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_PDB_5XRA.png/500px-Human_cannabinoid_receptor_1_(CB1)_PDB_5XRA.png) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | CNR1、CANN6、CB-R、CB1、CB1A、CB1K5、CB1R、CNR、カンナビノイド受容体 1 (脳)、カンナビノイド受容体 1、カンナビノイド CB1 受容体遺伝子 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：114610; MGI : 104615;ホモロジーン: 7273;ジーンカード：CNR1; OMA :CNR1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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カンナビノイド受容体1（CB1）は、ヒトではCNR1遺伝子によってコードされているGタンパク質共役 カンナビノイド受容体です。[5]そして、1988年に決定と特徴付けによって発見され、[ 6] 1990年に初めてクローン化されました。[ 7 ] [8] [9]ヒトのCB1受容体は、末梢神経系と中枢神経系で発現しています。[5]これは、エンドカンナビノイドと呼ばれる内因性カンナビノイドによって活性化されます。 [10]エンドカンナビノイドは、アナンダミドや2-アラキドノイルグリセロールなどの脂質、野生ダガに含まれるドコサテトラエノイルエタノールアミドなどの植物性フィトカンナビノイド、精神活性薬物大麻の有効成分である化合物テトラヒドロカンナビノール、およびテトラヒドロカンナビノールの合成類似体を含む逆行性神経伝達物質のグループです。 CB1は低用量では植物性カンナビノイドのテトラヒドロカンナビバリンによって拮抗され、高用量ではアゴニストとしてCB1受容体を活性化しますが、テトラヒドロカンナビノールよりも効力は低くなります。[11] [12] [13]
ヒトCB1受容体の主な内因性作動薬はアナンダミドである。[5]
構造
CB1受容体は、すべてのGタンパク質共役受容体の構造特性を共有しており、3つの細胞外ループと3つの細胞内ループでつながった7つの膜貫通ドメイン、細胞外N末端テール、および細胞内C末端テールを持っています。[14] [15]この受容体はホモ二量体として存在するか、または異なるクラスのGタンパク質共役受容体とヘテロ二量体または他のGPCRオリゴマーを形成します。観察されているヘテロ二量体には、 A 2A –CB1、CB 1 – D2、OX 1 –CB 1、μOR –CB 1が含まれますが、生体内で存在できるほど安定しているものは他にもたくさんあります。[16] [17] CB1受容体はアロステリック調節結合部位を持っています。[18]
CB1受容体は、ヒト染色体6に位置するCNR1遺伝子[19]によってコードされています。 [20]この遺伝子には、異なるアイソフォームをコードする2つの転写変異体が記載されています。[19] CNR1の相同遺伝子[21]は、ほとんどの哺乳類で同定されています。
CNR1遺伝子は、単一のコーディングエクソンと複数の代替5'非翻訳エクソンからなる構造を持っています。CB1受容体は、CNR1遺伝子の最後のエクソンの転写によって生成されます。 [22]
機構
CB1受容体はシナプス前ヘテロ受容体であり、用量依存的、立体選択的、百日咳毒素感受性の方法で活性化されると神経伝達物質の放出を調節します。[19] CB1受容体は、体内で自然に生成されるカンナビノイド（エンドカンナビノイド）または通常は大麻または関連する合成化合物を介して外因的に活性化されます。
研究によると、CB1受容体の大部分はG i/oタンパク質を介して結合している。活性化されると、CB1受容体は主にG iの活性化を介してその効果を発揮し、これにより細胞内cAMP濃度がその産生酵素であるアデニル酸シクラーゼを阻害することによって低下し、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPキナーゼ）濃度が上昇する。あるいは、まれにCB1受容体の活性化がG sタンパク質と結合し、アデニル酸シクラーゼを刺激することもある。[17] cAMPは、さまざまなイオンチャネルと結合したセカンドメッセンジャーとして機能することが知られており、その中には、正の影響を受ける内向き整流性カリウムチャネル（=KirまたはIRK）[23]やカルシウムチャネルなどがあり、これらはcAMP依存性の相互作用によってタンパク質キナーゼA（PKA）、タンパク質キナーゼC（PKC）、Raf-1、ERK、JNK、p38、c-fos、c-junなどの分子と活性化される。[24]
機能面では、細胞内cAMP発現の阻害は、PKAによるリン酸化により通常不活性化される整流性カリウムA型電流を延長することにより、シナプス前活動電位の持続時間を短縮する。この阻害は、活性化CB1受容体が細胞内へのカルシウム流入を制限する効果を考慮すると、より顕著になる。カルシウム流入はcAMPを介してではなく、直接的なGタンパク質媒介阻害によって起こる。シナプス前カルシウム流入は小胞放出の要件であるため、この機能は放出時にシナプスに入る伝達物質を減少させる。[20]これら2つの阻害メカニズムの相対的な寄与は、細胞タイプによるイオンチャネル発現の変動に依存する。
CB1受容体は合成リガンド[25]によって 正[26]および負[27]の方法でアロステリックに調節されることもできる。生体内でのテトラヒドロカンナビノールへの曝露は長期増強を阻害し、リン酸化CREBの減少をもたらす。[28]
活性化CB1のシグナル伝達特性はSGIP1の存在によってさらに変化し、受容体の内在化を阻害し、ERK1/2シグナル伝達を減少させ、 GRK3、β-アレスチン-2との相互作用を増強する。[29] [30]
要約すると、CB1受容体の活性は、以下のように特定のイオンチャネルと結合していることが判明している。[17]
- 内向き整流性およびA型外向きカリウムチャネルに陽性です。
- D型外向きカリウムチャネルに負の影響を与える
- N 型および P/Q 型カルシウム チャネルに対して負の作用を示します。
表現
CB1受容体は中枢神経系と末梢神経系全体に局在し、特に小脳、海馬、基底核、前頭皮質、扁桃体、視床下部、中脳の軸索終末に多く存在します。[22] CB1受容体は主にGABA作動性（扁桃体と小脳）、グルタミン酸作動性（皮質、海馬、扁桃体）、ドーパミン作動性、GABA作動性介在ニューロン、コリン作動性ニューロン、ノルアドレナリン作動性、セロトニン作動性ニューロンのシナプス前終末に発現しています。[31] CB1受容体は神経調節物質として作用し、アセチルコリン、グルタミン酸、GABA、ノルアドレナリン、5-HT、ドーパミン、D-アスパラギン酸、コレシストキニンなどの興奮性および抑制性神経伝達物質の放出を阻害します。[22]受容体作動薬を繰り返し投与すると、受容体の内在化や受容体タンパク質シグナル伝達の減少が起こる可能性がある。[17]
逆作動薬 MK -9470は、陽電子放出断層撮影法を用いてヒトの脳内のCB1受容体の分布の生体内画像を作成することを可能にする。[32]
脳
CB1受容体は、脳内で 最も豊富な代謝調節型受容体として知られています。 [10] CB1受容体は、大脳皮質（帯状回、前頭前野、海馬）、中脳水道周囲灰白質、視床下部、扁桃体、小脳、基底核（淡蒼球、黒質）で中程度から高度に発現しています。[31]嗅球、皮質領域（大脳新皮質、梨状皮質）、基底核、視床、視床下部、脳幹核の一部、および皮質下領域（例：中隔領域）、小脳皮質でもさまざまなレベルのCB1が検出されます。[24]
CB1受容体は中枢神経系で最も密に発現しており、脳内でのカンナビノイド結合の効果を媒介する役割を主に担っています。脱分極ニューロンから放出されたエンドカンナビノイドはシナプス前グルタミン酸作動性ニューロンとGABA作動性ニューロンのCB1受容体に結合し、グルタミン酸またはGABAの放出をそれぞれ減少させます。グルタミン酸の放出を制限すると興奮が減少し、GABAの放出を制限すると抑制が抑制されます。これは、単一ニューロンの脱分極がGABAを介した抑制の減少を誘導し、結果としてシナプス後細胞を興奮させるという、短期的な可塑性の一般的な形態です。 [20]
脳幹
CB1の高発現は、孤立路核や最後野を含む脳幹延髄核で確認されている。延髄呼吸脳幹制御中枢におけるCB1受容体の発現は比較的低い。[31]
海馬形成
CB1 mRNA転写産物は海馬のGABA作動性介在ニューロンに豊富に存在し、これらの受容体の発現を間接的に反映し、カンナビノイドが記憶に及ぼす確立された効果を解明している。これらの受容体はグルタミン酸を放出することが知られているアンモニア角錐細胞に密集している。カンナビノイドはこれらのグルタミン酸作動性ニューロンを阻害することで、海馬におけるLTPおよびLTDの誘導を抑制する。カンナビノイドは、 LTPおよびLTDの誘導に直接関係することが知られている受容体であるシナプス後NMDA受容体[20]を脱分極させるのに必要な閾値以下に放出されるグルタミン酸濃度を低下させることで、記憶の選択性において極めて重要な因子となる。これらの受容体は、GABA作動性介在ニューロンおよびグルタミン酸作動性主ニューロンによって高度に発現している。しかし、GABA作動性細胞内にはより高い密度が見られる。[33]これは、シナプス強度/頻度、ひいてはLTPを誘発する可能性は低下しているものの、海馬の純活動は上昇していることを意味します。さらに、海馬のCB1受容体は間接的にアセチルコリンの放出を抑制します。これはGABAに対抗する調節軸として機能し、神経伝達物質の放出を減少させます。カンナビノイドはまた、新生児期のミエリン形成の促進、ひいては軸索の個々の分離を通じて、記憶の発達に重要な役割を果たしていると考えられます。
大脳基底核
CB1受容体は基底核全体に発現しており、げっ歯類の運動に対する効果が確立されています。海馬と同様に、これらの受容体はグルタミン酸またはGABA伝達物質の放出を阻害し、発現している細胞に基づいて興奮の減少または抑制の減少をもたらします。基底核の直接および間接運動ループの両方で興奮性グルタミン酸介在ニューロンと抑制性GABA介在ニューロンの両方が可変的に発現していることと一致して、合成カンナビノイドは用量依存的な三相性パターンでこのシステムに影響を及ぼすことが知られています。運動活動の減少は、適用されたカンナビノイドの高濃度と低濃度の両方で見られますが、中程度の用量では運動の増強が起こる可能性があります。[20]ただし、これらの用量依存的な効果は主にげっ歯類で研究されており、この三相性パターンの生理学的根拠は、将来ヒトでの研究を正当化します。効果は、カンナビノイドの適用部位、高次皮質中枢からの入力、および薬物の適用が片側か両側かによって異なる場合があります。
小脳と大脳新皮質
運動の制御における CB1 受容体の役割は、運動の調整と開始に関連する 2 つの領域である小脳と大脳新皮質でこの受容体がさらに発現することによって複雑になっています。研究によると、アナンダミドはプルキンエ細胞によって合成され、シナプス前受容体に作用して顆粒細胞からのグルタミン酸の放出、またはバスケット細胞の末端からのGABA の放出を阻害します。大脳新皮質では、これらの受容体は大脳層 II-III と V-VI の局所介在ニューロンに集中しています。 [20]ラットの脳と比較して、ヒトは大脳皮質と扁桃体に CB1 受容体が多く発現し、小脳では少なく発現しています。これは、カンナビノイドを投与するとラットの運動機能がヒトよりも損なわれるように見える理由を説明するのに役立つ可能性があります。[33]
脊椎
カンナビノイドの鎮痛効果に関する記録の多くは、これらの化合物と脊髄背角の表層にある脊髄介在ニューロンの CB1 受容体との相互作用に基づいており、この受容体は疼痛処理における役割で知られています。特に、CB1 は脊髄背角の層 1 と 2、および中心管の近くの層 10 で多く発現しています。脊髄後根神経節もこれらの受容体を発現しており、疼痛に関与するさまざまな末梢終末を標的としています。この経路の信号は中脳の中脳水道周囲灰白質(PAG) にも伝達されます。内因性カンナビノイドは、疼痛入力処理に関係する PAG 細胞の GABA とグルタミン酸の両方を制限することでこれらの受容体に鎮痛効果を発揮すると考えられており、これは疼痛誘発刺激に反応して PAG でのアナンダミド放出が増加するという知見と一致する仮説です。[20]
他の
CB1は、下垂体、甲状腺、そしておそらく副腎のいくつかの種類の細胞で発現しています。[24] CB1は、脂肪細胞、筋肉細胞、肝細胞（肝臓の内皮細胞、クッパー細胞、星細胞など）、消化管など、代謝に関係するいくつかの細胞でも発現しています。[24]肺や腎臓でも発現しています。
CB1はライディッヒ細胞とヒトの精子に存在します。女性では卵巣、卵管、子宮筋層、 脱落膜、胎盤に存在します。また、胚の適切な発育にも関与していることが示唆されています。[24]
CB1は網膜でも発現している。網膜では、光受容体、内網状細胞、外網状細胞、双極細胞、神経節細胞、網膜色素上皮細胞で発現している。[34]視覚系では、カンナビノイド作動薬はカルシウム、塩素、カリウムチャネルの用量依存的な調節を誘導する。これにより、光受容体、双極細胞、神経節細胞間の垂直伝達が変化する。垂直伝達が変化すると、視覚の知覚方法も変化する。[35]
生理学的および病理学的状態
人体内でのCB1の活性化は、一般的に神経伝達物質の放出を抑制し、痛みをコントロールし、代謝を調節し、心血管系を監視します。[36] CB1受容体は、脳の発達、学習と記憶、運動行動、食欲調節、体温、痛みの知覚、炎症など、中枢神経系（CNS）に関連する多くの生理学的プロセスに関与しています。[10]
CB1受容体の局在は、 GABA作動性、グルタミン酸作動性、セロトニン作動性ニューロンを含むいくつかのニューロン型で発現している。GABA作動性ニューロンに局在するCB1受容体は、食物摂取、学習および記憶プロセス、薬物依存、および関連行動を調節することができる。グルタミン酸作動性ニューロンに局在するCB1受容体は、嗅覚プロセス、神経保護、社会的行動、不安、および恐怖記憶を媒介することができる。セロトニン作動性ニューロンに局在するCB1受容体は、感情反応を調節することができる。[10]
臨床的には、CB1は依存症、痛み、てんかん、肥満に対する直接的な薬物ターゲットである。[36] CB1受容体の機能は、ハンチントン病（HD）、多発性硬化症（MS）、アルツハイマー病（AD）など、いくつかの精神疾患、神経疾患、神経発達疾患、神経変性疾患に関与している。HD患者ではCB1受容体の大幅な減少が報告されている。しかし、CB1受容体を刺激するとHDの進行を抑制できる可能性がある。MSにおけるCBアゴニストの使用による改善は、CB1受容体とCB2受容体の活性化と関連しており、中枢神経系全体に二重の抗炎症効果と神経保護効果をもたらす。同様に、CB1受容体とCB2受容体の活性化は、ADにおけるアミロイドβ（Aβ）毒性に対する神経保護効果をもたらす可能性がある。[37]背外側前頭前野（DLPFC）や海馬など、いくつかの脳領域では、CB1受容体の調節不全が統合失調症の発症に関係している。CB1受容体の機能異常は、認知と記憶を制御する複雑な神経系を損ない、病理に寄与する。[22] PET画像診断法は、特定の脳系におけるCB1レベルの変化が統合失調症の症状と強く関連していることを示唆している。注意欠陥多動性障害（ADHD）などの神経行動障害は、ADHDのラットモデルにおけるCNR1の遺伝子変異と関連している。[31]
拮抗薬の使用
選択的CB1作動薬は、ほとんどのカンナビノイドとエンドカンナビノイドが両方の受容体に結合するため、受容体の効果をCB2受容体から分離するために使用できます。[20] リモナバントなどのCB1選択的拮抗薬は、減量と禁煙に使用されます。CB1受容体の拮抗薬は、かなりの数が発見され、特徴付けられています。TM38837は、末梢CB1受容体のみを標的とするCB1受容体拮抗薬として開発されました。
リガンド
アゴニスト
選択的
有効性は不明
部分的
内因性
フィト
満杯
内因性
合成
アロステリックアゴニスト
- GAT228 [40]
敵対者
- カンナビゲロール
- イビピナバント
- オテナバント
- テトラヒドロカンナビバリン
- ビロダミン（内因性 CB1 拮抗薬および CB2 作動薬）
逆作動薬
アロステリックモジュレーター
結合親和性
進化
CNR1遺伝子は、動物において核DNAの系統マーカーとして用いられている。[21]このイントロンのない遺伝子は、哺乳類の主要グループの系統発生を調査するために初めて用いられ、[48]有胎盤目が5つの主要な系統群（異節目、アフリカ獣目、ローラシア獣目、真正アルコン目、グリレス目）に分布していることを明らかにするのに貢献した。CNR1は、げっ歯類などのより低い分類学的レベルでも有用であることが証明されており、[49] [50]また、皮翅目が最も近い霊長類の親戚であることの特定にも有用であることが証明されている。 [51]
出典: [52]
- CNR2
- S1PR1
- LPAR1
- S1PR3
- S1PR5
- S1PR2
- GP6 について
- GP12 について
- S1PR4
- LPAR3
- LPAR2
- GP3 について
- MC3R
- MC5R
- MC2R
- MC1R
- MC4R
- GP119 ...
参照
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外部リンク
- 「カンナビノイド受容体: CB1」。受容体とイオンチャネルの IUPHAR データベース。国際基礎・臨床薬理学連合。2012 年 3 月 5 日時点のオリジナルからアーカイブ。
- カンナビノイド受容体 1 (CNR1) ヒトタンパク質アトラス
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