、さまざまな組織でのタンパク質の合成にも影響します。インスリンは同化ホルモンであり、血液中の小さな分子を細胞内の大きな分子に変換する働きを促進する。血中のインスリン濃度が低いと、これとは逆の効果が現れ、特に体脂肪などの蓄積された分解。
β細胞は血糖値に敏感で、高血糖時にはインスリンを血液中に分泌し、血糖値が低い時にはインスリンの分泌を抑制します。[ 10 ]インスリンの産生もグルコースによって調節されます。高血糖はインスリン産生を促進し、低血糖は産生を低下させます。[ 11 ]インスリンは細胞内でのグルコースの取り込みと代謝を促進し、それによって血糖値を低下させます。隣接するα細胞は、β細胞からの合図を受けて、[ 10 ]グルカゴンを血液中に逆の方法で分泌します。血糖値が低いときは分泌が増加し、血糖値が高いときは分泌が減少します。グルカゴンは肝臓でのグリコーゲン分解と糖新生を刺激することで血糖値を上昇させます。 [ 8 ] [ 10 ]血糖値に応じてインスリンとグルカゴンが血液中に分泌されることが、グルコース恒常性の主要なメカニズムです。[ 10 ]
インスリン活性の低下または欠如は、高血糖（高血糖症）の状態である糖尿病を引き起こします。この疾患には 2 つのタイプがあります。1型糖尿病では、β 細胞が自己免疫反応によって破壊され、インスリンが合成または血液中に分泌されなくなります。[ 12 ] 2 型糖尿病では、β 細胞の破壊は 1 型ほど顕著ではなく、自己免疫プロセスによるものではありません。代わりに、膵島にアミロイドが蓄積し、おそらくその解剖学的構造と生理機能が破壊されます。 [ 10 ] 2 型糖尿病の病因は十分に解明されていませんが、膵島 β 細胞数の減少、生存している膵島 β 細胞の分泌機能の低下、末梢組織のインスリン抵抗性が関与していることが知られています。[ 7 ] 2 型糖尿病は、血糖値の影響を受けず、血糖値に反応しないグルカゴン分泌の増加を特徴とします。しかし、血糖値に応じてインスリンが血液中に分泌される。[ 10 ]その結果、血液中にグルコースが蓄積される。
ヒトインスリンタンパク質は51個のアミノ酸から構成され、分子量は5808 Daです。A鎖とB鎖のヘテロ二量体であり、これらはジスルフィド結合によって連結されています。インスリンの構造は動物種によってわずかに異なります。これらの違いにより、ヒト以外の動物由来のインスリンは、ヒトインスリンとは有効性（糖代謝への影響）が多少異なります。ブタインスリンは特にヒトインスリンに近く、組換えDNA技術によってヒトインスリンが大量生産されるようになる前は、1型糖尿病の治療に広く使用されていました。[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]
インスリンは最初に発見されたペプチドホルモンです。[ 17 ]トロント大学のジョン・マクラウドの研究室で働いていたフレデリック・バンティングとチャールズ・ベストは、 1921年に犬の膵臓からインスリンを初めて単離しました。フレデリック・サンガーは1951年にアミノ酸構造を配列決定し、インスリンは完全に配列決定された最初のタンパク質となりました。[ 18 ]固体状態のインスリンの結晶構造は、1969年にドロシー・ホジキンによって決定されました。インスリンはまた、化学合成され、DNA組換え技術によって生産された最初のタンパク質でもあります。[ 19 ]インスリンは、基本的な医療制度で必要とされる最も重要な医薬品であるWHO必須医薬品モデルリストに掲載されています。[ 20 ]
インスリンは10億年以上前に起源を持つ可能性がある。[ 21 ]インスリンの分子的な起源は、少なくとも最も単純な単細胞真核生物まで遡る。[ 22 ]動物以外にも、インスリン様タンパク質は菌類や原生生物にも存在することが知られている。[ 21 ]
インスリンは、ほとんどの脊椎動物では膵島β細胞によって、一部の硬骨魚類ではブロックマン小体によって産生される。[ 23 ]イモガイ：小魚を捕食する毒を持つ巻貝であるConus geographusとConus tulipaは、毒液カクテルにインスリンの改変型を使用する。インスリン毒素は、巻貝本来のインスリンよりも魚類のインスリンの構造に近く、血糖値を低下させることで獲物の魚の動きを遅くする。[ 24 ] [ 25 ]
インスリンは、哺乳類では膵島β細胞でのみ産生され、一部の魚類ではブロックマン小体で産生される。ヒトのインスリンは、11番染色体にあるINS遺伝子から産生される。 [ 26 ]齧歯類には2つの機能的なインスリン遺伝子があり、1つはほとんどの哺乳類の遺伝子の相同遺伝子（Ins2）であり、もう1つはプロモーター配列を含むがイントロンを欠くレトロトランスポゾン（Ins1）である。[ 27 ]インスリン遺伝子の転写は、血糖値の上昇に応じて増加する。[ 28 ]これは主に、遺伝子の転写開始部位の約400塩基対前のエンハンサー配列に結合する転写因子によって制御される。[ 26 ] [ 28 ]
インスリン分泌に影響を与える主要な転写因子は、PDX1、NeuroD1、およびMafAである。[ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]
低血糖状態では、PDX1（膵臓および十二指腸ホメオボックスタンパク質1）はHDAC1および2との相互作用の結果として核周辺部に位置し[ 33 ]、その結果インスリン分泌が抑制される[ 34 ] 。血糖値の上昇はPDX1のリン酸化を引き起こし、核内移行を経てインスリンプロモーター内のA3エレメントに結合する[ 35 ] 。移行後、PDX1は共活性化因子HAT p300およびSETD7と相互作用する。PDX1はアセチル化、脱アセチル化、およびメチル化を介してヒストン修飾に影響を与える。また、グルカゴンを抑制するとも言われている[ 36 ]。
NeuroD1（β2とも呼ばれる）は、膵臓β細胞におけるインスリン放出を調節し、放出に関与する遺伝子の発現を直接誘導する。 [ 37 ] NeuroD1は細胞質に局在するが、高血糖に応答してOGTによる糖鎖修飾および/またはERKによるリン酸化を受け、核へ移行する。核内では、β2はE47とヘテロ二量体を形成し、インスリンプロモーターのE1エレメントに結合し、β2をアセチル化する共活性化因子p300をリクルートする。インスリン遺伝子の活性化において、他の転写因子とも相互作用することができる。[ 37 ]
MafAは低血糖時にプロテアソームによって分解される。グルコース濃度の上昇により未知のタンパク質が糖鎖修飾される。このタンパク質は未知の方法でMafAの転写因子として働き、 MafAは細胞外へ輸送される。その後、 MafAは核内へ戻り、インスリンプロモーターのC1エレメントに結合する。[ 38 ] [ 39 ]
これらの転写因子は相乗的に複雑な配置で作用します。血糖値の上昇は、しばらくするとこれらのタンパク質の結合能力を破壊し、その結果、インスリン分泌量を減少させ、糖尿病を引き起こします。結合活性の低下は、グルコース誘発性の酸化ストレスによって媒介される可能性があり、抗酸化物質はグルコース毒性のある膵臓β細胞におけるインスリン分泌の低下を防ぐと言われています。ストレスシグナル分子と活性酸素種は、転写因子に結合する補因子と転写因子自体に干渉することにより、インスリン遺伝子を阻害します。[ 40 ]
ヒトインスリン遺伝子のプロモーター領域には、転写因子と結合する複数の調節配列が存在する。一般的に、AボックスはPdx1因子と、EボックスはNeuroDと、CボックスはMafAと、cAMP応答配列はCREBと結合する。また、転写を阻害するサイレンサーも存在する。
インスリンは、不活性な前駆体分子であるプレプロインスリンと呼ばれる110アミノ酸長のタンパク質として合成されます。プレプロインスリンは粗面小胞体（RER）に直接翻訳され、そこでシグナルペプチドがシグナルペプチダーゼによって除去されてプロインスリンが形成されます。[ 26 ]プロインスリンが折り畳まれると、タンパク質の両端である「A鎖」と「B鎖」が3つのジスルフィド結合で融合します。[ 26 ]折り畳まれたプロインスリンはゴルジ体を通過し、特殊な分泌小胞または顆粒に詰め込まれます。 [ 26 ]顆粒内で、プロインスリンはプロタンパク質変換酵素1/3とプロタンパク質変換酵素2によって切断され、タンパク質の中央部分である「Cペプチド」が除去されます。[ 26 ]最後に、カルボキシペプチダーゼ E がタンパク質の末端から 2 対のアミノ酸を除去し、活性インスリン、すなわちインスリン A 鎖と B 鎖が 2 つのジスルフィド結合で結合した状態になる。[ 26 ]
結果として成熟したインスリンは成熟した顆粒の中にパッケージ化され、代謝シグナル（ロイシン、アルギニン、グルコース、マンノースなど）や迷走神経刺激を待って細胞から循環系へ放出される。[ 41 ]
インスリンとその関連タンパク質は脳内で産生されることが示されており、これらのタンパク質のレベルの低下はアルツハイマー病と関連している。[ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]
インスリンの放出は、β2受容体の刺激によっても促進され、α1受容体の刺激によっても抑制される。さらに、コルチゾール、グルカゴン、成長ホルモンは、ストレス時にインスリンの作用を阻害する。インスリンはまた、脂肪組織におけるホルモン感受性リパーゼによる脂肪酸の放出も阻害する。 [ 8 ]
当初、ホルモンは一般的に小さな化学分子であると考えられていたが、構造が知られている最初のペプチドホルモンであるインスリンは、かなり大きいことが判明した。[ 17 ]ヒトインスリンの単一のタンパク質（モノマー）は51個のアミノ酸から構成され、分子量は5808 Daである。ヒトインスリンの分子式はC 257 H 383 N 65 O 77 S 6である。[ 45 ]これは、A鎖とB鎖と呼ばれる2つのペプチド鎖（ダイマー）の組み合わせであり、2つのジスルフィド結合によって連結されている。A鎖は21個のアミノ酸から構成され、B鎖は30個の残基から構成される。連結（鎖間）ジスルフィド結合は、A7-B7とA20-B19の間のシステイン残基で形成される。 A鎖内には、A6位とA11位のシステイン残基間に、追加の（鎖内）ジスルフィド結合が存在する。A鎖は、A1-A8位とA12-A19位に2つのαヘリックス領域を持ち、これらは逆平行である。一方、B鎖は、両側にジスルフィド結合を持つ中央のαヘリックス（B9-B19位の残基を覆う）と、2つのβシート（B7-B10位とB20-B23位を覆う）を持つ。[ 17 ] [ 46 ]
インスリンのアミノ酸配列は高度に保存されており、種間でわずかにしか違いません。ウシのインスリンはヒトのインスリンとわずか3つのアミノ酸残基しか異なり、ブタのインスリンは1つ異なります。魚類の一部の種のインスリンでさえ、ヒトのインスリンと十分に似ているため、ヒトに臨床的に有効です。一部の無脊椎動物のインスリンは、配列がヒトのインスリンと非常に似ており、同様の生理作用があります。多様な種のインスリン配列に見られる強い相同性は、動物の進化の歴史の大部分にわたって保存されてきたことを示唆しています。しかし、プロインスリンのCペプチドは、種間ではるかに大きく異なります。これもホルモンですが、二次的なホルモンです。[ 46 ]
インスリンは体内で六量体（インスリン分子6個からなる単位）として生成・貯蔵されるが、活性型は単量体である。六量体の大きさは約36000 Daである。6個の分子は3つの二量体単位として結合し、対称的な分子を形成する。重要な特徴は、対称軸上に亜鉛原子（Zn 2+ ）が存在し、それが3つの水分子とB10位の3つのヒスチジン残基に囲まれていることである。 [ 17 ] [ 46 ]
ヘキサマーは長期安定性を持つ不活性形態であり、反応性の高いインスリンを保護しつつ、すぐに利用できるようにするための手段となる。ヘキサマーからモノマーへの変換は、注射用インスリン製剤の中心的な側面の1つである。ヘキサマーはモノマーよりもはるかに安定しており、実用的な理由から望ましい。しかし、拡散速度は粒子サイズに反比例するため、モノマーの方がはるかに反応の速い薬剤である。反応の速い薬剤とは、インスリン注射を食事の数時間前に行う必要がないことを意味し、ひいては糖尿病患者の毎日のスケジュールに柔軟性をもたらす。[ 47 ]インスリンは凝集して線維状のインターディジテーションβシートを形成することがある。これは注射アミロイドーシスを引き起こす可能性があり、インスリンの長期保存を妨げる。[ 48 ]
ランゲルハンス島のβ細胞は、インスリンを2つの段階で放出します。第1段階の放出は、血糖値の上昇に応じて急速に開始され、約10分間続きます。第2段階は、糖とは無関係に開始される、新たに形成された小胞の持続的かつ緩やかな放出であり、2～3時間後にピークを迎えます。インスリン放出の2つの段階は、インスリン顆粒が多様な状態集団または「プール」に存在することを示唆しています。インスリン放出の第1段階では、放出準備が整った顆粒のほとんどがカルシウムの細胞内取り込み後に放出されます。このプールは、すぐに放出可能なプール（RRP）として知られています。RRP顆粒は、インスリン含有顆粒全体の0.3～0.7%を占め、細胞膜のすぐ隣に存在します。放出の第2段階では、インスリン顆粒は細胞膜への移動と、放出を受けるための事前の準備を必要とします。[ 49 ]したがって、インスリン放出の第2相は、顆粒が放出準備を整える速度によって制御されます。このプールは予備プール（RP）として知られています。RPはRRPよりも遅く放出されます（RRP：18顆粒/分、RP：6顆粒/分）。[ 50 ]第1相インスリン放出の低下は、 2型 糖尿病の発症を予測する最も早期に検出可能なβ細胞欠陥である可能性があります。[ 51 ]第1相放出とインスリン感受性は、糖尿病の独立した予測因子です。[ 52 ]
第1段階のリリースに関する説明は以下のとおりです。
これはインスリン放出の主要なメカニズムです。インスリン放出を刺激することが知られている他の物質には、アミノ酸のアルギニンとロイシン、副交感神経によるアセチルコリン放出（ホスホリパーゼC経路を介して作用）、スルホニル尿素、コレシストキニン（CCK、これもホスホリパーゼCを介して作用）[ 57 ] 、およびグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）やグルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド（GIP）などの消化管由来のインクレチンが含まれます。
インスリンの放出はノルエピネフリン（ノルアドレナリン）によって強く抑制され、ストレス時に血糖値が上昇します。交感神経系によるカテコールアミンの放出は、β細胞からのインスリン放出に相反する影響を与えるようです。なぜなら、インスリン放出はα2アドレナリン受容体によって抑制され[ 58 ] 、 β2アドレナリン受容体によって刺激されるからです[ 59 ] 。交感神経からのノルエピネフリンと副腎からのエピネフリンのインスリン放出に対する正味の効果は、αアドレナリン受容体の優位性による抑制です[ 60 ] 。
血糖値が通常の生理的値まで低下すると、β細胞からのインスリン分泌は減速または停止します。血糖値がこれよりもさらに低下した場合、特に危険なほど低くなると、高血糖ホルモン（最も顕著なのはランゲルハンス島α細胞からのグルカゴン）が分泌され、肝臓のグリコーゲン貯蔵庫から血液中にグルコースが放出されます。グリコーゲン貯蔵庫が枯渇した場合は、糖新生によって補われます。高血糖ホルモンは血糖値を上昇させることで、生命を脅かす低血糖を予防または改善します。
インスリン分泌の第1相障害の証拠は、ブドウ糖負荷試験で確認できます。これは、ブドウ糖負荷（75gまたは100gのブドウ糖）摂取後30分で血糖値が大幅に上昇し、その後100分かけて徐々に低下し、 試験開始から2時間後でも120mg/100mLを超える状態が続くことで示されます。正常な人では、試験終了までに血糖値は正常値に戻り（場合によってはわずかに過剰に正常値に戻ることもあります）、インスリンスパイクは血糖値上昇に対する「最初の反応」であり、この反応は個人差があり、投与量によって異なりますが、以前は食品の種類のみに依存すると考えられていました。
消化中であっても、一般的に食後 1 ～ 2 時間後には、膵臓からのインスリン分泌は連続的ではなく、3 ～ 6 分周期で振動し 、血中インスリン濃度が約 800 pmol /L 以上から 100 pmol /L 未満に変化します (ラットの場合)。[ 61 ]これは、標的細胞におけるインスリン受容体のダウンレギュレーションを回避し、肝臓が血液からインスリンを抽出するのを助けると考えられています。[ 61 ]この振動は、インスリン刺激薬を投与する際に考慮することが重要です。なぜなら、理想的には一定の高濃度ではなく、振動する血中インスリン濃度を達成する必要があるからです。[ 61 ]これは、門脈へのインスリンのリズミカルな投与、光活性化投与、または肝臓への膵島細胞移植によって達成できます。 [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ]
血中インスリン濃度は、μIU/mLなどの国際単位、またはpmol/Lなどのモル濃度で測定でき、1 μIU/mLは6.945 pmol/Lに相当します。[ 64 ]食間の典型的な血中濃度は8～11 μIU/mL（57～79 pmol/L）です。[ 65 ]
インスリンの効果は、細胞膜に存在するインスリン受容体（IR）への結合によって開始されます。受容体分子はαサブユニットとβサブユニットから構成されています。2つの分子が結合してホモ二量体を形成します。インスリンは、細胞の外側を向いているホモ二量体のαサブユニットに結合します。βサブユニットはチロシンキナーゼ酵素活性を持ち、インスリンの結合によって活性化されます。この活性によりβサブユニットの自己リン酸化が引き起こされ、続いて細胞内のインスリン受容体基質（IRS）と呼ばれるタンパク質のリン酸化が起こります。IRSのリン酸化はシグナル伝達カスケードを活性化し、他のキナーゼや転写因子の活性化につながり、インスリンの細胞内効果を媒介します。[ 66 ]
GLUT4グルコーストランスポーターが筋肉細胞や脂肪細胞の細胞膜に挿入され、肝臓や筋肉組織でグリコーゲンが合成され、肝臓、脂肪組織、授乳期の乳腺組織でグルコースがトリグリセリドに変換される一連の過程は、IRS-1によるホスホイノシトール3キナーゼ（PI3K）の活性化を介して進行する。この酵素は、細胞膜中のホスファチジルイノシトール4,5-ビスリン酸（PIP2）と呼ばれるリン脂質をホスファチジルイノシトール3,4,5-トリリン酸（PIP3）に変換し、これがプロテインキナーゼB （PKB）を活性化する。活性化されたPKBは、GLUT4を含むエンドソームと細胞膜との融合を促進し、その結果、形質膜中のGLUT4トランスポーターが増加する。[ 67 ] PKBはグリコーゲンシンターゼキナーゼ（GSK）もリン酸化し、この酵素を不活性化します。[ 68 ]これは、その基質であるグリコーゲンシンターゼ（GS）がリン酸化されず、脱リン酸化されたまま活性状態になることを意味します。活性酵素であるグリコーゲンシンターゼ（GS）は、グルコースからグリコーゲンを合成する際の律速段階を触媒します。同様の脱リン酸化は、トリグリセリドを生成できる組織において、マロニルCoAを介して脂肪を合成する解糖の速度を制御する酵素、および肝臓における糖新生の速度を制御する酵素にも影響を及ぼします。これらの最終的な酵素の脱リン酸化の全体的な効果は、これらの反応を実行できる組織において、グルコースからのグリコーゲンと脂肪の合成が促進され、肝臓によるグリコーゲン分解と糖新生を介したグルコース産生が阻害されることです。[ 69 ]脂肪組織によるトリグリセリドの遊離脂肪酸とグリセロールへの分解も阻害される。[ 69 ]
インスリンが受容体に結合することによって生じる細胞内シグナルが生成された後、シグナル伝達の終結が必要となります。分解の項で後述するように、インスリンに結合した受容体のエンドサイトーシスと分解は、シグナル伝達を終結させる主要なメカニズムです。[ 41 ]さらに、シグナル伝達経路は、チロシンホスファターゼによる様々なシグナル伝達経路のチロシン残基の脱リン酸化によっても終結します。セリン/スレオニンキナーゼもインスリンの活性を低下させることが知られています。
インスリン-インスリン受容体複合体の構造は、X線結晶構造解析の技術を用いて決定されている。[ 70 ]
インスリンがヒトの全身代謝に及ぼす作用には、以下のようなものがある。
インスリンの細胞に対する作用（間接作用と直接作用）には、以下のようなものがある。
インスリンは、血管のコンプライアンスや認知などの他の身体機能にも影響を与えます。インスリンがヒトの脳に入ると、学習と記憶が強化され、特に言語記憶に効果があります。 [ 81 ]鼻腔内インスリン投与によって脳のインスリンシグナル伝達を強化すると、食物摂取に対する急性の体温調節および血糖調節反応も強化され、中枢神経インスリンがヒトの身体におけるさまざまな恒常性または調節プロセスの調整に寄与していることが示唆されます。 [ 82 ]インスリンは視床下部からのゴナドトロピン放出ホルモンにも刺激効果があり、生殖能力を促進します。[ 83 ]
同化作用とレポニック作用の分類
歴史的に、インスリンは複雑な分子の合成を刺激するため、広く同化ホルモンとして分類されてきました。しかし、最近の医学文献では、インスリンの代謝上の役割をテストステロンや成長ホルモンなどの古典的な同化ホルモンの役割とより明確に区別するために、インスリンをレポニックホルモン（ラテン語のrepono、「貯蔵する」という意味）として再分類することを提案しています。[ 84 ] [ 85 ]古典的な同化ホルモンは、代謝的に活性な除脂肪組織を構築するためにエネルギー集約的なプロセスを推進しますが、レポニックホルモンの主な生理機能は、全身のエネルギーを節約して貯蔵することです。[ 86 ]インスリンは、貯蔵のためにグルコースと脂質の細胞内取り込み（脂肪生成とグリコーゲン合成）を促進すると同時に、貯蔵されたエネルギーの分解（脂肪分解とグリコーゲン分解）を阻害することによってこれを実現します。[ 87 ]研究者らは、この区別により、高インスリン血症が除脂肪組織の成長ではなく、中心性肥満とメタボリックシンドロームによって特徴づけられる理由を理解するためのより明確な枠組みが提供されると主張しています。
インスリン分子が受容体に結合して作用を発揮すると、細胞外環境に放出されるか、細胞によって分解される。インスリン除去の主な部位は肝臓と腎臓である。[ 88 ]肝臓は初回通過時にインスリンの大部分を除去するが、腎臓は全身循環中のインスリンの大部分を除去する。[ 89 ] [ 90 ] 分解は通常、インスリン受容体複合体のエンドサイトーシス、B鎖に対するインスリン分解酵素の作用、続いてタンパク質ジスルフィドイソメラーゼファミリーの酵素によるジスルフィド結合の切断を伴う。[ 91 ] β細胞によって内因的に産生されたインスリン分子は、循環系への最初の放出後約1時間以内に分解されると推定されている（インスリン半減期は約4～6 分）。[ 89 ] [ 90 ]
インスリンはエンドカンナビノイド（EC）代謝の主要な調節因子であり、インスリン治療は細胞内EC、2-アラキドノイルグリセロール（2-AG）、およびアナンダミド（AEA）を減少させることが示されており、これらはEC代謝酵素のインスリン感受性発現変化に対応しています。インスリン抵抗性脂肪細胞では、インスリン誘導酵素発現パターンが、EC合成の増加とEC分解の減少と一致する形で乱れています。研究結果は、インスリン抵抗性脂肪細胞がEC代謝を調節できず、インスリン刺激に応答して細胞内ECレベルを低下させることを示唆しており、その結果、肥満のインスリン抵抗性個体はEC濃度の増加を示します。[ 92 ] [ 93 ]この調節異常は、過剰な内臓脂肪蓄積と腹部脂肪組織からのアディポネクチン放出の減少に寄与し、さらに肥満と2型糖尿病に関連するいくつかの心血管代謝リスク因子の発症につながります。[ 94 ]
低血糖症は「低血糖」とも呼ばれ、血糖値が正常値以下に低下した状態です。[ 95 ]これにより、不器用さ、会話困難、混乱、意識喪失、けいれん、または死亡など、さまざまな症状が現れることがあります。 [ 95 ]空腹感、発汗、震え、脱力感も現れることがあります。[ 95 ]症状は通常、急速に現れます。[ 95 ]
低血糖の最も一般的な原因は、インスリンやスルホニル尿素などの糖尿病治療薬です。[ 96 ] [ 97 ]通常より食事量が少ない、通常より運動量が多い、またはアルコールを摂取した糖尿病患者ではリスクが高くなります。[ 95 ]低血糖のその他の原因には、腎不全、インスリノーマなどの特定の腫瘍、肝疾患、甲状腺機能低下症、飢餓、先天性代謝異常、重度の感染症、反応性低血糖、およびアルコールを含む多くの薬剤があります。[ 95 ] [ 97 ]数時間食事をしていない健康な乳児でも低血糖が起こる可能性があります。[ 98 ]
インスリンの異常が病理学的となる状態はいくつかある。
臨床用生合成ヒトインスリン（ヒトインスリンrDNA、INN）は、組換えDNA技術によって製造される。[ 13 ]生合成ヒトインスリンは、抽出動物インスリンと比較して純度が高く、純度の向上により抗体形成が抑制される。研究者らは、サフラワーにヒトインスリン遺伝子を導入し、インスリンを生産する別の方法（「バイオファーミング」）に成功している。[ 103 ]この技術により、生産コストが削減されると期待されている。
ヒトインスリンの類似体はいくつか入手可能です。これらのインスリン類似体はヒトインスリンの構造と密接に関連しており、速効性（食後インスリン）と持続性（基礎インスリン）の観点から血糖コントロールの特定の側面のために開発されました。[ 104 ]最初の生合成インスリン類似体は、食前インスリンとして臨床使用するために開発されたヒューマログ（インスリンリスプロ）[ 105 ]で、皮下注射後、通常のインスリンよりも吸収が速く、注射後15分で効果が現れます 。他の速効性類似体には、ノボラピッドとアピドラがあり、同様のプロファイルを持っています。[ 106 ]これらはすべて、二量体と六量体の形成を減らすアミノ酸配列により急速に吸収されます（単量体インスリンの方が吸収が速い）。速効性インスリンは、ヒトインスリンと動物インスリンで以前推奨されていた注射から食事までの間隔を必要としません。もう1つのタイプは持続性インスリンで、その最初のものはランタス（インスリングラルギン）でした。これらは18～24時間という長期間にわたって安定した効果を発揮します 。同様に、別の持続型インスリンアナログ（レベミル）は、脂肪酸アシル化アプローチに基づいています。ミリスチン酸分子がこのアナログに結合しており、インスリン分子を豊富な血清アルブミンと結合させることで、効果が延長され、低血糖のリスクが軽減されます。どちらの持続型アナログも1日1回服用するだけでよく、1型糖尿病患者の基礎インスリンとして使用されます。速効型インスリンと持続型インスリンの組み合わせも利用可能で、患者が体内のインスリン分泌を模倣したインスリンプロファイルを達成しやすくなります。[ 107 ] [ 108 ]インスリンは、モノクローナル抗体、ウイルスワクチン、遺伝子治療製品の製造のために、CHO-s、HEK 293、Sf9などの多くの細胞株でも使用されます。[ 109 ]
インスリンは通常、使い捨て注射器と針を用いた皮下注射、インスリンポンプ、または使い捨て針を用いた繰り返し使用可能なインスリンペンによって投与されます。吸入インスリンも米国市場で入手可能です。
HMD社製のDispovan使い捨てペン型注射針[ 110 ]は、自己投与を容易にするインド初のインスリンペン型注射針です。極薄の壁と多面テーパー状の先端を備えたこのペン型注射針は、痛みを最小限に抑え、スムーズな薬剤投与を保証することで、患者の快適性を最優先に設計されています。この製品は、幅広い流通チャネルを通じて、国内の発展途上地域に手頃な価格のペン型注射針を提供することを目指しています。さらに、この注射針のユニバーサルデザインは、すべてのインスリンペンとの互換性を保証します。
多くの薬とは異なり、インスリンは経口摂取できません。なぜなら、消化管に導入された他のほとんどすべてのタンパク質と同様に、インスリンは断片化され、その時点で全ての活性が失われるからです。インスリンを消化管から保護し、経口または舌下投与できるようにする方法についての研究が行われています。[ 111 ] [ 112 ]
2021年、世界保健機関はインスリンを必須医薬品のモデルリストに追加した。[ 113 ]
インスリンおよびその他のすべての薬剤は、英国諸国の国民保健サービスによって糖尿病患者に無料で提供されます。 [ 114 ]
1869年、ベルリンの医学生であったパウル・ランゲルハンスは、顕微鏡で膵臓の構造を研究していた際に、膵臓全体に散在する、これまで気づかれていなかった組織の塊を発見した。[ 115 ]後にランゲルハンス島として知られるようになったこの「小さな細胞の塊」の機能は当初不明であったが、エドゥアール・ラゲスは後に、消化の調節に関与する分泌物を産生している可能性があると示唆した。[ 116 ]パウル・ランゲルハンスの息子、アーチボルドも、この調節機能の解明に貢献した。
1889年、医師のオスカー・ミンコフスキーは、ジョセフ・フォン・メリングと共同で、消化における膵臓の役割を検証するために、健康な犬から膵臓を摘出した。尿を検査したところ、糖が見つかり、膵臓と糖尿病の関係が初めて確立された。1901年、アメリカの医師で科学者のユージン・リンゼイ・オピーは、膵臓の役割をランゲルハンス島に分離し、「膵臓の損傷の結果、ランゲルハンス島が破壊され、これらの組織が部分的または完全に破壊された場合にのみ糖尿病が発生する」と述べ、もう一つの大きな一歩を踏み出した。[ 117 ] [ 118 ] [ 119 ]
その後の20年間、研究者たちは膵島分泌物の分離に何度か試みた。1906年、ジョージ・ルートヴィヒ・ズルツァーは犬に膵臓抽出物を投与して部分的な成功を収めたが、研究を続けることができなかった。1911年から1912年にかけて、シカゴ大学のELスコットは膵臓水抽出物を試して「尿糖のわずかな減少」を記録したが、研究の価値を指導教官に納得させることができず、研究は中止された。イスラエル・クライナーは1915年にロックフェラー大学で同様の効果を実証したが、第一次世界大戦によって研究が中断され、彼は研究に戻ることはなかった。[ 120 ]
1916年、ニコラエ・パウレスクは、糖尿病の犬に注射すると血糖値を正常化する効果のある膵臓水抽出物を開発した。第一次世界大戦のため実験を中断せざるを得なかったが、1921年にブカレストで行った研究と糖尿病の犬を使った実験について4つの論文を執筆した。同年後半には「食物吸収における膵臓の役割に関する研究」を出版した。[ 121 ] [ 122 ]
「インスリン」という名称は、1916年にエドワード・アルバート・シャーピー＝シェーファーによって、膵臓のランゲルハンス島（ラテン語で島または小島を意味するinsula）によって産生され、グルコース代謝を制御する仮説上の分子に対して造語された。シャーピー＝シェーファーは知らなかったが、ジャン・ド・マイヤーは1909年に同じ分子に対して非常によく似た「インスリン」という言葉を導入していた。[ 123 ] [ 105 ]
1920 年 10 月、カナダのフレデリック・バンティングは、ミンコフスキーが最初に研究した消化液がランゲルハンス島分泌物を分解し、そのため抽出が不可能になっていると結論付けた。外科医としての訓練を受けたバンティングは、膵管の閉塞が膵臓の大部分を萎縮させ、ランゲルハンス島は無傷のまま残ることを知っていた。彼は、膵臓の残りのほとんどがなくなれば、ランゲルハンス島から比較的純粋な抽出物を作ることができると考えた。彼は自分宛にメモを書き留めた。「犬の膵管を結紮する。腺房が退化してランゲルハンス島が残るまで犬を生かしておく。これらの内分泌物を分離し、糖尿症を緩和する。」[ 124 ] [ 125 ]
1921年の春、バンティングはトロント大学生理学教授のジョン・マクラウドに自身の考えを説明するためトロントへ旅した。マクラウドは当初、バンティングには研究経験がなく、最新の文献にも精通していなかったため懐疑的だったが、バンティングが自身の考えを検証するための実験室を提供することに同意した。マクラウドはまた、その夏に2人の学部生をバンティングの実験助手として手配したが、バンティングが必要としたのは1人の実験助手だけだった。チャールズ・ベストとクラーク・ノーブルはコイントスを行い、ベストがコイントスに勝ち、最初のシフトに入った。これはノーブルにとって不運なことだった。バンティングはベストを夏の間ずっと雇い続け、最終的にはノーベル賞の賞金と発見の功績の半分をベストと分け合ったのである。[ 126 ] 1921年7月30日、バンティングとベストは、膵管結紮犬の膵島から抽出物（「イスレチン」）を分離することに成功し、それを糖尿病犬に注射したところ、抽出物が1時間で血糖値を40%低下させることを発見した。[ 127 ] [ 125 ]
バンティングとベストは、1921年の秋にトロントに戻ったマクラウドに研究結果を発表したが、マクラウドは実験計画の欠陥を指摘し、より多くの犬とより良い設備で実験を繰り返すよう提案した。彼はバンティングとベストをより良い研究室に移し、研究助成金からバンティングに給料を払い始めた。数週間後、2回目の実験も成功し、マクラウドは同年11月にトロントで彼らの研究結果を非公開で発表するのを手伝った。犬の膵管を結紮し、インスリンを抽出するのに数週間待つという時間のかかる作業に阻まれ、バンティングは消化腺がまだ発達していない胎児の子牛の膵臓からインスリンを抽出するというアイデアを思いついた。12月までに、彼らは成牛の膵臓からもインスリンを抽出することに成功した。マクラウドはインスリンの精製に専念するため、研究室での他のすべての研究を中止した。彼は生化学者のジェームズ・コリップを招き、この作業に協力してもらい、チームは1か月以内に臨床試験の準備が整ったと感じた。[ 125 ]
1922年1月11日、トロント総合病院で死にかけていた14歳の糖尿病患者、レナード・トンプソンに最初のインスリン注射が行われた。[ 128 ] [ 129 ] [ 130 ] [ 131 ]しかし、抽出液が非常に不純であったため、トンプソンは重度のアレルギー反応を起こし、その後の注射は中止された。次の12日間、コリップは昼夜を問わず牛の膵臓抽出液の改良に取り組んだ。1月23日に2回目の投与が行われ、明らかな副作用を引き起こすことなく、糖尿病に典型的な尿糖が除去された。最初のアメリカ人患者は、米国国務長官チャールズ・エバンズ・ヒューズの娘、エリザベス・ヒューズであった。[ 132 ] [ 133 ]米国で最初に治療を受けた患者は、後の木版画家ジェームズ・D・ヘイブンズであった。[ 134 ]ジョン・ラルストン・ウィリアムズは、ヘイブンズの治療のためにトロントからニューヨーク州ロチェスターにインスリンを輸入した。[ 135 ]
バンティングとベストはコリップとはうまく協力できず、彼を部外者とみなしていたため、コリップはその後まもなくプロジェクトを去った。1922年の春、ベストは技術を改良し、必要に応じて大量のインスリンを抽出できるようになったが、その製剤は依然として不純であった。製薬会社イーライリリー社は1921年の最初の論文発表後まもなく支援を申し出ており、バンティングとベストは4月にリリー社の申し出を受け入れた。11月、リリー社の主任化学者ジョージ・B・ウォルデンが等電点沈殿法を発見し、高純度インスリンを大量生産することに成功した。その後まもなく、インスリンは一般向けに販売されるようになった。
1922年1月末頃、インスリンの「共同発見者」4人とコリップの間で緊張が高まり、コリップは精製法を個別に特許取得しようと一時的に脅迫した。そこで、非営利の公衆衛生機関であるコナート研究所の所長、ジョン・G・フィッツジェラルドが仲裁役として介入した。その結果、1922年1月25日に合意された協定では、2つの重要な条件が定められた。1) 共同研究者らは、コナート研究所との最初の共同研究期間中は、営利製薬会社と特許を取得しないことに同意する契約に署名すること。2) 研究方針の変更は、フィッツジェラルドと4人の共同研究者の間で事前に話し合わない限り認められないこと。[ 136 ]この合意は、意見の相違を抑え、研究をコナート研究所の公的な使命に結びつけるのに役立った。
当初、マクラウドとバンティングは、医療倫理上の理由から、インスリン製造法の特許取得に特に消極的でした。しかし、民間の第三者が研究を乗っ取って独占するのではないか（イーライリリー社が示唆していたように[ 137 ]）、品質管理能力がなければ安全な流通を保証することは難しいのではないかという懸念が残っていました。この点に関して、エドワード・カルビン・ケンドールは貴重な助言を与えました。彼は1914年にメイヨー・クリニックでチロキシンを単離し、自身とメイヨー兄弟、ミネソタ大学との間の取り決めを通じて特許を取得し、その特許を公立大学に譲渡しました。[ 138 ] 4月12日、バンティング、ベスト、コリップ、マクラウド、フィッツジェラルドは共同でトロント大学の学長に手紙を書き、大学の理事会に特許を譲渡することを目的とした同様の取り決めを提案しました。[ 139 ]この手紙では、次の点が強調されていました。 [ 140 ]
この特許は、他者による特許取得を阻止する目的以外には使用されない。製造方法の詳細が公開されれば、誰でも自由に抽出物を製造できるようになるが、誰も利益を生む独占権を確保することはできない。
トロント大学理事会への委任は、1923年1月15日に象徴的な1ドルの支払いで完了した。[ 141 ]この取り決めは、1923年の『世界の仕事』で「医療倫理の一歩前進」として称賛された。 [ 142 ]また、2010年代には、医療と医薬品の手頃な価格の問題に関して、メディアから多くの注目を集めた。
イーライリリーが製造工程の一部を個別に特許化しようとしていることに対する懸念がさらに高まったことを受け、コナートの副部長兼インスリン部門長のロバート・デフリーズは、製造業者が価格の手頃さを損なうことなく製造工程の改良を自由に共有することを義務付ける特許プール政策を確立した。[ 143 ]
当初、実験や糖尿病患者に利用できるインスリンは、精製された動物由来のインスリンのみでした。ジョン・ジェイコブ・エイベルは、1926年に初めて結晶化インスリンを製造しました。[ 144 ]タンパク質の性質の証拠は、1924年にマイケル・ソモギー、エドワード・A・ドイジー、フィリップ・A・シャファーによって初めて示されました。 [ 145 ] 1935年にハンス・イェンセンとアール・A・エバンス・ジュニアがアミノ酸のフェニルアラニンとプロリンを単離したことで、完全に証明されました。[ 146 ]
インスリンのアミノ酸構造は、1951 年にフレデリック・サンガーによって初めて特徴づけられ、[ 18 ] [ 147 ] 1960 年代半ばにピッツバーグ大学のパナヨティス・カツォヤニスの研究室とアーヘン工科大学のヘルムート・ザーンの研究室で同時に最初の合成インスリンが製造されました。 [ 148 ] [ 149 ] [ 150 ] [ 151 ] [ 152 ] 1965 年に中国の研究者によって合成結晶ウシインスリンが達成されました。[ 153 ]インスリンの完全な 3 次元構造は、 1969 年にドロシー・ホジキンの研究室でX 線結晶学によって決定されました。 [ 154 ]
ハンス・E・ウェーバーは、1974年にカリフォルニア大学ロサンゼルス校で研究員として勤務していた際に、プレプロインスリンを発見した。1973年から1974年にかけて、ウェーバーはメッセンジャーRNAの分離、精製、翻訳の技術を習得した。インスリンの研究をさらに進めるため、彼はロサンゼルスの食肉処理場から膵臓組織を入手し、その後UCLAの動物飼育場からも入手した。彼は膵島細胞から全メッセンジャーRNAを分離・精製し、それをアフリカツメガエルの卵母細胞で翻訳し、抗インスリン抗体を用いて沈殿させた。翻訳された全タンパク質をSDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動とショ糖密度勾配遠心分離にかけたところ、インスリンとプロインスリンに対応するピークが分離された。しかし、ウェーバーは驚いたことに、プロインスリンよりも大きな分子に対応する第3のピークが分離されたことに気づいた。実験を何度か再現した後、彼はプロインスリンの前にこの大きなピークが常に存在することを確認し、これはプロインスリンの上流にあるより大きな前駆体分子に違いないと結論付けた。 1975 年 5 月、ニューヨークで開催された米国糖尿病学会の会議で、ウェーバーは自身の研究について口頭発表を行った[ 155 ]。この発表で、彼はこの前駆体分子を初めて「プレプロインスリン」と命名した。この口頭発表の後、ウェーバーは、プロインスリンの特性解明に貢献した研究者ドナルド・スタイナーに夕食に招かれ、論文と研究結果について話し合った。その 1 年後の 1976 年 4 月、スタイナーは、ハンス・ウェーバーの研究と発見を参照しながら、この分子をさらに特性解明し、配列を決定した[ 156 ] 。プレプロインスリンは、転写と翻訳の過程を研究するための重要な分子となった。
遺伝子操作（組換え）された最初の合成ヒト[ a ]インスリンは、 1978年にアーサー・リッグスと板倉啓一がシティ・オブ・ホープのベックマン研究所でジェネンテックのハーバート・ボイヤーと共同で大腸菌を用いて製造した。[ 14 ] [ 15 ]スワンソン、ボイヤー、イーライ・リリー・アンド・カンパニーによって設立されたジェネンテックは、1982年にヒューマリンというブランド名で最初の市販の生合成ヒトインスリンを販売した。[ 15 ]世界中で使用されているインスリンの大部分は、生合成組換えヒトインスリンまたはその類似体である。[ 16 ]最近、カナダの先駆的な研究者グループが、栽培しやすいベニバナ植物を用いて、はるかに安価なインスリンを製造する別の組換えアプローチを採用した。 [ 157 ]
組換えインスリンは、酵母（通常はSaccharomyces cerevisiae）または大腸菌で生産される。酵母では、インスリンは、インスリン A 鎖を C 末端が切断されたインスリン B 鎖から分離するKexII エンドプロテアーゼ（PCI/PCII の酵母ホモログ）部位を持つ単鎖タンパク質として設計されることがある。次に、欠損したトレオニンを含む化学合成された C 末端テールが、安価なプロテアーゼであるトリプシンを用いた逆プロテオリシスによってインスリンにグラフトされる。[ 158 ]通常、C 末端テールのリジンは、プロテオリシスを防ぐために化学保護基で保護される。モジュール合成の容易さと、その領域の修飾の相対的な安全性により、C 末端修飾を持つ一般的なインスリン アナログ（例：リスプロ、アスパルト、グルリジン）が存在する。ジェネンテック社の合成法やブルース・メリフィールド氏による合成法のような完全な化学合成法は、インスリンB鎖の沈殿との競合により、2つのインスリン鎖を再結合する効率が低いため、好ましくない。
1923年のノーベル賞委員会は、インスリンの実用的な抽出をトロント大学のチームの功績とし、フレデリック・バンティングとジョン・マクラウドの2人にノーベル賞を授与した。[ 159 ]彼らはインスリンの発見により、1923年のノーベル生理学・医学賞を受賞した。ベストの名前が挙げられなかったことに憤慨したバンティングは、 [ 160 ]ベストと賞を分け合い、マクラウドはすぐにジェームズ・コリップと賞を分け合った。インスリンの特許はトロント大学に1ドルで売却された。
インスリンに関する研究に対して、他に2つのノーベル賞が授与されている。1955年にインスリンの一次構造を解明したイギリスの分子生物学者フレデリック・サンガーは、1958年のノーベル化学賞を受賞した。[ 18 ]ロザリン・サスマン・ヤローは、インスリンのラジオイムノアッセイ法の開発により、1977年のノーベル生理学・医学賞を受賞した。
ノーベル賞のいくつかは、インスリンと間接的な関連がある。 1934年に悪性貧血の最初の効果的な治療法の開発でノーベル賞を共同受賞したジョージ・ミノットは糖尿病を患っていた。ウィリアム・キャッスルは、ミノットの命を救うのに間に合った1921年のインスリンの発見が、悪性貧血の治療法の発見にもつながったと指摘した。[ 161 ]ドロシー・ホジキンは、1969年にインスリンの完全な分子構造を解読するために使用した技術である結晶学の開発で、1964年にノーベル化学賞を受賞した。[ 154 ]
バンティング、ベスト、コリップ、マクラウドらが発表した研究は、ヒト患者への使用に適した精製インスリン抽出物の調製に関するものであった。[ 162 ]パウレスクは治療の原理を発見したが、彼の生理食塩水抽出物はヒトには使用できず、1923年のノーベル賞では彼の名前は挙げられなかった。イアン・マレーは、ニコラエ・パウレスクに対する「歴史的な誤り」を正すために特に積極的に活動した。マレーは、英国グラスゴーのアンダーソン医科大学の生理学教授であり、グラスゴーの主要病院の代謝疾患部門の責任者、英国糖尿病協会の副会長、国際糖尿病連合の創設メンバーであった。マレーは次のように書いている。
トロントチームが研究を開始した当時、すでに膵臓から抗糖尿病ホルモンを抽出し、糖尿病犬の高血糖を軽減する効果があることを証明していた、著名なルーマニア人科学者パウレスク氏には十分な評価が与えられていない。 [ 163 ]
ノーベル研究所の元所長であるアルネ・ティセリウスは、私信の中で、パウレスクも1923年のノーベル賞に等しく値したという個人的な意見を述べている。 [ 164 ]
糖尿病の管理にインスリンや薬を使用している場合、処方された品目に対して料金を支払う必要はありません。
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、リリー社はトロントと協力できることを喜んでいると書き、意図的かどうかはともかく、トロントを迂回できる可能性を示唆した。「これまで、
この問題の分野で私たちの研究所での研究開始を控えてきたのは、あなたやあなたの同僚が研究結果を発表するまで、あなたやあなたの同僚の分野に少しでも踏み込むことを避けたかったからです。しかし、この問題は今や非常に緊急性の高いものとなっているため、あなたやあなたの同僚と協力しながら、遅滞なく実験的な側面に取り組むべきだと感じています…」
