細胞ストレス応答とは、極端な温度、毒素への曝露、機械的損傷など、環境ストレス要因に応じて細胞が受ける幅広い分子変化のことである。細胞ストレス応答は、一部のウイルス感染によっても引き起こされることがある。 [ 1 ]細胞ストレス応答に関わる様々なプロセスは、細胞全体の完全性に対する急性損傷を最小限に抑える短期的なメカニズムと、同様の有害な条件に対するある程度の回復力を細胞に与える長期的なメカニズムの両方を通じて、細胞を不利な環境条件から保護するという適応目的を果たしている。[ 2 ]
一般的な特徴
細胞のストレス応答は主にストレスタンパク質と呼ばれるものを介して行われます。[ 3 ]ストレスタンパク質は、ストレスによってのみ活性化されるものと、ストレス応答と正常な細胞機能の両方に関与するものの2つの一般的なカテゴリーにさらに細分化されることがよくあります。これらのストレスタンパク質が細胞の生存を促進する上で不可欠な性質を持っているため、門を超えて非常によく保存されており、最も単純な原核細胞と最も複雑な真核細胞の両方でほぼ同一のストレスタンパク質が発現しています。[ 4 ]
ストレスタンパク質は、通常の生命過程においてもストレスへの応答においても、細胞内で非常に多様な機能を発揮する可能性がある。例えば、ショウジョウバエの研究では、特定のストレスタンパク質をコードするDNAに突然変異欠陥が生じると、結果として生じる細胞は、正常な有糸分裂やプロテアソームを介したタンパク質分解などの能力が損なわれたり失われたりすることが示されている。予想通り、そのような細胞はストレスに対しても非常に脆弱であり、高温域では生存できなくなった。[ 2 ]
ストレス応答経路は、関与するストレス要因や細胞の種類などによって異なる方法で媒介されるが、多くの経路、特に熱が主なストレス要因となる経路に共通する特徴は、変性タンパク質の存在と検出によって開始される点である。高温などの条件下ではタンパク質が変性することが多いため、このメカニズムによって細胞は特殊な感温性タンパク質を必要とせずに高温にさらされていることを判断できる。 正常な非ストレス条件下にある細胞に人工的に変性タンパク質を注入すると、ストレス応答が引き起こされる。
毒素に対する反応
多くの毒素は、熱やその他のストレス誘導経路と同様のストレスタンパク質を活性化する。これは、一部の毒素が、少なくとも部分的には、重要な細胞タンパク質を変性させることによってその効果を発揮することがかなり一般的であるためである。例えば、多くの重金属は、タンパク質を安定化させるスルフィドリル基と反応し、立体構造の変化を引き起こす可能性がある。[ 4 ]直接的または間接的にフリーラジカルの放出につながる他の毒素は、ミスフォールドタンパク質を生成する可能性がある。[ 4 ]
がんへの影響
細胞ストレスは、がん抑制効果とがん促進効果の両方をもたらす可能性があります。酸化ストレスのレベルが上昇すると、がん細胞が死滅する可能性があります。[ 9 ]さまざまな形態の細胞ストレスは、タンパク質のミスフォールディングと凝集を引き起こし、タンパク質毒性につながります。[ 10 ]腫瘍微小環境ストレスは、標準的および非標準的小胞体ストレス（ER）応答につながり、オートファジーを誘発し、タンパク質毒性の刺激中に、折り畳まれていないまたはミスフォールディングしたタンパク質と損傷したオルガネラを除去してストレスを軽減します。[ 11 ]小胞体ストレスでは、折り畳まれていないタンパク質応答（UPR）とオートファジー、酸化ストレス、炎症応答シグナル の間には関連性があります。小胞体ルーメン内の折り畳まれていない/ミスフォールディングしたタンパク質の凝集により、UPRが活性化されます。慢性的なERストレスは細胞に内因性または外因性の損傷を与え、UPRを活性化し、細胞内カルシウムと酸化還元恒常性の障害につながります。[ 12 ]がん細胞は、リソソーム高分子分解、あるいは細胞小器官全体をリサイクルするオートファジーを含むストレス応答メカニズムに依存するようになる可能性があります。[ 13 ]しかし、腫瘍細胞は、オンコソームや熱ショックタンパク質などの細胞外小胞を含む治療ストレス耐性関連分泌表現型を示します。[ 14 ]特定の遺伝子のクロマチンに異常な調節修飾があるがん細胞は、細胞ストレスに対して異なる動態で応答し、細胞毒性条件から自身を保護する遺伝子の発現を誘発し、また腫瘍の増殖を促進するような方法で周囲の組織に影響を与える遺伝子の発現を活性化します。[ 15 ]
アプリケーション
初期の研究では、ストレスタンパク質をより適切に合成し、適切なタイミングで合成できる細胞は、虚血と再灌流によって引き起こされる損傷に耐える能力が高いことが示唆されている。[ 16 ]さらに、多くのストレスタンパク質は免疫タンパク質と重複している。これらの類似性は、免疫タンパク質とストレスタンパク質の両方の構造と機能、およびそれぞれが病気と闘う上で果たす役割を研究するという点で医学的応用がある。[ 2 ]
参考文献
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