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サイトカイン（/ ˈsaɪtəkaɪn /）[ 1 ]は、細胞シグナル伝達において重要な、小型タンパク質（約5～25kDa[2]）の広範かつ緩やかなカテゴリーです。サイトカインは、免疫細胞、内皮細胞、線維芽細胞、および様々な種類の結合組織細胞を含む、幅広い種類の細胞によって産生されます。1つのサイトカインが複数の種類の細胞によって産生される場合もあります。[ 3 ] [ 4 ]
サイトカインは通常、細胞膜を通過して細胞内に入るには大きすぎる。それらは通常、標的細胞の表面にある特定のサイトカイン受容体と相互作用することによって機能する。サイトカインには、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンホカイン、腫瘍壊死因子などが含まれるが、一般的にはホルモンや成長因子ではない（用語には多少の重複があるものの）。
サイトカインは、免疫応答や炎症など、免疫系において特に重要な役割を果たします。サイトカインは、体液性免疫応答と細胞性免疫応答のバランスを調節し、特定の細胞集団の成熟、増殖、応答性を制御します。一部のサイトカインは、複雑なメカニズムで他のサイトカインの作用を増強または阻害します。サイトカインは一般的にホルモンよりも低濃度で放出されます。ある細胞から放出された免疫サイトカインは、同じ細胞（自己分泌シグナル伝達）、近傍の細胞（傍分泌シグナル伝達）、および全身の他の細胞（内分泌シグナル伝達）にシグナルを送ることができます。
この単語は古代ギリシャ語に由来し、cyto（ギリシャ語のκύτος、kytos、「空洞、細胞」）とkines（ギリシャ語のκίνησις、kinēsis、「動き」）から成ります。
サイトカインは、分泌される細胞、機能、または作用標的に基づいて、リンホカイン、インターロイキン、ケモカインに分類されてきた。しかし、サイトカインは著しい冗長性と多面的作用を特徴とするため、例外を除けば、このような分類は時代遅れとなっている。
構造的均一性によって、かなりの冗長性を示さないサイトカインを部分的に区別することができ、それらを4つのタイプに分類することが可能になった。
構造生物学以外の臨床および実験的実践においてより有用であることが証明されている分類では、免疫学的サイトカインを、細胞性免疫応答を増強するタイプ1（TNF、IFN-γなど）と、抗体応答を増強するタイプ2（TGF-β、IL-4、IL-10、IL-13など）に分けます。
注目すべき重要な点は、これら2つのサブセットのうち一方のサイトカインが、もう一方のサブセットのサイトカインの効果を阻害する傾向があることである。この傾向の調節異常は、自己免疫疾患の発症機序における役割の可能性について集中的に研究されている。
酸化ストレスによっていくつかの炎症性サイトカインが誘導される。[ 8 ] [ 9 ]
サイトカイン自体が他のサイトカインの放出を誘発し[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]、酸化ストレスの増加につながるという事実は、サイトカインが慢性炎症だけでなく、発熱や肝臓の急性期タンパク質（IL-1、6、12、IFN-α）などの他の免疫応答においても重要であることを示しています。
サイトカインは抗炎症経路にも関与しており、炎症や末梢神経損傷による病的な痛みの治療薬となる可能性もある。[ 13 ]この経路を調節する炎症促進性サイトカインと抗炎症性サイトカインの両方が存在する。
古典的なホルモンは、通常1桁未満の変動でナノモル（10 -9 M）濃度で水溶液中を循環しています。対照的に、サイトカイン（ IL-6など）はピコモル（10 -12 M）濃度で循環しており、外傷や感染時に最大1,000倍に増加することがあります。サイトカインの細胞源の広範な分布は、ホルモンと区別する特徴かもしれません。ほぼすべての有核細胞、特に内皮細胞/上皮細胞と常在マクロファージ（多くは外部環境との界面付近）は、 IL-1、IL-6、およびTNFの強力な産生細胞です。[ 14 ]対照的に、インスリンなどの古典的なホルモンは、膵臓などの個別の腺から分泌されます。[ 15 ]現在の用語では、サイトカインは免疫調節剤と呼ばれています。
サイトカインとホルモンを区別することが難しい要因の一つは、サイトカインの免疫調節作用の中には、局所的なものではなく全身性（つまり、生体全体に影響を与える）のものがあることです。例えば、ホルモンの用語を正確に用いると、サイトカインは自己分泌性または傍分泌性の性質を持ち、走化性、化学運動性、発熱物質としての内分泌性を示すことがあります。つまり、サイトカインは分子としての免疫調節作用だけに限定されるものではないのです。
近年、サイトカイン受容体は、その特異な特性に加え、サイトカイン受容体の欠損が特定の重篤な免疫不全状態と直接的に関連していることが明らかになったことから、サイトカインそのものよりも多くの研究者の注目を集めるようになった。こうした背景に加え、サイトカインの冗長性と多形性は、実際には相同な受容体の存在に起因するものであることから、多くの専門家は、サイトカイン受容体の分類が臨床的にも実験的にもより有用であると考えている。
そのため、サイトカイン受容体を三次元構造に基づいて分類する試みがなされてきた。このような分類は一見煩雑に見えるものの、魅力的な薬物治療標的に関するいくつかの独自の視点を提供する。
各サイトカインには対応する細胞表面受容体が存在する。その後、細胞内シグナル伝達の連鎖反応によって細胞機能が変化する。これには、複数の遺伝子とその転写因子のアップレギュレーションやダウンレギュレーションが含まれ、その結果、他のサイトカインの産生、他の分子に対する表面受容体数の増加、あるいはフィードバック阻害による自身の効果の抑制などが起こる。特定のサイトカインが特定の細胞に及ぼす影響は、サイトカインの種類、細胞外におけるその存在量、細胞表面における相補的な受容体の存在量、および受容体結合によって活性化される下流シグナルによって決まる。後者の2つの因子は細胞の種類によって異なる場合がある。サイトカインは、多くのサイトカインが類似した機能を共有しているように見えることから、かなりの冗長性を持つことが特徴である。抗体に結合するサイトカインが、サイトカイン単独よりも強い免疫効果を示すというのは、一見矛盾しているように思える。これは、治療用量の低減につながる可能性がある。
炎症性サイトカインは、単球上のPD-1レベルを上方制御することにより、IL-10依存的にT細胞の増殖と機能を抑制することが示されており、PD -LがPD-1に結合した後、単球によるIL-10産生につながる。[ 17 ]サイトカインに対する副作用は、注射部位の局所的な炎症および/または潰瘍形成を特徴とする。このような反応は、より広範囲の丘疹性発疹を伴う場合もある。[ 18 ]
サイトカインは感染症と戦う上で、また他の免疫応答においても重要な役割を果たします。[ 19 ]しかし、炎症、外傷、敗血症[ 19 ]、出血性脳卒中[ 20 ]などでは、サイトカインの調節異常や病理的状態が生じる可能性があります。
サイトカインは、胚発生中のいくつかの発生過程に関与している。[ 21 ] [ nb1 ] [ 22 ] [ nb2 ]サイトカインは胚盤胞から放出され、子宮内膜でも発現し、透明帯の孵化と着床の段階で重要な役割を果たしている。[ 23 ]
高齢者におけるサイトカイン分泌の調節異常は炎症性老化を引き起こし、神経変性疾患や2型糖尿病などの加齢関連疾患に対する脆弱性を高める可能性がある。[ 24 ]
2024年の研究では、 1型ナルコレプシー患者の血漿インターロイキンIL-2と疲労との間に正の相関関係があることがわかった。[ 25 ]
サイトカインに対する自己抗体も健康と病気に役割を果たしている。2020年には、生命を脅かすCOVID-19患者の10.2%でI型インターフェロンに対する中和自己抗体が報告された。[ 26 ]
その後の追跡調査で、研究者らは、I型インターフェロンに対する自己抗体の有病率が年齢とともに増加することを調査した。70歳未満の個人では、これらの自己抗体が陽性であったのはわずか0.17%であったのに対し、80～85歳の個人では4.2%であった。さらに、80歳以上の重症COVID-19患者の約20%でIFN-α/ωに対する自己抗体が検出された。[ 27 ]
2019年のレビューでは、サイトカインがME/CFSにおいて決定的な役割を果たしているかどうかについては結論が出なかった。[ 28 ]
サイトカインの有害な影響は、統合失調症、大うつ病[ 29 ] 、アルツハイマー病[ 30 ]、癌[ 31 ]など、多くの疾患状態や病態と関連付けられています。
T制御細胞（Treg）および関連サイトカインは、腫瘍の免疫逃避のプロセスに効果的に関与し、腫瘍に対する免疫応答を機能的に抑制します。転写因子であるフォークヘッドボックスタンパク質3（ Foxp3 ）は、 Treg細胞の必須分子マーカーです。Foxp3多型（ rs3761548 ）は、 Treg機能およびIL-10、IL-35、TGF-βなどの免疫調節サイトカインの分泌に影響を与えることにより、胃癌などの癌の進行に関与している可能性があります。[ 32 ]正常な組織の完全性は、接着分子および分泌サイトカイン によって媒介される多様な細胞型間のフィードバック相互作用によって維持されます。癌における正常なフィードバック機構の破壊は、組織の完全性を脅かします。[ 33 ]
サイトカインの過剰分泌は、危険なサイトカインストーム症候群を引き起こす可能性がある。
TGN1412の臨床試験中に発生した重篤な有害事象は、サイトカインストームが原因であった可能性がある。
サイトカインストームは、 1918年の「スペイン風邪」パンデミックにおける主な死因であったと考えられている。サイトカインレベルが劇的に上昇し、より強い免疫反応を生み出す能力を持つ健康な免疫システムを持つ人々の間で、死亡例がより多く見られた。
サイトカインストームのもう1つの例は、急性膵炎に見られる。サイトカインは不可欠であり、カスケードのあらゆる側面に関与しており、この腹腔内災害に伴う全身性炎症反応症候群と多臓器不全を引き起こす。 [ 34 ]
COVID-19パンデミックでは、COVID-19による死亡例の一部はサイトカイン放出ストームに起因するとされている。[ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]データによると、サイトカインストームはCOVID-19感染における広範な肺組織損傷および凝固機能不全の原因である可能性がある。[ 38 ]
妊娠中の女性における出生前SARS-COV-2感染は発達遅延と関連しており、臍帯血中の高レベルのインターフェロンγは認知遅延と相関し、インターロイキン-6、IL-8、IL-17、およびIL-1βは運動遅延と関連していた。[ 39 ]
サイトカインの中には、組換えDNA技術を用いてタンパク質治療薬として開発されたものがある。[ 40 ] 2014年現在、医薬品として使用されている組換えサイトカインには以下が含まれる。[ 41 ]
インターフェロンα（I型インターフェロン）は、1957年にウイルス複製を阻害するタンパク質として同定された。[ 44 ]インターフェロンγ（ II型インターフェロンの唯一のメンバー）の活性は1965年に記述され、これは最初に同定されたリンパ球由来のメディエーターであった。[ 45 ]マクロファージ遊走阻止因子（MIF）は、1966年にジョン・デイビッドとバリー・ブルームによって同時に同定された。[ 46 ] [ 47 ]
1969年、ダドリー・デュモンドはリンパ球から分泌されるタンパク質を説明するために「リンホカイン」という用語を提案し、後に培養中のマクロファージと単球由来のタンパク質は「モノカイン」と呼ばれるようになった。[ 48 ] 1974年、病理学者のスタンリー・コーエン医師（ノーベル賞受賞者のスタンリー・コーエン（生化学博士）や遺伝学者のスタンリー・ノーマン・コーエン医師とは別人）は、ウイルス感染した尿膜と腎臓細胞におけるMIFの産生を記述した論文を発表し、その産生が免疫細胞に限られないことを示した。これがサイトカインという用語の提案につながった。[ 49 ] 1993年、小川は初期作用型成長因子、中間作用型成長因子、後期作用型成長因子について記述した。[ 50 ]
サイトカインはしばしば非常に低い濃度で循環するため、その測定には高感度アッセイが必要です。血漿やその他の生体液中のサイトカインを検出および定量するために、さまざまなマルチプレックス免疫アッセイが開発されています。たとえば、NULISAseq Inflammation Panel 250は、サイトカイン、ケモカイン、成長因子（IL-1B、IL-6、IFN-γ、TNF、CXCL10、CCL2など）を含む250の低存在量の炎症ターゲットを測定するように設計されたマルチプレックスアッセイです。製造元によると、このアッセイはNULISAテクノロジーを使用して、希釈を必要とせずに少量のサンプル量からアトモル感度と12 logのダイナミックレンジを実現しています。[ 51 ]
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