酸化ストレス

酸化ストレスは、活性酸素種の全身的な発現と、生物システムが反応中間体を容易に解毒したり、結果として生じた損傷を修復したりする能力との間の不均衡を反映しています。 ^{[ 1 ]}細胞の正常な酸化還元状態の乱れは、タンパク質、脂質、DNAを含む細胞のすべての構成要素を損傷する過酸化物とフリーラジカルの生成を通じて毒性効果を引き起こす可能性があります。

酸化代謝による酸化ストレスは、 DNAの塩基損傷や鎖切断を引き起こします。塩基損傷は主に間接的で、生成される活性酸素種、例えばO ⁻ ₂ (スーパーオキシドラジカル)、OH (ヒドロキシルラジカル)、H ₂ O ₂ (過酸化水素) によって引き起こされます。^{[ 2 ]}さらに、一部の活性酸化種は、レドックスシグナル伝達において細胞メッセンジャーとして機能します。したがって、酸化ストレスは、細胞シグナル伝達の正常なメカニズムの障害を引き起こす可能性があります。

ヒトでは、酸化ストレスは、がん^{[ 3 ]} 、パーキンソン病^{[ 4 ]} 、ラフォラ病^{[ 5 ]} 、アルツハイマー病[6] 、アテローム性動脈硬化症^{[ 7 ]} 、心不全^{[ 8 ]} 、心筋梗塞^{[ 9 ][10] 、脆弱X症候群[11]}、鎌^{状赤血球症}[ 12 ^]、扁平苔癬^{[ 13 ]}、白斑^{[ 14 ]}、感染症、慢性疲労症候群^{[ 15 ]}、うつ病^{[ 16 ]}の発症に関与していると考えられているが、活性酸素種は免疫系が病原体を^攻撃して殺す方法として使用されるため、有益である可能性がある^{[ 17 ]}。ノイズによる酸化ストレス^は、増殖中のリンパ球のモデル^を使用して細胞レベルで推定された。周波数1 KHz、強度110 dBAの音に1日4時間および8時間曝露すると、成長中のリンパ球に酸化ストレスが誘発され、生存細胞数に差が生じる可能性がある。ただし、カタラーゼ活性は曝露時間に依存する。1日8時間の騒音曝露の場合、1日4時間の騒音曝露と比較して、カタラーゼ活性は著しく低下する。^{[ 18 ]}

短期的な酸化ストレスは、ミトホルミシスと呼ばれるプロセスを誘導することによって老化の予防にも重要である可能性があり、^{[ 19 ]}植物におけるストレス応答プロセスを開始するために必要である。^{[ 20 ]}

化学的には、酸化ストレスは酸化性物質の産生増加、またはグルタチオンなどの抗酸化防御の有効性の著しい低下と関連している。^{[ 21 ]}酸化ストレスの影響はこれらの変化の大きさに依存し、細胞は小さな障害を克服して元の状態に戻ることができる。しかし、より深刻な酸化ストレスは細胞死を引き起こす可能性があり、中程度の酸化でもアポトーシスを誘発する可能性があり、より強いストレスは壊死を引き起こす可能性がある。^{[ 22 ]}

活性酸素種の生成は、酸化ストレスの特に破壊的な側面である。このような種には、フリーラジカルや過酸化物が含まれる。これらの種の反応性の低いもの（スーパーオキシドなど）は、遷移金属や他のレドックスサイクル化合物（キノンを含む）との酸化還元反応によって、広範囲にわたる細胞損傷を引き起こす可能性のある、より攻撃的なラジカル種に変換されることがある。 ^{[ 23 ]}長期的な影響のほとんどは、DNAの損傷によって引き起こされる。^{[ 24 ]}

電離放射線によって誘発されるDNA損傷は酸化ストレスに似ており、これらの損傷は老化や癌に関与していると考えられています。8-オキソグアニンやチミングリコールなどの放射線や酸化による単一塩基損傷の生物学的影響は、これまで広く研究されてきました。最近では_、より複雑な損傷に焦点が移っています。タンデムDNA損傷は、電離放射線や金属触媒によるH2O2反応によってかなりの頻度で形成されます_。無酸素条件下では、主な二重塩基損傷は、グアニンのC8が隣接する3'-チミンの5-メチル基に結合した種（G[8,5-Me]T）です。^{[ 25 ]}

これらの酸素由来種のほとんどは、通常の好気性代謝によって生成されます。通常の細胞防御機構は、これらのほとんどを破壊します。DNAの酸化損傷の修復は頻繁かつ継続的に行われ、新たに誘発された損傷にほぼ追いついています。ラットの尿では、1細胞あたり毎日約74,000個の酸化DNA付加物が排泄されます。^{[ 26 ]}また、細胞のDNAには定常状態の酸化損傷レベルがあります。若いラットでは1細胞あたり約24,000個の酸化DNA付加物があり、老齢ラットでは1細胞あたり約66,000個の付加物があります。^{[ 26 ]}同様に、細胞への損傷は常に修復されます。しかし、壊死を引き起こすような重度の酸化ストレス下では、損傷によってATPが枯渇し、制御されたアポトーシス死が妨げられ、細胞が単に崩壊します。^{[ 27 ] [ 28 ]}

多価不飽和脂肪酸、特にアラキドン酸とリノール酸は、フリーラジカルおよび一重項酸素による酸化の主要な標的となる。例えば、組織や細胞では、リノール酸のフリーラジカル酸化により、 13-ヒドロキシ-9 Z ,11 E -オクタデカジエン酸、13-ヒドロキシ-9 E ,11 E -オクタデカジエン酸、9-ヒドロキシ-10 E ,12- E -オクタデカジエン酸（9-EE-HODE）、および11-ヒドロキシ-9 Z ,12- Z -オクタデカジエン酸のラセミ混合物と4-ヒドロキシノネナールが生成されます。一方、一重項酸素がリノール酸を攻撃すると、（ラセミ混合物であると推定されるがまだ証明されていない）13-ヒドロキシ-9 Z ,11 E -オクタデカジエン酸、9-ヒドロキシ-10 E ,12- Z -オクタデカジエン酸、10-ヒドロキシ-8 E ,12 Z -オクタデカジエン酸、および12-ヒドロキシ-9 Zのラセミ混合物が生成されます。 -13- E-オクタデカジエン酸（13-ヒドロキシオクタデカジエン酸および9-ヒドロキシオクタデカジエン酸を参照）。^{[ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]}

アラキドン酸に対する同様の攻撃により、さまざまなイソプロスタン、ヒドロペルオキシおよびヒドロキシエイコサテトラエノエート、4-ヒドロキシアルケナールなど、はるかに多くの生成物が生成されます。^{[ 30 ] [ 32 ]}これらの生成物の多くは酸化ストレスのマーカーとして使用されますが、リノール酸由来の生成物はアラキドン酸由来の生成物よりもはるかに優勢であるため、たとえばアテローム性プラークで識別および定量化することが容易です。^{[ 33 ]}

特定のリノール酸生成物は、特定の種類の酸化ストレスのマーカーとしても提案されている。例えば、ラセミ体の9-HODEと9-EE-HODE混合物の存在はリノール酸のフリーラジカル酸化を反映しており、ラセミ体の10-ヒドロキシ-8 E ,12 Z -オクタデカジエン酸と12-ヒドロキシ-9 Z -13- E -オクタデカジエン酸の存在はリノール酸への一重項酸素攻撃を反映している。^{[ 31 ] [ 29 ]}

リノール酸とアラキドン酸の生成物は、マーカーとして機能するだけでなく、組織やDNAの損傷に寄与する可能性があり、また酸化ストレスに対抗する経路を刺激するシグナルとしても機能します。^{[ 30 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]}

^{表は[ 38 ] [ 39 ] [ 40 ]}から改変。

ヒトの正常状態における活性酸素の発生源の一つは、酸化的リン酸化中にミトコンドリアから活性酸素が漏出することである。活性電子伝達系を欠損した大腸菌変異体は、野生型細胞と同量の過酸化水素を生成することから、これらの生物では他の酵素が酸化剤の大部分を担っていることがわかる。[ ^{41 ]一つ}の可能​​性として、複数の酸化還元活性フラボタンパク質が、正常状態における酸化剤全体の生成にそれぞれ少量ずつ寄与していることが考えられる。^{[ 42 ] [ 43 ]}

スーパーオキシドを生成できる他の酵素としては、キサンチンオキシダーゼ、NADPHオキシダーゼ、シトクロムP450などがある。過酸化水素は、いくつかのオキシダーゼを含む多種多様な酵素によって生成される。活性酸素種は、レドックスシグナル伝達と呼ばれる細胞シグナル伝達において重要な役割を果たす。したがって、適切な細胞恒常性を維持するためには、活性酸素の生成と消費のバランスが保たれていなければならない。

最もよく研​​究されている細胞内抗酸化物質は、スーパーオキシドジスムターゼ（SOD）、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼといった酵素です。あまり研究されていないものの、おそらく同様に重要な酵素的抗酸化物質としては、ペルオキシレドキシンと、最近発見されたスルフィレドキシンが挙げられます。抗酸化作用を持つ他の酵素（ただし、これが主な役割ではありません）には、パラオキソナーゼ、グルタチオン-S-トランスフェラーゼ、アルデヒドデヒドロゲナーゼなどがあります。

アミノ酸メチオニンは酸化されやすいが、酸化されたメチオニンは可逆的である。メチオニンの酸化は、タンパク質中の隣接するSer/Thr/Tyr部位のリン酸化を阻害することが示されている。^{[ 44 ]}これは、細胞が酸化ストレスシグナルをリン酸化などの細胞主流シグナルと連結するもっともらしいメカニズムを提供する。

酸化ストレスは、ルー・ゲーリック病（別名MNDまたはALS）、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、うつ病、多発性硬化症、多系統萎縮症などの神経変性疾患において重要であると考えられている。^{[ 45 ] [ 46 ]}また、自閉症などの神経発達障害にも関与している。^{[ 47 ]}活性酸素種や活性窒素種の産生などのバイオマーカーをモニタリングすることによる間接的な証拠は、酸化損傷がこれらの疾患の病因に関与している可能性を示唆している。^{[ 48 ] [ 49 ]}一方、ミトコンドリア呼吸の障害やミトコンドリア損傷を伴う累積的な酸化ストレスは、アルツハイマー病、パーキンソン病、その他の神経変性疾患に関連している。^{[ 50 ]}

酸化ストレスは、血管内皮におけるLDLの酸化がプラーク形成の前駆因子であることから、特定の心血管疾患と関連していると考えられています。電子タバコのエアロゾルへの曝露は、ニコチンを含まない製剤とニコチンを含む製剤の両方への曝露後、血管内皮細胞における活性酸素種と酸化ストレスを増加させることが示されており、心血管障害経路への潜在的な寄与を示唆しています。 ^{[ 51 ] [ 52 ]}酸化ストレスは、低酸素症後の酸素再灌流障害による虚血カスケードにも関与しています。このカスケードには、脳卒中と心臓発作の両方が含まれます。酸化ストレスは、慢性疲労症候群（ME/CFS）にも関与しています。^{[ 53 ]}酸化ストレスは、放射線照射と高酸素症後の組織損傷、および糖尿病にも寄与しています。白血病などの血液がんでは、酸化ストレスの影響は両側性である可能性があります。活性酸素種は免疫細胞の機能を阻害し、白血病細胞の免疫回避を促進する可能性がある。一方で、高レベルの酸化ストレスは癌細胞に対して選択的に毒性を示すこともある。^{[ 54 ] [ 55 ]}

酸化ストレスは、加齢に伴う癌の発症に関与している可能性が高い。酸化ストレスで生成される活性酸素種は、DNAに直接的な損傷を与えるため変異原性があり、アポトーシスを抑制し、増殖、浸潤、転移を促進する可能性もある。^{[ 3 ]}ヒトの胃で活性酸素種と活性窒素種の産生を増加させるヘリコバクター・ピロリ菌感染も、胃癌の発症に重要であると考えられている。^{[ 56 ]}

酸化ストレスはニューロンのDNA損傷を引き起こす可能性があります。^{[ 57 ]}神経前駆細胞では、DNA損傷はアミロイドβタンパク質Aβ40およびAβ42の分泌増加と関連しています。^{[ 57 ]}この関連性は、酸化DNA損傷とAβ蓄積の間に因果関係が存在することを裏付けており、酸化DNA損傷がアルツハイマー病（AD）の病理に寄与する可能性があることを示唆しています。^{[ 57 ]} ADは、初期段階から脆弱な神経細胞およびグリア細胞集団におけるDNA損傷（二本鎖切断）の蓄積と関連しており、^{[ 58 ]} AD脳の海馬では、非AD対照脳と比較してDNA二本鎖切断が増加しています。 ^{[ 59 ]}

抗酸化物質を一部の疾患の予防に用いることは議論の的となっている。^{[ 60 ]}喫煙者のような高リスク群では、高用量のベータカロテンは肺がんの発生率を増加させた。これは、高用量のベータカロテンが喫煙による高酸素分圧と相まって酸化促進作用をもたらし、酸素分圧が高くない場合は抗酸化作用をもたらすためである。^{[ 61 ] [ 62 ]}リスクの低い群では、ビタミンEの使用は心臓病のリスクを低下させるようである。^{[ 63 ]}しかし、ビタミンEを豊富に含む食品の摂取は中高年の男女の冠状動脈性心疾患のリスクを低下させる可能性がある一方で、ビタミンEサプリメントの使用は総死亡率、心不全、出血性脳卒中の増加をもたらすようである。そのため、米国心臓協会は抗酸化ビタミンやその他の栄養素を豊富に含む食品の摂取を推奨しているが、心血管疾患の予防にビタミンEサプリメントを使用することは推奨していない。^{[ 64 ]}アルツハイマー病などの他の疾患においても、ビタミンE補給に関するエビデンスはまちまちである。^{[ 65 ] [ 66 ]}食事由来のカロテノイドやビタミンEトコフェロール、トコトリエノールは全食品からより広範囲に摂取できるため、事後疫学研究では、単離化合物を用いた人工実験とは異なる結論が得られる可能性がある。アストラゼネカのラジカル捕捉ニトロン薬NXY-059は、脳卒中の治療に一定の効果を示している。^{[ 67 ]}

酸化ストレス（デンハム・ハーマンの老化のフリーラジカル理論で定式化されているように）も老化プロセスに寄与すると考えられている。ショウジョウバエや線虫などのモデル生物ではこの考えを裏付ける十分な証拠があるが、^{[ 68 ] [ 69 ]}マイケル・リストウの研究室からの最近の証拠は、酸化ストレスが、最初に増加した活性酸素種に対する二次的な反応を誘発することによって、線虫の寿命を延ばす可能性もあることを示唆している。^{[ 70 ]}哺乳類の場合、状況はさらに不明瞭である。^{[ 71 ] [ 72 ] [ 73 ]}最近の疫学的知見はミトホルミシスのプロセスを支持していますが、2007年のメタ分析では、バイアスのリスクが低い研究（ランダム化、盲検化、追跡調査）では、一部の一般的な抗酸化サプリメント（ビタミンA、ベータカロテン、ビタミンE）が死亡リスクを高める可能性があることがわかっています（ただし、バイアスの影響を受けやすい研究では逆の結果が報告されています）。^{[ 74 ]}

USDAは、食品に含まれる抗酸化物質のレベルが体内の関連する抗酸化効果につながるという証拠がないため、選択された食品の酸素ラジカル吸収能（ORAC）を示す表をリリース2（2010）表から削除しました。^{[ 75 ]}

鉄、銅、クロム、バナジウム、コバルトなどの金属は、単一の電子が金属によって受け取られたり供与されたりするレドックスサイクルを行うことができます。この作用は、反応性ラジカルと活性酸素種の生成を触媒します。^{[ 76 ]}生体システム内にこのような金属が非複合体形態（タンパク質や他の保護金属複合体ではない）で存在すると、酸化ストレスのレベルが著しく上昇する可能性があります。これらの金属は、フェントン反応とハーバー・ワイス反応を誘発すると考えられており、これらの反応では過酸化水素からヒドロキシルラジカルが生成されます。 ^{[ 77 ]}ヒドロキシルラジカルはアミノ酸を修飾することができます。たとえば、メタチロシンとオルトチロシンは、フェニルアラニンの水酸化によって形成されます。その他の反応には、脂質過酸化と核酸塩基の酸化が含まれます。金属触媒酸化は、アルギニン、リジン、プロリン、およびトレオニンの不可逆的な修飾にもつながります。過剰な酸化損傷はタンパク質の分解または凝集につながる。^{[ 78 ] [ 79 ]}

遷移金属と活性酸素種または活性窒素種によって酸化されたタンパク質との反応により、蓄積して老化や疾患に寄与する反応性生成物が生じる可能性がある。例えば、アルツハイマー病患者では、過酸化脂質とタンパク質が脳細胞のリソソームに蓄積する。^{[ 80 ]}

金属酸化還元触媒に加えて、特定の有機化合物も活性酸素種を生成することができる。これらの化合物の中で最も重要なものの一つがキノン類である。キノン類は共役セミキノン類やヒドロキノン類と酸化還元サイクルを起こし、場合によっては二酸素からスーパーオキシドを、あるいはスーパーオキシドから過酸化水素を生成する触​​媒となる。

免疫系は、酸化種の産生を病原体殺傷機構の中心に据えることで、酸化剤の致死作用を利用します。活性化された食細胞は、活性酸素種と活性窒素種の両方を産生します。これらには、スーパーオキシド（•O ⁻ ₂）、一酸化窒素（•NO）、およびそれらの特に反応性の高い生成物であるペルオキシナイトライト（ONOO-）が含まれます。^{[ 81 ]}食細胞の細胞毒性反応でこれらの反応性の高い化合物を使用すると宿主組織に損傷を与えますが、これらの酸化剤の非特異性は、標的細胞のほぼすべての部分を損傷するため利点となります。^{[ 40 ]}これにより、病原体が単一の分子標的の変異によって免疫応答のこの部分から逃れることを防ぎます。

精子DNA断片化は男性不妊の原因の重要な要因であると考えられており、DNA断片化レベルが高い男性は妊娠する可能性が著しく低い。^{[ 82 ]}酸化ストレスは精子のDNA断片化の主な原因である。^{[ 82 ]}酸化DNA損傷である8-オキソ-2'-デオキシグアノシンのレベルが高いと、異常精子や男性不妊と関連がある。^{[ 83 ]}

約24億5千万年前に地球の大気中に酸素が生物によって出現したことから、大酸素化イベントが始まった。古代の微小環境におけるシアノバクテリアの光合成による酸素レベルの上昇は、おそらく周囲の生物にとって非常に毒性が高かった。このような状況下では、酸化ストレスの選択圧が、古細菌系統から最初の真核生物への進化的な変化を促したと考えられている。^{[ 84 ]}酸化ストレスは、他の環境ストレス（紫外線や乾燥など）と相乗的に作用して、この選択を促進した可能性がある。酸化DNA損傷の効率的な修復に対する選択圧は、細胞融合、細胞骨格を介した染色体移動、核膜の出現などの特徴を伴う真核生物の性の進化を促進した可能性がある。^{[ 84 ]}したがって、減数分裂による性生殖と真核生物の発生は、酸化DNA損傷の修復を促進するために大きく進化した、切り離せないプロセスであった可能性がある。^{[ 84 ] [ 85 ] [ 86 ]}

酸化ストレスがCOVID-19における心臓合併症の決定に重要な役割を果たしている可能性があると提唱されている。^{[ 87 ] [ 88 ]}