関数 β細胞の機能は主にホルモン 、特にインスリン とアミリン の合成と分泌を中心としています。これらのホルモンは、異なるメカニズムによって血糖値を狭い健康的な範囲内に保つように働きます。[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]
ゼブラフィッシュモデルにおける膵臓β細胞再生中の最近の単一細胞トランスクリプトーム解析により、再生反応に関連する明確な分子マーカーが同定された。β細胞除去後、単一細胞RNAシーケンスデータセットにより、特定の膵臓細胞集団内でのケラチン4（krt4）発現の強力な活性化と濃縮が特徴づけられた。これらのトランスクリプトームダイナミクスは、krt4が、生体内β細胞新生に不可欠な細胞遷移と導管応答を捉える重要なマーカーとして機能することを示している。[ 7 ]
再生 生涯を通じてβ細胞を再生するゼブラフィッシュでは、成体膵臓の単一細胞RNAシーケンスを用いて、β細胞再生に寄与する細胞集団が特定されている。これらの解析により、内分泌細胞の導管前駆細胞として機能し、β細胞除去後にインスリン産生細胞を生み出すことができるkrt4発現導管細胞集団が同定された。[ 8 ] ins ）とソマトスタチン（sst1.1 ）を共発現する二ホルモンハイブリッド細胞がβ細胞喪失後に形成され、グルコース恒常性の回復中に新しいインスリン発現細胞の主要な供給源となることがさらに示されている。[ 9 ] [ 8 ]
インスリン合成 β細胞は哺乳類におけるインスリン合成の唯一の部位である。[ 10 ] [ 4 ] [ 11 ]
インスリン遺伝子 はまずmRNAに転写され、プレプロインスリンに翻訳される。[ 4 ] 翻訳後、プレプロインスリン前駆体は粗面小胞体 （RER）への輸送を可能にするN末端シグナルペプチドを含む。[ 12 ] [ 12 ] [ 12 ] Cペプチド が形成される。[ 12 ] エキソサイトーシスを 引き起こすまで、インスリン、Cペプチド、およびアミリンを保持する。 [ 4 ]
翻訳過程を経て、インスリンは110個のアミノ酸からなる前駆体としてコードされるが、51個のアミノ酸からなるタンパク質として分泌される。[ 12 ]
分泌されるその他のホルモン Cペプチド は、インスリンと等モル量で血流中に分泌されます。糖尿病 の神経障害やその他の血管劣化に関連する症状の予防に役立ちます。[ 27 ] [ 28 ] アミリンは 、膵島アミロイドポリペプチド（IAPP）としても知られています。[ 29 ]
臨床的意義 β細胞は、その適切な機能が血糖調節に不可欠であり、機能不全が糖尿病およびそれに伴う合併症の発症と進行の主要因であるため、臨床的に重要な意義を持つ。[ 30 ]
1型糖尿病 1型糖尿病 （インスリン依存性糖尿病とも呼ばれる）は、体内のインスリン産生β細胞の自己免疫介在性破壊によって引き起こされると考えられています。[ 12 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 2 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 34 ] [ 34 ]
2型糖尿病 2型糖尿病は 、インスリン非依存性糖尿病や慢性高血糖症とも呼ばれ、主に遺伝とメタボリックシンドロームの発症によって引き起こされます。[ 2 ] [ 12 ] [ 4 ] これは、肝臓 、脂肪 、筋肉細胞 の表面にある特定の受容体が、血液中を循環するインスリンに反応する能力を失うためと考えられています。[ 35 ] [ 36 ] [ 4 ] [ 4 ] [ 12 ] [ 12 ]
薬 糖尿病治療薬の多くは、β細胞の機能を変化させることを目的としている。
スルホニル尿素薬 は、ATP感受性カリウムチャネルを閉じることによって作用し、インスリン分泌を促すインスリン分泌促進薬である。[ 38 ] [ 39 ] [ 2 ] [ 39 ] GLP-1受容体作動薬は、体内の内因性インクレチン系の活性化を刺激することでインスリン分泌を刺激します。[ 39 ] クレチン 系はインスリン分泌を増幅する経路として機能します。[ 39 ] DPP-4阻害薬は、食後インクレチンホルモン濃度を上昇させるDPP-4活性を阻害し、その結果インスリン分泌を増加させる。[ 39 ]
研究
実験手法 世界中の多くの研究者が、糖尿病とβ細胞機能不全の発症機序を研究している。β細胞機能を研究するためのツールは、技術の進歩に伴い急速に発展している。
例えば、トランスクリプトミクスによって、研究者はベータ細胞における遺伝子転写を包括的に解析し、糖尿病に関連する遺伝子を探すことができるようになった。[ 2 ] [ 40 ] in vitroイメージングが可能になる。 [ 2 ] [ 41 ] in vivo 実験である。糖尿病は、ベータ細胞に特異的に毒性のあるストレプトゾトシン [ 42 ] アロキサン [ 43 ]によって 、 in vivo で 実験的に誘発することができる。糖尿病のマウスおよびラットモデルも存在し、2型糖尿病モデルであるob/obマウスおよびdb/dbマウス、1型糖尿病モデルである非肥満糖尿病マウス（NOD）などがある。[ 44 ]
1型糖尿病 研究により、ヒト膵臓前駆細胞からβ細胞を分化できることが示されています。[ 45 ] [ 45 ] [ 45 ]
機能的なインスリン産生β細胞を正常に再現するためには、幹細胞発生初期における細胞シグナル経路を操作することで、幹細胞が生存可能なβ細胞に分化することが研究で示されている。[ 45 ] [ 46 ] [ 46 ] [ 46 ] [ 46 ]
研究により、一部の動物モデルでは生体内で β細胞を再生できることが示されています。[ 47 ] [ 45 ] [ 48 ]
β細胞の再生の分野では、まだ多くの研究が必要であると思われる。[ 46 ]
2型糖尿病 インスリン非依存性糖尿病に焦点を当てた研究は、多くの関心領域を網羅しています。糖尿病の進行に伴うβ細胞の変性は、広くレビューされたトピックです。[ 2 ] [ 4 ] [ 12 ] [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ]
参考文献 ↑ Dolenšek J 、Rupnik MS 、Stožer A ( 2015-01-02 ) 。「ヒトとマウスの膵臓の構造的類似点と相違点」。Islets。7 ( 1 ) e1024405。doi : 10.1080 / 19382014.2015.1024405。PMC 4589993。PMID 26030186。S2CID 17908732 。 1 2 3 4 5 6 7 ↑ Ashcroft FM、Rorsman P ( 2012 年3 月 )。 「 糖尿病と β細胞：過去10年間」 。Cell。148 ( 6 ) : 1160–1171。Bibcode : 2012Cell..148.1160A。doi : 10.1016 / j.cell.2012.02.010。PMC 5890906。PMID 22424227 。 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Boland BB、Rhodes CJ、Grimsby JS (2017 年 9 月)。 「 β 細胞 における インスリン 産生の動的可塑性」 。Molecular Metabolism。6 ( 9 ): 958–973。doi : 10.1016/j.molmet.2017.04.010。PMC 5605729。PMID 28951821 。 ↑ Wilcox G (2005 年 5 月) 「インスリンとインスリン抵抗性」 . The Clinical Biochemist. Reviews . 26 (2): 19– 39. PMC 1204764 . PMID 16278749 . ↑ Westermark P、Andersson A、Westermark GT (2011年7 月)。 「 膵島 アミロイドポリペプチド、膵島アミロイド、および糖尿病」。Physiological Reviews。91 ( 3): 795–826。doi : 10.1152 / physrev.00042.2009。PMID 21742788 。 ↑ Mi J、Liu KC、Andersson O (2023-08-18)。 「ゼブラフィッシュにおける膵臓内分泌細胞の分化とβ細胞 再生 の 解明 」 。Science Advances。9 ( 33 ) eadf5142。Bibcode : 2023SciA .... 9F5142M。doi : 10.1126 / sciadv.adf5142。ISSN 2375-2548。PMC 10438462。PMID 37595046 。 1 2 Mi J、Liu K、Andersson O (2023)。 「ゼブラフィッシュにおける膵臓内分泌細胞の分化とβ細胞再生の 解明 」 。Science Advances。9 ( 31 ) eadf5142。Bibcode : 2023SciA .... 9F5142M。doi : 10.1126 / sciadv.adf5142。PMC 10438462。PMID 37595046 。 ↑ Singh SP、Chawla P、Hnatiuk A、Kamel M、Silva LD、Spanjaard B、他 。 （2022年）。 「新規β細胞再生の単一細胞アトラスは、ゼブラフィッシュの糖尿病回復に対するハイブリッドβ/δ細胞の寄与を明らかにする。」 発達 。 149 (2) dev199853。 土井 : 10.1242/dev.199853 。 hdl : 2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/330520 。 PMID 35088828 。 ↑ Boland BB、Brown C 、 Alarcon C 、 Demozay D、Grimsby JS、Rhodes CJ (2018年2月)。 「 雄ラット の飢餓・再摂食中 の インスリン産生に対するβ細胞制御」 。Endocrinology。159 (2 ) : 895–906。doi : 10.1210 / en.2017-03120。PMC 5776497。PMID 29244064 。 ↑ Andrali SS、Sampley ML、Vanderford NL、Ozcan S (2008 年 10 月 )。「膵臓 β 細胞におけるインスリン遺伝子発現のグルコース調節」。The Biochemical Journal。415 ( 1 ): 1– 10。doi : 10.1042 / BJ20081029。PMID 18778246 。 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Fu Z、Gilbert ER、Liu D (2013 年 1 月)。 「 糖尿 病 におけるインスリン合成と分泌の調節および膵臓 β 細胞機能障害」 。Current Diabetes Reviews。9 ( 1 ): 25–53。doi : 10.2174 / 157339913804143225。PMC 3934755。PMID 22974359 。 ↑ 小松正人、武井正人、石井博、 佐藤義雄（2013年11月）。 「 グルコース刺激によるインスリン分泌：新たな視点」 。 糖尿 病 研究 ジャーナル 。4 （ 6）： 511–516。doi ： 10.1111/ jdi.12094。PMC 4020243。PMID 24843702 。 1 2 Kalwat MA、Cobb MH（2017 年 11 月 ） 。 「β細胞におけるインスリン 分泌 増幅経路のメカニズム」 。Pharmacology & Therapeutics。179 ： 17–30。doi ： 10.1016 / j.pharmthera.2017.05.003。PMC 7269041。PMID 28527919 。 1 2 Ramadan JW、Steiner SR、O'Neill CM、Nunemaker CS (2011 年 12 月)。 「サイトカインが β 細胞機能に及ぼす影響におけるカルシウムの中心的な役割: 1 型および 2 型糖尿病へ の 示唆 」 。Cell Calcium。50 ( 6 ) : 481–490。doi : 10.1016 / j.ceca.2011.08.005。PMC 3223281。PMID 21944825 。 1 2 Ashcroft FM、Rorsman P (1990 年 2 月)。「ATP 感受性 K+ チャネル: B 細胞代謝とインスリン分泌 の リンク」。Biochemical Society Transactions。18 ( 1): 109–111。doi : 10.1042 / bst0180109。PMID 2185070 。 1 2 Ashcroft FM、Rorsman P (2013 年 11 月)。 「K(ATP) チャネルと膵島ホルモン分泌：新たな知見と論争」 。Nature Reviews. Endocrinology . 9 (11): 660–669 . doi : 10.1038/nrendo.2013.166 . PMC 5890885 . PMID 24042324 . 1 2 3 MacDonald PE、Joseph JW、Rorsman P (2005 年 12 月)。 「膵臓 β 細胞におけるグルコース感知機構」 。Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences . 360 (1464): 2211–2225 . doi : 10.1098/rstb.2005.1762 . PMC 1569593 . PMID 16321791 . ↑ De Vos A、Heimberg H、Quartier E、Huypens P、Bouwens L、Pipeleers D、et al. (1995 年 11 月)。 「ヒトとラット の β 細胞は グルコース輸送体では異なるが、グルコキナーゼ遺伝子の発現では異ならない」 。The Journal of Clinical Investigation。96 ( 5 ): 2489–2495。doi : 10.1172 / JCI118308。PMC 185903。PMID 7593639 。 ↑ Berger C 、Zdzieblo D ( 2020 年9 月 )。 「膵島におけるグルコース輸送体」 。Pflügers Archiv。472 ( 9 ): 1249–1272。doi : 10.1007 / s00424-020-02383-4。PMC 7462922。PMID 32394191 。 ↑ Rorsman P、Ashcroft FM (2018 年1 月 )。 「 膵臓 β 細胞の電気的活動とインスリン分泌: マウスと ヒト 」 。Physiological Reviews。98 ( 1 ) : 117–214。Bibcode : 2018PhyRv..98..117R。doi : 10.1152 / physrev.00008.2017。PMC 5866358。PMID 29212789 。 ↑ サントゥリ G、パガーノ G、サルドゥ C、謝 W、ライケン S、ダシア SL 他（2015年5月）。 「カルシウム放出チャネル RyR2 はインスリン放出とグルコース恒常性を調節します 。 」 臨床研究ジャーナル 。 125 (5): 1968 ～ 1978 年。 土井 : 10.1172/JCI79273 。 PMC 4463204 。 PMID 25844899 。 ↑ Lang V、Light PE (2010)。 「新生児糖尿病 の根底にあるATP感受性カリウムチャネル遺伝子変異 の 分子メカニズムと薬物療法 」 。Pharmacogenomics and Personalized Medicine。3 ： 145–161。doi ： 10.2147 / PGPM.S6969。PMC 3513215。PMID 23226049 。 ↑ Edgerton DS、Kraft G、Smith M、Farmer B、Williams PE、Coate KC、et al. (2017 年 3 月) 「インスリンの肝臓への直接作用が、インスリン分泌によるグルコース産生の抑制を説明する」 JCI Insight 2 ( 6) e91863. doi : 10.1172/jci.insight.91863 . PMC 5358484 . PMID 28352665 . 1 2 Jansson L、Barbu A 、 Bodin B 、Drott CJ、Espes D、Gao X、et al. (2016 年 5 月) 。 「膵島血流とその測定」 。Upsala Journal of Medical Sciences。121 ( 2): 81–95。doi : 10.3109 / 03009734.2016.1164769。PMC 4900068。PMID 27124642 。 ↑ Holst JJ、Gasbjerg LS、Rosenkilde MM (2021年7月) 「 インスリン機能とグルコース恒常性におけるイン クレチン の 役割」 Endocrinology.162 ( 7 )bqab065.doi : 10.1210/endocr / bqab065.PMC 8168943.PMID 33782700 . ↑ Ido Y、Vindigni A、Chang K、Stramm L、Chance R、Heath WF、et al. (1997年7月)「Cペプチドによる糖尿病ラットの血管および神経機能障害の予防」 Science . 277 (5325): 563– 566. doi : 10.1126/science.277.5325.563 . PMID 9228006 . ↑ Hoogwerf BJ、Goetz FC (1983 年 1 月)。「尿中 C ペプチド: 体格、食事、コルチコステロイドの影響に重点を置いた統合インスリン産生の簡単な測定法」。 臨床 内分泌 代謝ジャーナル 。56 ( 1): 60–67。doi : 10.1210 / jcem -56-1-60。PMID 6336620 。 ↑ Moore CX、Cooper GJ (1991 年 8 月)。「培養膵島 β 細胞からのアミリンとインスリンの共分泌: 栄養分泌促進物質、膵島ホルモン、および血糖降下剤による調節」。Biochemical and Biophysical Research Communications。179 ( 1): 1– 9。Bibcode : 1991BBRC..179....1M。doi : 10.1016 / 0006-291X(91) 91325-7。PMID 1679326 。 ↑ Sakran N、Graham Y、Pintar T、Yang W、Kassir R、Willigendael EM、et al. (2022 年 1 月) 「糖尿病の多様な側面。再分類の必要性はあるのか？ナラティブ レビュー」 BMC Endocrine Disorders 22 ( 1) 9. doi : 10.1186/s12902-021-00927-y . PMC 8740476 . PMID 34991585 . ↑ 富田 徹（2017年8月） 「 1 型糖尿病における膵β細胞のアポトーシス」 ボスニア 基礎 医学 雑誌 17 （ 3）： 183–193。doi ： 10.17305 / bjbms.2017.1961。PMC 5581966。PMID 28368239 。 ↑ Eizirik DL、Mandrup - Poulsen T （ 2001 年 12月）。 「死の選択―免疫介在性β細胞アポトーシスのシグナル伝達」 。Diabetologia。44 （ 12 ）： 2115–2133。doi ： 10.1007/ s001250100021。PMID 11793013 。 ↑ Butler AE、Galasso R、Meier JJ、Basu R、Rizza RA、Butler PC (2007年11月)。 「糖尿病性ケトアシドーシスで死亡した発症間もない1型糖尿病患者では 、 β細胞の アポトーシスはわずかに増加したが、β細胞の複製は増加しなかった」 。Diabetologia。50 ( 11 ): 2323– 2331。doi : 10.1007 /s00125-007-0794- x。PMID 17805509 。 1 2 3 Ciechanowski PS、Katon WJ、Russo JE、Hirsch IB (2003 年 7 月～8 月) 。 「糖尿病における抑うつ症状 と 症状報告、セルフケア、血糖コントロールとの関係」。General Hospital Psychiatry。25 ( 4): 246– 252。doi : 10.1016/s0163-8343(03) 00055-0。PMID 12850656 。 ↑ 「英国前向き糖尿病研究16. 2型糖尿病の6年間の治療の概要：進行性 の 疾患。英国前向き糖尿病研究グループ」 Diabetes.44 ( 11): 1249–1258 . 1995年11月 .doi : 10.2337/diabetes.44.11.1249.PMID 7589820 . ↑ Rudenski AS、Matthews DR、Levy JC 、 Turner RC（1991年9月）。「インスリン抵抗性の理解：ヒト糖尿病のモデル化にはグルコース抵抗性とインスリン抵抗性の両方が必要である」 Metabolism。40 （ 9 ） ： 908–917。doi ： 10.1016 / 0026-0495（91）90065-5。PMID 1895955 。 ↑ Yu R、Nissen NN、Hendifar A 、 Tang L、Song YL、Chen YJ、et al. (2017 年 1 月)。「現代シリーズにおける悪性インスリノーマの臨床病理学的研究 」 。Pancreas。46 ( 1 ) : 48– 56。doi : 10.1097 / MPA.0000000000000718。PMID 27984486。S2CID 3723691 。 ↑ Bolen S、Feldman L、Vassy J、Wilson L、Yeh HC、Marinopoulos S、et al. (2007 年 9 月)。 「 系統的 レビュー: 2 型糖尿病に対する経口薬の有効性と安全性の比較」 。Annals of Internal Medicine。147 ( 6): 386–399。doi : 10.7326 / 0003-4819-147-6-200709180-00178。PMID 17638715 。 1 2 3 4 5 Inzucchi SE、Bergenstal RM、Buse JB、Diamant M、Ferrannini E、Nauck M、et al. (2012 年 6 月)。 「2 型糖尿病における高血糖の管理：患者中心 のアプローチ 。米国糖尿病協会 (ADA) および 欧州糖尿病学会 (EASD) のポジション ステートメント」 。Diabetologia。55 ( 6 ) : 1577–1596。doi : 10.1007 /s00125-012-2534-0。PMID 22526604 。 ↑ Gandasi NR、Yin P、Omar-Hmeadi M、Ottosson Laakso E、Vikman P、Barg S (2018 年 2 月)。 「 グルコース 依存 性顆粒ドッキングはインスリン分泌を制限し、ヒト 2 型糖尿病では減少する」 。Cell Metabolism。27 ( 2): 470–478.e4。doi : 10.1016/ j.cmet.2017.12.017。PMID 29414688 。 ↑ Whitticar NB、Strahler EW、Rajan P、Kaya S、Nunemaker CS (2016-11-21)。 「細胞培養 条件 を 時間経過とともに変更するための自動灌流システム」 。Biological Procedures Online。18 ( 1) 19。doi : 10.1186 / s12575-016-0049-7。PMC 5117600。PMID 27895534 。 ↑ Wang Z、Gleichmann H（1998 年1 月 ）。「膵島におけるGLUT2：マウスにおける複数回の低用量ストレプトゾトシン投与による糖尿病の重要な標的分子」。Diabetes。47 （ 1 ） ： 50–56。doi ： 10.2337 / diabetes.47.1.50。PMID 9421374 。 ↑ Danilova IG、Sarapultsev PA、Medvedeva SU、Gette IF、Bulavintceva TS、Sarapultsev AP (2015 年 2 月)。 「 実験 的 糖尿病の初期段階における心筋の形態学的再構築」 。Anatomical Record。298 ( 2 ) : 396–407。doi : 10.1002 / ar.23052。hdl : 10995 / 73117。PMID 25251897。S2CID 205412167 。 ↑ King AJ (2012年6月) 「糖尿病研究における動物モデルの使用」 British Journal of Pharmacology . 166 (3): 877– 894. doi : 10.1111/j.1476-5381.2012.01911.x . PMC 3417415 . PMID 22352879 . 1 2 3 4 5 Afelik S 、 Rovira M (2017 年 4 月) 。 「 膵臓 β 細胞の再生: 選択的前駆細胞か専用前駆細胞か?」。 Molecular and Cellular Endocrinology。445 : 85–94。doi : 10.1016 /j.mce.2016.11.008。PMID 27838399。S2CID 21795162 。 1 2 3 4 5 Mahla RS (2016). "再生医療と疾患治療における幹細胞の応用" . International Journal of Cell Biology . 2016 (7) 6940283. doi : 10.1155/2016/6940283 . PMC 4969512 . PMID 27516776 . ↑ Jeon K, Lim H, Kim JH, Thuan NV, Park SH, Lim YM, et al. (2012年9月). "1型糖尿病マウスモデル由来の誘導多能性幹細胞から生成された機能的な膵β細胞の分化と移植" . Stem Cells and Development . 21 (14): 2642– 2655. doi : 10.1089/scd.2011.0665 . PMC 3438879 . PMID 22512788 . ↑ Lam, Carol & Jacobson, Daniel & Rankin, Matthew & Cox, Aaron & Kushner, Jake. (2017). β細胞は、β細胞のターンオーバーや新生の証拠がないにもかかわらず、1型糖尿病の膵臓に持続する。臨床内分泌代謝ジャーナル。102. 10.1210/jc.2016-3806. ↑ Nunemaker CS、Bertram R、Sherman A、Tsaneva-Atanasova K、Daniel CR、Satin LS (2006 年 9 月)。 「 グルコース はイオン および 解糖機構を介し て 膵島における [ Ca2+ ] i 振動を調節する」 。Biophysical Journal。91 ( 6 ) : 2082–2096。Bibcode : 2006BpJ .... 91.2082N。doi : 10.1529 / biophysj.106.087296。PMC 1557567。PMID 16815907 。 ↑ Bertram R、Sherman A、Satin LS (2007 年 10 月)。「代謝振動と電気振動：拍動性インスリン分泌の制御におけるパートナー」。American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism。293 ( 4 ): E890– E900。doi : 10.1152 / ajpendo.00359.2007。PMID 17666486 。 ↑ Muraro MJ、Dharmadhikari G、Grün D、Groen N、Dielen T、Jansen E、 他。 （2016年10月）。 「ヒト膵臓の単細胞トランスクリプトームアトラス」 。 細胞システム 。 3 (4): 385–394.e3。 土井 ： 10.1016/j.cels.2016.09.002 。 PMC 5092539 。 PMID 27693023 。 ↑ Segerstolpe Å、Palasantza A、Eliasson P、Andersson EM、Andréasson AC、Sun X、et al . (2016 年 10 月)。 「 健康 および2 型 糖尿 病におけるヒト膵島細胞の単一細胞トランスクリプトーム プロファイリング」 。Cell Metabolism。24 ( 4 ): 593–607。doi : 10.1016 /j.cmet.2016.08.020。PMC 5069352。PMID 27667667 。
