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| アミロイドβペプチド（β-APP） | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 水性環境におけるアミロイドβ(1 40)の部分的に折り畳まれた構造 (pdb 2lfm) [1] | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | アプリ | ||||||||
| パファム | PF03494 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| SCOP2 | 2lfm / スコープ / SUPFAM | ||||||||
| TCDB | 1.C.50 | ||||||||
| OPMスーパーファミリー | 304 | ||||||||
| OPMタンパク質 | 2年3千 | ||||||||
| メンブラノーム | 45 | ||||||||
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| アミロイドβ（A4）前駆タンパク質（ペプチダーゼネキシンII、アルツハイマー病） | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
 アミロイド前駆体タンパク質の処理 | |||||||
| 識別子 | |||||||
| シンボル | アプリ | ||||||
| 代替記号 | アド1 | ||||||
| NCBI遺伝子 | 351 | ||||||
| HGNC | 620 | ||||||
| オミム | 104760 | ||||||
| 参照シーケンス | NM_000484 | ||||||
| ユニプロット | P05067 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| 軌跡 | 第21章 21.2 | ||||||
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アミロイドβ（Aβ、Abeta、またはベータアミロイド）は、アルツハイマー病患者の脳に見られるアミロイドプラークの主成分である36～43個のアミノ酸のペプチドを指します。[2]ペプチドはアミロイドβ前駆タンパク質（APP）に由来し、 βセクレターゼとγセクレターゼによって切断され、コレステロール依存性プロセスと基質提示でAβを生成します。[3]ニューロンとオリゴデンドロサイトの両方が脳内でAβを生成して放出し、アミロイドプラークの形成に寄与します。[4] Aβ分子は凝集して柔軟な可溶性オリゴマーを形成し、いくつかの形で存在する可能性があります。現在では、特定の誤って折り畳まれたオリゴマー（「シード」と呼ばれる）が他のAβ分子も誤って折り畳まれたオリゴマーの形をとるように誘導し、プリオン感染に似た連鎖反応を引き起こす可能性があると考えられています。このオリゴマーは神経細胞に対して毒性がある。[5]アルツハイマー病に関与するもう一つのタンパク質、タウタンパク質も、プリオンのような誤って折り畳まれたオリゴマーを形成し、誤って折り畳まれたAβがタウの誤って折り畳まれる原因となるという証拠がある。[6] [7]
ある研究では、APPとそのアミロイド形成能は古代に遡り、初期後口動物にまで遡ると示唆されている。[8]
通常の関数
Aβの正常な機能はまだわかっていません。[9] いくつかの動物実験では、Aβが欠乏しても生理学的機能の明らかな喪失にはつながらないことが示されていますが、[10] [11] Aβにはキナーゼ 酵素の活性化、[12] [13]酸化ストレスからの保護、[14] [15]コレステロール輸送の調節、 [16] [17]転写因子としての機能、[18] [19]抗菌活性（Aβの炎症誘発活性と潜在的に関連している）など、いくつかの潜在的な活性が発見されています。[20] [21] [22]
グリンパティックシステムは、哺乳類の脳から代謝老廃物、特にアミロイドβを除去する。[23]遺伝学的および生化学的研究により、アミロイドβの認識と分解に関与するプロテアーゼがいくつか示唆されており、インスリン分解酵素[24]やプレシーケンスプロテアーゼ[25]などがある。除去率は睡眠中に著しく増加する。[26]しかし、アルツハイマー病におけるAβ除去におけるグリンパティックシステムの重要性は不明である。[27]
疾患との関連性
Aβは、アルツハイマー病患者の脳に見られる細胞外沈着物であるアミロイドプラークの主成分です。 [28] Aβは、脳アミロイド血管症の脳血管の内側を覆う沈着物も形成します。プラークは、Aβオリゴマーの絡み合い[29]と、アミロイド線維と呼ばれる規則的に整列した凝集体で構成されています。 [30]アミロイド線維は、タンパク質ミスフォールディング疾患（タンパク質障害としても知られています）に関連するプリオンなどの他のペプチドと共有されるタンパク質フォールドです。
アルツハイマー病
研究によると、可溶性アミロイドβオリゴマーがアルツハイマー病の発症の原因物質である可能性があることが示唆されています。[31] Aβオリゴマーが最も毒性が高いと一般に考えられています。[32]実験モデルを使用したいくつかの遺伝学、細胞生物学、生化学、動物研究は、Aβがアルツハイマー病の病理の発達に中心的な役割を果たしているという考えを支持しています。[33] [34]
散発性アルツハイマー病の患者では脳内のAβが増加している。Aβは脳実質および血管アミロイドの主成分であり、脳血管病変の一因となり、神経毒性がある。[33] [34] [35] Aβが中枢神経系に蓄積し、その後細胞の病気を引き起こす仕組みは未解明である。Aβ産生の原因となるメカニズムには、その前駆体タンパク質であるAPP（アミロイド前駆体タンパク質）からAβを生成するタンパク質分解酵素γ-セクレターゼとβ-セクレターゼなど、多大な努力が注がれてきた。[36] [37] Aβは、主に可溶性Aβ40として血漿、脳脊髄液（CSF）、脳間質液（ISF）を循環している。[33] [38] アミロイドプラークにはAβ40とAβ42の両方が含まれるが、[39]血管アミロイドは主に短い方のAβ40である。両方の病変でAβのいくつかの配列が見つかった。[40] [41]
家族性および散発性アルツハイマー病の発症には、Aβ総量の増加、またはAβ40とAβ42の相対濃度の増加（前者は脳血管プラークに、後者は神経斑に集中している）[42]が関係していると考えられている。Aβ42は疎水性が高いため、ペプチドの中で最もアミロイド形成性の高い形態である。しかし、中心配列KLVFFAEは単独でアミロイドを形成することが知られており、おそらく原線維の核を形成している。[要出典]ある研究では、脳内のAβ42レベルがアルツハイマー病の発症だけでなく、脳脊髄液圧の低下とも相関していることが示され、Aβ42断片の蓄積または除去不能が病理に関与している可能性が示唆されている。[43]
「アミロイド仮説」は、プラークがアルツハイマー病の病理学の原因であるという説で、大多数の研究者に受け入れられているが、決定的に確立されていない。別の仮説としては、プラークではなくアミロイドオリゴマーがアルツハイマー病の原因であるという説がある。[32] [44]
癌
Aβはがんの発生に関係していると考えられており、さまざまながんを対象にその影響の性質を解明する研究が進められているが、結果はほとんど決定的ではない。食道がん、大腸がん、肺がん、肝臓がんなど、さまざまながんの生存者におけるアルツハイマー病発症リスクの低下が観察されたことを受けて、Aβレベルはこれらのがんとの関連で評価されてきた。すべてのがん、特に肝臓がんは、Aβレベルの上昇と正の相関関係にあることが示された。[45]ただし、この関連の方向性はまだ確立されていない。ヒト乳がん細胞株に焦点を当てた研究では、これらのがん細胞はアミロイド前駆体タンパク質の発現レベルが上昇していることがさらに実証されている。[46]
ダウン症候群
ダウン症候群の成人では、認知機能、記憶、微細運動、実行機能、視空間能力の低下など、アルツハイマー病の証拠と関連してアミロイドが蓄積していた。[47]
形成
Aβは、機能が未確定の膜貫通糖タンパク質であるアミロイド前駆体タンパク質（APP）の連続切断後に形成される。APPは、タンパク質分解酵素α-、β-、γ-セクレターゼによって切断され、Aβタンパク質はβおよびγセクレターゼの連続的な作用によって生成される。AβペプチドのC末端を生成するγセクレターゼは、APPの膜貫通領域内で切断し、長さが30～51アミノ酸残基の多数のアイソフォームを生成することができる。 [48]最も一般的なアイソフォームはAβ40とAβ42であり、長いフォームは通常、小胞体で起こる切断によって生成され、短いフォームはトランスゴルジネットワークでの切断によって生成される。[49]
遺伝学
APP の常染色体優性変異は、遺伝性の早期発症型アルツハイマー病(家族性 AD、fAD) を引き起こす。この形態の AD は全症例の 10% 未満を占め、大多数の AD はこのような変異を伴わない。[50]しかし、家族性アルツハイマー病は、タンパク質分解処理の変化によって生じる可能性が高い。これは、fAD につながる多くの変異が APP の γ セクレターゼ切断部位の近くで発生するという事実によって証明されている。[51] fAD を引き起こす最も一般的な変異の 1 つであるロンドン変異は、APP 遺伝子のコドン 717 で発生し、[52] [53]バリンからイソロイシンへのアミノ酸置換を引き起こす。APP V717I 変異の組織化学分析により、神経軸全体にわたる広範な Aβ 病理と、広範囲にわたる脳アミロイド血管症(CAA)が明らかになった。[54]
アミロイド前駆体タンパク質の遺伝子は21番染色体に位置しており、ダウン症候群の人はアルツハイマー病の発症率が非常に高い。[55]
構造と毒性
アミロイドβは本質的に非構造的であると一般的に考えられており、つまり溶解状態では独自の三次折り畳み構造を形成せず、一連の構造を形成する。そのため結晶化できず、アミロイドβの構造に関する知識のほとんどはNMRと分子動力学から得られている。アミロイドβ（Aβ10～35）の26アミノ酸ポリペプチドの初期のNMR由来モデルは、有意な二次構造含有量を欠いた折りたたまれたコイル構造を示している。[56]しかし、最新（2012年）の（Aβ1～40）のNMR構造には、有意な二次構造と三次構造がある。[1]レプリカ交換分子動力学研究では、アミロイドβが実際に複数の離散的な構造状態を形成できることが示唆された。[57]より最近の研究では、統計分析によって多数の離散的なコンフォメーションクラスターが特定されている。[58] NMR誘導シミュレーションによると、アミロイドβ1-40とアミロイドβ1-42も非常に異なる立体構造状態を特徴としているようであり、[59]アミロイドβ1-42のC末端は1-40断片のC末端よりも構造化されている。
低温・低塩条件では、β構造を欠いた五量体円盤状オリゴマーを単離することができた。[60]対照的に、界面活性剤の存在下で調製された可溶性オリゴマーは、フィブリルとは異なり、平行と反平行が混在した特性を持つ、かなりのβシート含有量を特徴としているようである。[61]計算研究では、膜に埋め込まれたオリゴマーでは、反平行β-ターン-βモチーフが示唆されている。[62]
免疫療法研究
免疫療法は、宿主の免疫系を刺激して Aβ を認識して攻撃したり、プラークの沈着を防いだり、プラークや Aβ オリゴマーの除去を促進したりする抗体を供給したりする。オリゴマー化は、個々の分子を有限数の分子からなる鎖に変換する化学プロセスである。Aβ のオリゴマー化の防止は、能動的または受動的な Aβ 免疫化によって例示されている。このプロセスでは、Aβ に対する抗体を使用して脳プラーク レベルを低下させる。これは、ミクログリアによる除去を促進したり、ペプチドを脳から全身循環に再分配したりすることによって達成される。臨床試験でテストされた Aβ を標的とする抗体には、アデュカヌマブ、バピネズマブ、クレネズマブ、ガンテネルマブ、レカネマブ、ソラネズマブなどがある。[63] [64]
アミロイドβの測定
イメージング化合物、特にピッツバーグ化合物B（6-OH-BTA-1、チオフラビン）は、試験管内および生体内でアミロイドβに選択的に結合することができます。この技術はPETイメージングと組み合わせて、アルツハイマー病患者のプラーク沈着領域を画像化するために使用されます。[65]
死後または組織生検
アミロイドβは免疫染色で半定量的に測定することができ、位置を特定することもできます。アミロイドβは、脳アミロイド血管症のように主に血管に存在したり、白質のアミロイドプラークに存在したりすることがあります。[66]
感度の高い方法の一つはELISAであり、これはアミロイドβを認識する一対の抗体を利用する免疫吸着測定法である。 [67] [68]
原子間力顕微鏡はナノスケールの分子表面を可視化することができ、アミロイドβの凝集状態を試験管内で調べるために使用することができます。[69]
振動顕微分光法は、組織サンプル中の分子の振動を測定するラベルフリー法である。[70] Aβのようなアミロイドタンパク質はβシート構造の含有量が多いため、この技術で検出することができる。[71]最近、アルツハイマー病の異なるプラークタイプにおけるAβ線維の形成が解明され、プラークが発達のさまざまな段階を経ることが示唆された。[29]
二重偏光干渉法は、原繊維が伸長するにつれて分子の大きさと密度を測定することで凝集の初期段階を測定できる光学技術である。[72] [73]これらの凝集プロセスは脂質二重層構造でも研究できる。[74]
参照
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外部リンク
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- 人間におけるオンラインメンデル遺伝(OMIM): 104300