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| エイリアス | LEP、LEPD、OB、OBS、レプチン | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：164160; MGI : 104663;ホモロジーン: 193;ジーンカード：LEP; OMA :LEP - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| レプチン | |||||||||||
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 肥満タンパク質レプチンE100の構造[5] | |||||||||||
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| シンボル | レプチン | ||||||||||
| パム | PF02024 | ||||||||||
| ファム一族 | CL0053 | ||||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||||
| SCOP2 | 1ax8 / スコープ / SUPFAM | ||||||||||
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レプチン（ギリシャ語のλεπτός leptos、「薄い」または「軽い」または「小さい」に由来）は、肥満タンパク質としても知られ、[6]主に脂肪細胞（脂肪組織の細胞）によって生成されるタンパク質ホルモンです。その主な役割は、長期的なエネルギーバランスを調整することであると考えられます。[7]
エネルギー状態の主要なシグナルの 1 つとして、レプチン レベルは食欲、満腹感、およびエネルギー貯蔵の維持に向けた動機づけ行動 (例: 摂食、採餌行動) に影響を及ぼします。
循環するレプチンの量は、主に脂肪組織に蓄えられたトリグリセリドなどのエネルギー貯蔵量と相関しています。レプチンレベルが高いと脳はエネルギー貯蔵量が多いと解釈し、レプチンレベルが低いとエネルギー貯蔵量が少ないことを示し、その過程で代謝、内分泌、神経生化学的、行動的変化を通じて生物を飢餓に適応させます。[8]
レプチンはLEP 遺伝子によってコード化されている。レプチン受容体は様々な脳細胞や末梢細胞で発現している。これらには弓状核や腹内側核の細胞受容体、視床下部の他の部位、腹側被蓋野のドーパミン作動性ニューロンが含まれ、結果として摂食を媒介する。[9] [10]
脂肪蓄積の調節はレプチンの主な機能であると考えられていますが、脂肪細胞以外にも多くの合成部位があり、視床下部細胞以外にもレプチン受容体を持つ多くの細胞型があることからもわかるように、レプチンはまた他の生理学的プロセスにも役割を果たしています。これらの追加機能の多くはまだ完全には解明されていません。[11] [12] [13] [14] [15] [16]
肥満では、レプチンに対する感受性の低下が起こり（2型糖尿病におけるインスリン抵抗性と同様）、エネルギー貯蔵量が多くレプチンレベルが高いにもかかわらず満腹感を感知できなくなります。 [17]
効果
エネルギー消費ホルモンであるレプチンは、主に脂肪細胞で作られるため、脂肪細胞特異性と呼ばれます。その効果の文脈では、中枢、直接、一次という短い説明語は 同じ意味で使用されません。ホルモンであるレプチンに関して、中枢と末梢は、レプチンの作用部位が脳の視床下部と非視床下部にあることを指します。直接と間接は、レプチンの作用様式に仲介者がいないか、仲介者がいるかを指します。一次と二次は、レプチンの特定の機能の任意の説明です。[18]
- 行動の場所
- 脂肪細胞特異的ホルモンであるレプチンの作用（効果）の中心は、中枢神経系の一部である脳の一部である視床下部です。視床下部以外のレプチンの標的は末梢標的と呼ばれます。中枢および末梢レプチンの相互作用の相対的な重要性は、生理学的状態や種によって異なります。[19]
- 作用機序
- レプチンは、特に人体、そして一般的には脊椎動物のさまざまな種類の細胞の細胞膜にあるレプチン受容体に直接作用します。レプチン受容体は、幅広い細胞型に存在します。これは、単一膜貫通ドメインのI型サイトカイン受容体であり、[20]特別なクラスのサイトカイン受容体です。さらに、レプチンは他のホルモンやエネルギー調節因子と相互作用し、インスリン、グルカゴン、インスリン様成長因子、成長ホルモン、グルココルチコイド、サイトカイン、代謝物の作用を間接的に媒介します。[19]
- 関数
- ホルモンであるレプチンの主な機能は、中枢視床下部を介した空腹感、食物エネルギーの使用、身体運動、エネルギーバランスへの影響を通じて脂肪組織量を調節することです。脳外の身体の末梢では、レプチンの二次機能は、エネルギー消費の調整、胎児と母親の代謝の調整、思春期の許容因子、免疫細胞の活性化因子、β島細胞の活性化因子、および成長因子としての機能です。
中枢神経系
脊椎動物の神経系は、中枢神経系(CNS) と末梢神経系(PNS)の 2 つの主要な部分から構成されています。レプチンの主な効果は、中枢神経系の一部である視床下部にあります。レプチン受容体は視床下部だけでなく、他の脳領域、特に海馬でも発現しています。そのため、脳内のレプチン受容体には、中枢(視床下部) と末梢(非視床下部) に分類されるものがあります。
これまで科学的にわかっている限りでは、レプチンの中枢神経系における一般的な効果は次のとおりです。
- レプチンの欠乏は肥満マウスの脳タンパク質と神経機能を変化させることが示されており、レプチン注射によって回復できる。[21]
- 海馬におけるレプチン受容体シグナル伝達は学習と記憶を強化する。[22]レプチンによる治療は動物モデルにおいて学習と記憶を強化することが示されている。[22]
- ヒトでは、血漿中のレプチン濃度の低下は、食欲不振、[23]うつ病、アルツハイマー病に関連する認知機能の変化と関連していることが知られています。[24]
- アルツハイマー病のトランスジェニックマウスモデルの研究では、レプチンの慢性投与により、アルツハイマー病の病理の特徴であるβアミロイドと過リン酸化タウ[26] [27]が減少することで、脳病理が改善され、認知能力が向上することが示されています[25] 。
一般的に、レプチンは脈絡叢から脳に入り、そこでレプチン受容体分子の強力な発現が輸送機構として機能すると考えられています。[28]
メラトニンレベルの上昇はレプチンのダウンレギュレーションを引き起こしますが、[29]メラトニンはインスリンの存在下ではレプチンレベルも上昇させるようで、そのため睡眠中の食欲が減退します。[30]部分的な睡眠不足もレプチンレベルの低下と関連しています。[31]
レプチンまたはレプチンとインスリンを併用した1型糖尿病のマウスは、インスリン単独の場合と比較して代謝プロファイルが良好で、血糖値の変動が少なく、コレステロール値が低下し、体脂肪の形成が少なかった。[32]
視床下部
レプチンは側方視床下部の受容体に作用して空腹感を抑制し、内側視床下部の受容体に作用して満腹感を刺激する。[33]
- 視床下部外側部では、レプチンは空腹感を抑制する[34]。
- 内側視床下部では、レプチンは満腹感を刺激する[35]。
- 食欲抑制剤であるα-MSHの合成を促進する
したがって、外側視床下部の病変は食欲不振（空腹信号の欠如による）を引き起こし、内側視床下部の病変は過度の空腹（満腹信号の欠如による）を引き起こす。[33]この食欲抑制は長期にわたるものであり、コレシストキニン（CCK） による急速な空腹抑制や、 PYY3-36を介した食事間の空腹抑制の緩慢さとは対照的である。レプチン（またはその受容体）の欠如は、制御不能な空腹とそれに伴う肥満につながる。断食または極度の低カロリー食は、レプチンレベルを低下させる。[36] [37] [38] [39] レプチンレベルは、食物摂取量が増加するときよりも減少するときの方が大きく変化する。[40]エネルギーバランスの急激な変化によるレプチンの動態は、食欲、そして最終的には脂肪蓄積ではなく食物摂取量に関連している可能性がある。[41] [42]
- 視床下部中基底核の受容体に作用して食物摂取とエネルギー消費を制御する。[43]
レプチンは弓状核の神経ペプチドY（NPY）ニューロンに結合し、これらのニューロンの活動を低下させます。レプチンは視床下部に信号を送り、満腹感を生み出します。さらに、レプチン信号は、高カロリー食品の誘惑に抵抗しやすくする可能性があります。[44]
レプチン受容体の活性化は、神経ペプチド Y とアグーチ関連ペプチド(AgRP) を阻害し、α-メラノサイト刺激ホルモン(α-MSH) を活性化します。NPY ニューロンは空腹感の調節において重要な要素です。実験動物の脳に注入された少量の NPY は摂食を刺激し、マウスの NPY ニューロンを選択的に破壊すると、マウスは食欲不振になります。逆に、α-MSH は満腹感の重要な媒介物であり、α-MSH 受容体の遺伝子の違いは人間の肥満に関連しています。
レプチンは6種類の受容体（Ob-Ra–Ob-Rf、またはLepRa-LepRf）と相互作用し、これらの受容体は単一の遺伝子LEPRによってコードされています。[45] Ob-Rbは、 JAK-STATおよびMAPKシグナル伝達経路を介して細胞内にシグナルを伝達できる唯一の受容体アイソフォームであり、[46]視床下部核に存在します。[47]
レプチンがOb-Rb受容体に結合すると、STAT3が活性化され、リン酸化されて核に移動して遺伝子発現の変化を引き起こします。主な影響の1つは、空腹感の増加に関与するエンドカンナビノイドの発現のダウンレギュレーションです。[48]レプチンに反応して、受容体ニューロンは自分自身を改造し、それらに発火するシナプスの数と種類を変えることが示されています。
循環器系
レプチン/レプチン受容体がT細胞活性と自然免疫システムの調節に果たす役割は、マウスの実験で実証されている。レプチン/レプチン受容体は、肥満が素因となり運動が緩和因子となる動脈硬化に対する免疫反応を調節する。[49] [50]
外因性レプチンは血管内皮増殖因子のレベルを上昇させることで血管新生を促進することができます。
点滴やアデノウイルス遺伝子導入によって生じた高レプチン血症はラットの血圧を低下させる。[51] [52]
孤立路核（NTS）へのレプチンのマイクロインジェクションは、交感神経興奮反応を誘発し、化学反射の活性化に対する心血管反応を増強することが示されている。[53]
胎児の肺
胎児の肺では、中程度の伸張を受けた形成期肺胞上皮（内胚葉）から分泌されるPTHrPの作用により、肺胞間質線維芽細胞（「脂肪線維芽細胞」）にレプチンが誘導される。間葉からのレプチンは、今度は肺胞II型肺胞上皮細胞に運ばれるレプチン受容体で上皮に作用し、サーファクタント発現を誘導する。これは、これらのII型肺胞上皮細胞の主な機能の1つである。[54]
生殖器系
排卵周期
マウスでは、そしてヒトでも程度は低いが、レプチンは男性と女性の生殖能力に必要である。女性の排卵周期は、エネルギー状態（脂肪レベル）よりも、エネルギーバランス（女性が体重を減らしているか増やしているかによってプラスかマイナス）とエネルギーフラックス（どれだけのエネルギーが消費され、消費されているか）に大きく関係している。エネルギーバランスが非常にマイナス（女性が飢えていることを意味する）またはエネルギーフラックスが非常に高い（女性が極度に運動しているが、それでも十分なカロリーを消費していることを意味する）場合、卵巣周期は停止し、女性の月経は停止する。女性の体脂肪率が極端に低い場合にのみ、エネルギー状態が月経に影響を与える。レプチンレベルが理想的な範囲外にあると、体外受精中の卵子の質と結果に悪影響を与える可能性がある。[55]レプチンは、視床下部からのゴナドトロピン放出ホルモンを刺激することで生殖に関与している。[56]
妊娠
胎盤はレプチンを産生する。[57]レプチン濃度は妊娠中に上昇し、出産後に低下する。レプチンは胎膜と子宮組織でも発現している。子宮収縮はレプチンによって抑制される。[58]レプチンは妊娠悪阻（重度の妊娠つわり）[59]や多嚢胞性卵巣症候群[60]に関与しており、視床下部レプチンはマウスの骨成長に関与している。[61]
授乳
免疫反応性レプチンはヒトの母乳中に発見されており、母乳由来のレプチンは乳児動物の血液中に発見されている。[62]
思春期
レプチンはキスペプチンとともに思春期の始まりを制御します。[63]肥満女性によく見られる高レベルのレプチンが神経内分泌カスケードを引き起こし、早期初潮をもたらします。[64]初潮中にエストロゲン分泌が始まり、骨端線が早期に閉鎖するため、最終的には身長が低くなる可能性があります。
骨
レプチンの骨量調節における役割は2000年に特定されました。[65] [66]レプチンは脳からの直接的なシグナルを介して骨代謝に影響を与えることができます。レプチンは海綿骨を減少させますが、皮質骨を増加させます。この「皮質-海綿骨の二分法」は、体重増加に対処するために骨のサイズ、ひいては骨抵抗を拡大するメカニズムを表している可能性があります。[67]
骨代謝は中枢交感神経の流出によって調節される。なぜなら、交感神経経路が骨組織を神経支配しているからである。[68]骨には、アドレナリン、ノルアドレナリン、セロトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、血管作動性腸管ペプチド、神経ペプチドYなど、多くの脳シグナル伝達分子（神経ペプチドおよび神経伝達物質）が含まれていることが分かっている。[68] [69]レプチンは視床下部の受容体に結合し、交感神経系を介して骨代謝を調節する。[70]レプチンは、エネルギー摂取とIGF-I経路のバランスを介して骨代謝に直接作用することもある。[67] [71]レプチンには、骨折治癒障害などの骨形成疾患の治療に使用できる可能性がある。[72]
免疫系
レプチンレベルに急激に影響を与える要因は、テストステロン、睡眠、精神的ストレス、カロリー制限、体脂肪レベルなど、他の炎症マーカーにも影響を与える要因です。レプチンが炎症反応の調節に関与していることはよく知られていますが、[73] [74] [75]、炎症マーカーとしてのレプチンの機能は、脂肪由来の炎症性サイトカインに特異的に反応することであるという理論がさらに提唱されています。
構造と機能の両面で、レプチンはIL-6に似ており、サイトカインスーパーファミリーの一員である。[5] [74] [76]循環するレプチンはHPA軸に影響を及ぼすようで、ストレス反応におけるレプチンの役割を示唆している。[77]レプチン濃度の上昇は、男性と女性の両方で白血球数の上昇と関連している。[78]
慢性炎症で観察されるものと同様に、慢性的に上昇したレプチンレベルは、肥満、過食、および高血圧、メタボリックシンドローム、心血管疾患などの炎症関連疾患と関連している。レプチンは体脂肪量、個々の脂肪細胞の大きさ、過食と関連しているが、運動による影響はない（比較すると、IL-6は筋肉の収縮に反応して放出される）。したがって、レプチンは脂肪由来の炎症に特異的に反応すると推測されている。[79]レプチンは血管新生促進、炎症促進、および有糸分裂促進因子であり、その作用は癌におけるIL-1ファミリーサイトカインとのクロストークを通じて強化される。[80] COVID-19肺炎患者でも高レプチンレベルが実証されている。[81]
このように考えると、レプチン レベルの増加 (カロリー摂取に対する反応) は、過食によって引き起こされる過剰な細胞ストレスを防ぐための急性炎症誘発反応メカニズムとして機能します。高カロリー摂取により、カロリー摂取量に応じて脂肪細胞が大きく成長したり数が増えたりする能力が過度に負担されると、結果として生じるストレス反応により、細胞レベルで炎症が起こり、異所性脂肪蓄積、つまり内臓、動脈、筋肉内への体脂肪の不健康な蓄積が起こります。カロリー負荷に対するインスリンの増加は、用量依存的にレプチンの上昇を引き起こし、その効果は高コルチゾール レベルによって強化されます。[82]（このインスリンとレプチンの関係は、インスリンが時間依存的および用量依存的に前脂肪細胞からのIL-6遺伝子発現および分泌を増加させる効果と顕著に類似している。） [83]さらに、アシピモックスを投与して脂肪分解を予防すると、同時の低カロリーダイエットおよび減量にもかかわらず、血漿レプチン濃度が徐々に増加することが観察されている。[84]このような知見は、脂肪細胞の貯蔵容量を超える高カロリー負荷がストレス反応を引き起こし、レプチンの増加を誘発し、その後、脂肪由来炎症が高レベルに達するのを防ぐために食物摂取を中止するための脂肪由来炎症の一時しのぎのシグナルとして働くことを示しているようである。この反応はその後、異所性脂肪蓄積の有害なプロセスから保護する可能性があり、これはおそらく肥満者の慢性的に高いレプチンレベルと異所性脂肪蓄積との関連を説明できる。[85]
レプチンは造血ニッチに作用して白血球の産生を増加させるが、この経路は身体活動的な個体と比較して、運動不足のマウスやヒトでより活発である。[50]
遺伝子の位置とホルモンの構造
Ob(Lep)遺伝子（Obは肥満、Lepはレプチンの略）はヒトの第7染色体に位置する。[86]ヒトのレプチンは167アミノ酸からなる16kDaのタンパク質である。
突然変異
ヒトの変異レプチンは1997年に初めて記述され、[87]その後、さらに6つの変異が記述された。影響を受けた患者はすべて東洋諸国出身で、標準的な免疫反応技術では検出されないレプチンの変異体を持っていたため、レプチン濃度は低いか検出されなかった。2015年1月に報告された最も最近の8番目の変異は、トルコ人の両親を持つ子供で、標準的な免疫反応技術で検出され、レプチン濃度が上昇するという点で独特であるが、レプチンはレプチン受容体を活性化しないため、患者は機能的レプチン欠乏症となる。[88]これら8つの変異はすべて、過食を伴う乳児期の極度の肥満を引き起こす。[88]
ナンセンス
レプチン遺伝子のナンセンス変異により終止コドンが生じ、レプチンの生成が阻害されることが、マウスで初めて観察された。マウスの遺伝子では、アルギニン105はCGAによってコードされており、終止コドンTGAを生成するには1つのヌクレオチドの変化のみが必要である。ヒトの対応するアミノ酸はCGG配列によってコードされており、終止コドンを生成するには2つのヌクレオチドの変化が必要であるが、これは起こりにくい。[15]
フレームシフト
レプチンの減少につながる劣性フレームシフト変異が、若年性肥満の血縁関係にある子供2名で観察された。2001年にデルタ-G133として知られるヘテロ接合性フレームシフト変異を持つ13人を対象に行われた研究では、彼らの血中レプチン濃度は対照群よりも低かった。これらの人々の肥満率は高く、BMIが30を超える人は対照群の26%に対して76%であった。[89]
多型性
2004年のヒトゲノム等価（HuGE）レビューでは、レプチンの調節に影響を及ぼす遺伝子変異と肥満の関係に関する研究が検討された。彼らは、レプチン遺伝子の一般的な多型（A19G、頻度0.46）、レプチン受容体遺伝子の3つの変異（Q223R、K109R、K656N）、およびPPARG遺伝子の2つの変異（P12A、C161T）をレビューした。彼らは、いずれの多型も肥満との関連は発見しなかった。[90]
2006年の研究では、台湾原住民に共通するLEP-2548 G/A遺伝子型と病的肥満との間に関連があることが判明しましたが、[91] [92] 2014年のメタ分析では関連が認められませんでした。 [92]ただし、この多型は抗精神病薬を服用している患者の体重増加と関連しています。[93] [94] [95]
LEP-2548 G/A多型は、前立腺がん[96] 、妊娠糖尿病[97] 、骨粗鬆症[98]のリスク増加と関連している。
他にもまれな多型が発見されているが、肥満との関連性は一貫していない。[90]
転置
レプチンをコードする遺伝子のホモ接合性転座変異の1例が2015年1月に報告された。 [88]これは機能的レプチン欠乏症を引き起こし、循環中のレプチン濃度が上昇する。転座（c.298G → T）により、位置100のアスパラギン酸がチロシンに変化した（p.D100Y）。変異レプチンは、 in vitroでもレプチン欠乏マウスでもレプチン受容体に結合したり活性化したりできなかった。これは、耳と肺の感染症を繰り返し患う極度の肥満の2歳男児で発見された。メトレレプチンによる治療は、「食行動の急速な変化、毎日のエネルギー摂取量の減少、および大幅な体重減少」をもたらした。[88]
合成場所
レプチンは主に白色脂肪組織の脂肪細胞で産生される。また、褐色脂肪組織、胎盤（合胞体栄養芽細胞）、卵巣、骨格筋、胃（胃底腺の下部）、乳腺 上皮細胞、骨髄、[19] 胃主細胞およびP/D1細胞でも産生される。[99]
血中濃度
レプチンは遊離した形で血液中を循環し、タンパク質に結合している。[100]
生理的変動
レプチン濃度は脂肪量とともに直線的ではなく指数関数的に変化する。[101] [102]血中レプチン濃度は深夜から早朝にかけて高くなり、夜間の食欲を抑制している可能性がある。[103]血中レプチン濃度の日内リズムは食事のタイミングによって変化する可能性がある。[104]
特定の条件下では
人間の場合、レプチンが体と脳の間で栄養状態を伝えるという厳密な役割から切り離され、体脂肪レベルと相関しなくなる例が多く見られます。
- レプチンは飢餓に対する適応反応において重要な役割を果たしている。[105] [106]
- 短期間の絶食（24～72時間）後、脂肪量の変化が観察されない場合でも、レプチンレベルは低下する。[107] [108] [109]
- 睡眠不足により血清中のレプチンの濃度は低下する。[110] [111]
- 肥満ではレプチンレベルが逆説的に上昇する。[85]
- レプチンレベルは感情的なストレスによって上昇する。[112]
- レプチンレベルは運動 トレーニングによって慢性的に低下する。[113] [114] [115]
- レプチンレベルはテストステロンレベルの上昇によって減少し、エストロゲンレベルの上昇によって増加する。[116]
- レプチンの濃度はインスリンによって上昇する。[117]
- レプチンの放出はデキサメタゾンによって増加する。[118]
- 閉塞性睡眠時無呼吸症の肥満患者では、レプチンレベルは上昇するが、持続陽圧呼吸療法の実施後には低下する。[119] [120]しかし、肥満でない人では、安らかな睡眠（すなわち、8～12時間の連続した睡眠）によりレプチンが正常レベルまで上昇する可能性がある。
突然変異では
1つを除いて、既知のレプチン変異はすべて、免疫反応性レプチン血中濃度が低いか検出されない程度と関連している。例外は、2015年1月に報告された変異レプチンは機能的ではないが、標準的な免疫反応法で検出される。これは、極度の肥満の2人から発見された。+1歳半の男児。血中レプチン濃度は高かったが、レプチン受容体には影響がなく、機能的にレプチン欠乏症であった。 [88]
病気における役割
肥満
レプチンは循環シグナルとして食欲を減らすが、肥満者は体脂肪率が高いため、通常体重の人よりも循環レプチンの濃度が一般的に高い。[16]これらの人々は、 2型糖尿病のインスリン抵抗性に似たレプチン抵抗性を示し、高レベルでも空腹をコントロールできず、体重を調整できない。これを説明するため、いくつかの説明が提案されている。レプチン抵抗性の重要な要因は、特に弓状核におけるレプチン受容体シグナル伝達の変化であるが、レプチン受容体自体の欠損または大きな変化が主な原因であるとは考えられていない。血液脳関門（BBB）を通過するトリグリセリドは、視床下部でレプチンおよびインスリン抵抗性を誘発する可能性がある。[22]トリグリセリドは、BBBを介したレプチン輸送を阻害することもある。[22]
脳脊髄液（CSF）中のレプチン濃度に関する研究は、肥満の人ではレプチンがBBBを通過して視床下部などの肥満に関連する標的に到達する量が減少していることを示す証拠を提供している。[121]ヒトでは、血液と比較した脳脊髄液中のレプチンの比率が、正常体重の人よりも肥満の人の方が低いことが観察されている。[122]この理由は、高レベルのトリグリセリドがBBBを介したレプチンの輸送に影響を与えるか、レプチントランスポーターが飽和状態になることによる可能性がある。[121]肥満の人では血漿から脳脊髄液へのレプチンの移行が不足しているが、それでも彼らの脳脊髄液中のレプチン量は痩せた人よりも30％多いことがわかっている。[122]これらの高い脳脊髄液レベルは肥満を防ぐことができない。肥満者の大多数では視床下部のレプチン受容体の量と質は正常であるように見えるため（レプチンmRNA研究から判断）、これらの人のレプチン抵抗性は、 2型糖尿病で見られるインスリン受容体後欠損と同様に、レプチン受容体後欠損によるものである可能性が高い。[124]
レプチンがレプチン受容体に結合すると、いくつかの経路が活性化される。レプチン抵抗性は、このプロセスの1つまたは複数の部分、特にJAK / STAT経路の欠陥によって引き起こされる可能性がある。レプチン受容体遺伝子に変異があり、STAT3の活性化を妨げるマウスは肥満になり、過食症を呈する。PI3K経路もレプチン抵抗性に関与している可能性があり、マウスでPI3Kシグナル伝達を人工的にブロックすることで実証されている。PI3K経路はインスリン受容体によっても活性化されるため、レプチンとインスリンがエネルギー恒常性の一部として一緒に作用する重要な領域である。インスリン-pI3K経路は、過分極を通じてPOMCニューロンをレプチンに対して不感症にすることができる。[125]
レプチンは、胃内容排出と満腹感の創出に関与するホルモンであるアミリンと相互作用することが知られています。肥満のレプチン抵抗性ラットにレプチンとアミリンの両方を与えると、持続的な体重減少が見られました。アミリンはレプチン抵抗性を逆転させる明らかな能力があるため、肥満の治療薬として期待されています。[126]
レプチンの主な役割は、過食を防ぐための満腹信号ではなく、レベルが低いときに飢餓信号として働き、飢餓時に生存のために脂肪の蓄積を維持するのに役立つことが示唆されている。レプチンレベルは、動物が食物の獲得以外の活動に費やすのに十分なエネルギーを蓄えているときに信号を送る。[125] [127]これは、肥満者のレプチン抵抗性が哺乳類の生理学の正常な部分であり、おそらく生存上の利点をもたらす可能性があることを意味する。[128]レプチン抵抗性（インスリン抵抗性および体重増加との組み合わせ）は、ラットに美味しくてエネルギー密度の高い食物を無制限に与えた後に見られる。[129]この効果は、動物を低エネルギー食に戻すと元に戻る。[130]これは進化上の利点でもある可能性がある。食物が豊富なときにエネルギーを効率的に蓄えられるようにすることは、食物が頻繁に不足する可能性のある集団にとって有利である。[131]
流行のダイエットであるローズデールダイエットは、レプチンが体重にどのような影響を与えるかという考えに基づいています。これは根拠のない科学に基づいており、根拠のない健康上の利点を主張して販売されています。[132]
肥満に伴う変形性関節症における役割
肥満と変形性関節症
変形性関節症と肥満は密接に関連しています。肥満は、変形性関節症の発症を予防できる最も重要な要因の 1 つです。
もともと、変形性関節症と肥満の関係は、過剰な体重が関節をより早く摩耗させるという、もっぱら生体力学に基づくものと考えられていました。しかし、今日では、肥満が変形性関節症のリスク要因である理由を説明する代謝要素もあることが認識されています。これは、体重を支える関節（膝など）だけでなく、体重を支えない関節（手など）にも当てはまります。[133]その結果、体重そのものを減らすよりも、体脂肪を減らす方が変形性関節症を軽減する効果が大きいことが示されています。[134]この代謝要素は、脂肪組織による炎症誘発性の全身因子の放出と関連しており、これが変形性関節症の発症に決定的に関連していることがよくあります。[135] [136] [137] [138] [139]
したがって、アディポカインおよび炎症性メディエーターの調節不全、高脂血症、全身性酸化ストレスの増加は、関節変性を促進する可能性のある肥満に関連することが多い状態です。さらに、多くの調節因子が、脂肪組織だけでなく、軟骨やその他の関節組織の発達、維持、機能に関係していることが示唆されています。これらの因子の変化は、肥満と変形性関節症のさらなる関連となる可能性があります。
レプチンと変形性関節症
脂肪細胞は、アディポカインとして知られる細胞シグナル伝達タンパク質を含むさまざまなシグナル伝達分子を生成および分泌することで、他の細胞と相互作用します。特定のアディポカインは、臓器の機能を遠隔的に制御するためホルモンとみなすことができ、そのうちのいくつかは関節疾患の生理病理学に特に関与しています。特に、近年研究の焦点となっているのがレプチンです。
血液中のレプチン濃度はBMI（ボディマス指数）、特に脂肪量と正の相関関係にあり、肥満者の血液中のレプチン濃度は非肥満者よりも高い。[16]肥満者では、血液中のレプチン濃度の上昇により望ましくない反応が誘発され、レプチンに対する抵抗性があるため、食物摂取量の減少や体重減少は起こらない（文献9）。エネルギー恒常性の調節機能に加えて、レプチンは神経内分泌伝達、生殖、血管新生、骨形成などの他の生理機能にも関与している。最近では、レプチンはサイトカイン因子として認識されているほか、免疫応答や炎症においても多面的作用を持つことが分かっている。[140] [141] [142] [143]例えば、レプチンはBMIと相関して滑液中に存在し、レプチン受容体は軟骨に発現しており、軟骨やその他の関節組織を損傷する可能性のある多くの炎症反応をレプチンは媒介し、調節します。このように、レプチンは肥満と変形性関節症を関連付ける候補として浮上しており、変形性関節症の栄養治療としての明らかな目標として機能しています。
血漿中と同様に、滑液中のレプチン濃度はBMIと正の相関関係にある。[144] [145] [146] [147]滑液中のレプチンは少なくとも部分的には関節内で合成され、一部は循環系に由来する可能性がある。レプチンは軟骨細胞だけでなく、滑膜組織、骨棘、半月板、骨などの関節内の他の組織でも産生されることが分かっている。[144] [145] [148] [149] [150] [151]膝関節内の滑膜外に位置する膝蓋下脂肪層は、滑膜や軟骨にも隣接しており、最近ではレプチンの重要な供給源として高く評価されており、変形性関節症の発症に寄与する他のアディポカインやメディエーターの供給源としても注目されている[151] [152] [153] [154]
体重を減らすことで、変形性関節症のリスクを減らすことができます。このリスクの減少は、関節にかかる負荷の減少と部分的に関連していますが、脂肪量、中心脂肪組織の減少、および肥満や全身的要因に関連する低レベルの炎症の減少にも関連しています。[引用が必要]
こうした証拠が増え続けることで、レプチンが変形性関節症の発症における軟骨分解因子であり、病気の進行における潜在的なバイオマーカーである可能性が示され、レプチン、ならびにその調節およびシグナル伝達メカニズムが、特に肥満患者の変形性関節症の治療における新たな有望なターゲットになり得ることが示唆されています。[出典が必要]
肥満者は、過剰な機械的負荷だけでなく、関節炎や軟骨破壊の一因となる可溶性因子、すなわちレプチンや炎症性サイトカインの過剰発現によっても、変形性関節症を発症しやすい。そのため、肥満者は代謝不全により異常な状態にあり、レプチン産生を正常化し、全身の低レベルの炎症を軽減できる特別な栄養療法が必要であり、これにより、これらの全身性メディエーターが関節の健康に及ぼす有害な影響を軽減できる。[引用が必要]
これらの因子を誘導し、両方の状態を改善できる栄養補助食品や薬剤が存在します。[要出典]
治療目的の使用
レプチン
レプチンは2014年に米国で先天性レプチン欠乏症および全身性脂肪異栄養症の治療薬として承認されました。[155]
アナログメトレレプチン
ヒトレプチンの類似体であるメトレレプチン（商品名Myalept、Myalepta）は、日本で2013年に初めて承認され、米国では2014年2月、欧州では2018年に承認されました。米国では、レプチン欠乏の合併症、先天性または後天性の全身性リポジストロフィーに伴う糖尿病および高トリグリセリド血症の治療薬として適応があります。[156] [157]欧州では、 EMAに基づき、メトレレプチンは、患者が皮下の脂肪組織を失い、肝臓や筋肉など体の他の場所に脂肪が蓄積するリポジストロフィーの治療に食事療法に加えて使用する必要があります。この薬は、全身性リポジストロフィー（ベラルディネリ・ザイプ症候群およびローレンス症候群）の成人および2歳以上の小児に使用されます。標準的な治療が奏効しなかった部分的脂肪異栄養症（バラケール・シモンズ症候群を含む）の成人および12歳以上の小児にも適応となる。 [158]
イングランドの国民保健サービスは、2019年4月1日から、年齢に関係なく先天性レプチン欠乏症の患者全員にメトレレプチン治療を委託する予定です。[159]
研究
レプチンは現在、神経性食欲不振症の治療の潜在的なターゲットとして評価されています。[160]体脂肪量の段階的な減少、より具体的にはそれに続く低レプチンレベルが、既存の痩せたいという欲求を強迫性障害のような中毒のような状態にエスカレートさせるという仮説が立てられています。神経性食欲不振症患者に対するメトレレプチンによる短期治療では、有益な認知、感情、行動の効果が急速に発現することが示されました。とりわけ、うつ病、活動意欲、食べ物の繰り返し思考、内なる落ち着きのなさ、体重恐怖症が急速に減少しました。メトレレプチン（または別のレプチン類似体）が神経性食欲不振症の適切な治療薬であるかどうかは、現在のところ不明です。潜在的な副作用は、体重減少と抗メトレレプチン抗体の発現です。[161]
歴史
レプチンは、1950年以来他の研究機関によって行われた数十年にわたる肥満マウスモデルの研究の後、1994年にジェフリー・フリードマンによって発見されました[162]
エンコード遺伝子の同定
1949年、ジャクソン研究所で研究されていた非肥満マウスのコロニーから肥満の子孫が生まれ、空腹感とエネルギー消費を調節するホルモンに突然変異が起こったことが示唆された。いわゆるob突然変異（ob/ob）のホモ接合マウスは貪欲に食べ、極度の肥満であった。[163] 1960年代には、ジャクソン研究所のダグラス・コールマンによって、肥満と同様の表現型を引き起こす2番目の突然変異が特定され、ob/obとdb/dbの両方が肥満であったため、糖尿病（db）と名付けられました。[164] [165] [166] 1990年にルドルフ・ライベルとジェフリー・M・フリードマンはdb遺伝子のマッピングを報告した。[167] [168] [169]
コールマンとライベルの仮説と一致して、ライベルとフリードマンの研究室および他のグループによるその後のいくつかの研究では、ob遺伝子が血液中を循環し、obマウスと野生型マウスの食物摂取量と体重を抑制できるが、dbマウスでは抑制できない新しいホルモンをコードしていることが確認されました。[11] [12] [13] [14]
1994年、フリードマンの研究室は遺伝子の同定を報告した。[166] 1995年、ホセ・F・カロの研究室は、マウスのob遺伝子の変異は人間には起こらないという証拠を提示した。さらに、ob遺伝子の発現は人間の肥満では減少するのではなく増加していたため、レプチンに対する抵抗性の可能性が示唆された。[15]ロジャー・ギルマンの提案により、フリードマンはこの新しいホルモンをギリシャ語の「痩せた」を意味する「レプト」から「レプチン」と名付けた。 [ 11] [170]レプチンは、発見された最初の脂肪細胞由来ホルモン（アディポカイン）であった。[171]
1995年のその後の研究では、db遺伝子がレプチン受容体をコードし、空腹感や体重を調節することが知られている脳の領域である視床下部で発現していることが確認されました。 [172] [173] [174] [175]
科学の進歩の認識
コールマンとフリードマンは、レプチンの発見における功績が認められ、ガードナー財団国際賞（2005年）、[176]ショー賞（2009年）、[177]ラスカー賞、[178] BBVA財団フロンティア・オブ・ナレッジ賞[179]キング・ファイサル国際賞[180]など、数多くの賞を受賞している。一方、ライベルは、フリードマンが発表した遺伝子の発見を報告した科学論文の共著者から外されたため、この発見に対して同程度の評価を受けていない。フリードマンがライベルらをこの論文の共著者から外した理由については、エレン・ルッペル・シェルの2002年の著書『飢えた遺伝子』など、さまざまな出版物でさまざまな説が発表されている。[181] [182]
レプチンの発見は、ロバート・プール著『肥満：肥満流行と闘う』[183] 、エレン・ルッペル・シェル著『飢えた遺伝子』 、ジーナ・コラタ著『痩せて再考する：減量の新科学とダイエットの神話と現実』 [184]などの一連の書籍にも記録されている。[ 185] 『肥満：肥満流行と闘う』と『痩せて再考する：減量の新科学とダイエットの神話と現実』では、ob遺伝子のクローニングにつながったフリードマン研究室の研究をレビューし、『飢えた遺伝子』ではライベルの貢献に注目している。[要出典]
参照
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外部リンク
- レプチン：脳、食欲、肥満 英国神経内分泌学会
- コロラド州立大学によるレプチン – 最終更新 1998
- 3Dchem.com のレプチン、説明と構造図
- PDBe-KBのUniProt : P41159 (レプチン) のPDBで利用可能なすべての構造情報の概要。
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