ニューロペプチド

神経ペプチドは、ニューロンによって合成・放出されるアミノ酸の短い鎖からなる化学伝達物質です。神経ペプチドは通常、Gタンパク質共役受容体（GPCR）に結合し、神経活動や、腸、筋肉、心臓などの他の組織の活動を調節します。

神経ペプチドは、大きな前駆体タンパク質から合成され、切断および翻訳後修飾を受けた後、大きな高密度コア小胞に詰め込まれる。神経ペプチドは、単一のニューロン内で他の神経ペプチドや神経伝達物質と同時に放出されることが多く、多様な効果をもたらす。放出された神経ペプチドは広範囲に拡散し、様々な標的に影響を与えることができる。

神経ペプチドは、極めて古くから存在する、非常に多様な化学伝達物質である。神経細胞を持たない極めて原始的な動物であるトリコプラックスなどのプラコゾア類は、高等動物の神経ペプチドと同様の方法で、細胞間のコミュニケーションにペプチドを利用している。

ペプチドシグナルは、従来の神経伝達物質とは異なる情報処理の役割を果たしており、その多くは特定の行動と特に関連しているようです。たとえば、哺乳類では、オキシトシン^{[ 1 ]}とバソプレシン^{[ 2 ]}は、母性行動やペア形成などの社会的行動に顕著かつ特異的な影響を与えます。無脊椎動物では、CCAPは心拍数の調節^{[ 3 ]}を含むいくつかの機能を持ち、アラトスタチン^{[ 4 ]}とプロクトリン^{[ 5 ]}は食物摂取と成長を調節し、ブルシコン^{[ 6 ]}はクチクラの着色を制御します。

神経ペプチドは、プレプロペプチドと呼ばれる不活性な前駆体タンパク質から合成されます。^{[ 7 ]}プレプロペプチドは、生物種によって異なるペプチドファミリーの配列を含み、同じペプチドの重複コピーを含むことがよくあります。^{[ 8 ]}前駆体ペプチド配列に加えて、プレプロペプチドにはシグナルペプチド、スペーサーペプチド、および切断部位も含まれています。^{[ 9 ]}シグナルペプチド配列は、タンパク質を小胞体から始まる分泌経路に導きます。シグナルペプチド配列は小胞体で除去され、プロペプチドが生成されます。プロペプチドはゴルジ装置に移動し、そこでタンパク質分解的に切断され、複数のペプチドに処理されます。ペプチドは高密度コア小胞にパッケージ化され、そこでC末端アミド化などのさらなる切断と処理が行われることがあります。濃染顆粒小胞はニューロン全体に輸送され、シナプス間隙、細胞体、軸索に沿ってペプチドを放出することができる。^{[ 7 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]}

1匹の動物が数百種類の異なる神経ペプチドを使用することがある。例えば、 C. elegansでは、120個の遺伝子が250種類以上の神経ペプチドを規定している。^{[ 13 ]}

神経ペプチドは、細胞の脱分極後に濃染顆粒小胞から放出される。古典的な神経伝達物質シグナル伝達と比較して、神経ペプチドシグナル伝達はより感度が高い。神経ペプチド受容体の親和性はナノモルからマイクロモルの範囲であるのに対し、神経伝達物質の親和性はマイクロモルからミリモルの範囲である。さらに、濃染顆粒小胞には、神経伝達物質を含むシナプス小胞（例えば、アセチルコリンの場合は100mM）と比較して、少量の神経ペプチド（3～10mM）が含まれている。^{[ 14 ]}証拠によれば、神経ペプチドは高頻度発火またはバーストの後に放出され、濃染顆粒小胞とシナプス小胞の放出を区別している。^{[ 10 ]}神経ペプチドは体積伝達を利用し、すぐに再取り込みされないため、広い領域（nmからmm）に拡散して標的に到達することができる。ほぼすべての神経ペプチドはGタンパク質共役受容体（GPCR）に結合し、セカンドメッセンジャーカスケードを誘導して、長時間にわたって神経活動を調節します。^{[ 7 ] [ 10 ] [ 11 ]}

神経系における神経ペプチドの発現は多様である。神経ペプチドはしばしば他の神経ペプチドや神経伝達物質と共放出され、放出の組み合わせに応じて多様な効果をもたらす。^{[ 11 ] [ 15 ]}例えば、血管作動性腸ペプチドは通常アセチルコリンと共放出される。^{[ 16 ]}神経ペプチドの放出は特異的である場合もある。例えば、ショウジョウバエの幼虫では、羽化ホルモンはわずか2つのニューロンで発現される。^{[ 12 ]}

ほとんどの神経ペプチドはGタンパク質共役受容体（GPCR）に作用します。神経ペプチド-GPCRは、ロドプシン様とセクレチンクラスの2つのファミリーに分類されます。^{[ 25 ]}  ほとんどのペプチドは単一のGPCRを活性化しますが、一部のペプチドは複数のGPCRを活性化します（例：AstA、AstC、DTK）。^{[ 15 ]}ペプチド-GPCR結合関係は動物間で高度に保存されています。保存された構造的関係に加えて、ペプチド-GPCRの機能の一部も動物界全体で保存されています。たとえば、神経ペプチドF/神経ペプチドYシグナル伝達は、昆虫と哺乳類の間で構造的にも機能的にも保存されています。^{[ 15 ]}

ペプチドは主に代謝型受容体を標的とするが、神経ペプチドが他の受容体標的にも結合するという証拠もある。ペプチド依存性イオンチャネル（FMRFアミド依存性ナトリウムチャネル）はカタツムリやヒドラで発見されている。^{[ 26 ]} GPCR以外の標的の例としては、ショウジョウバエのインスリン様ペプチドとチロシンキナーゼ受容体、哺乳類や昆虫の心房性ナトリウム利尿ペプチドと羽化ホルモンと膜結合型グアニル酸シクラーゼ受容体などがある。^{[ 27 ]}

神経ペプチドは調節作用と拡散作用を持つため、複数の時間スケールと空間スケールで作用することができる。これらの相互作用のほぼ完全なマップは、少なくとも1つの小型動物であるC. elegansについては知られている。^{[ 28 ]}

上記の例の項で示したように、他の多くの動物についても、少なくともいくつかの神経ペプチドの作用が知られています。

ペプチドは地球上のほぼすべての動物に見られる古代のシグナル伝達システムです。^{[ 29 ] [ 30 ]}ゲノム配列決定により、神経系または神経様組織を持つ最も古い現存動物の一部である刺胞動物、有櫛動物、および平板動物に神経ペプチド遺伝子の証拠が明らかになりました。 ^{[ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 8 ]}最近の研究では、後生動物と襟鞭毛虫類に神経ペプチド処理機構のゲノム証拠も示されており、神経ペプチドシグナル伝達が神経組織の発達よりも古い可能性があることを示唆しています。^{[ 34 ]}さらに、有櫛動物と平板動物の神経シグナル伝達は完全にペプチド作動性であり、アセチルコリン、ドーパミン、セロトニンなどの主要なアミン神経伝達物質を欠いています。 ^{[ 35 ] [ 29 ]}これはまた、神経ペプチドシグナル伝達がアミン神経伝達物質よりも先に発達したことを示唆している。

神経ペプチドとその受容体に結合する拮抗薬は殺虫剤として使用できる。^{[ 36 ]} これらには、天然に存在する神経ペプチド^{[ 37 ]}と、それらの受容体をブロックするように設計された合成化合物^{[ 38 ]の両方が含まれる。}

ヒトにおいて、神経ペプチドはいくつかのヒト疾患に関与していることが示唆されている。^{[ 39 ]} 関連する受容体に対する拮抗薬は臨床応用される可能性がある。^{[ 40 ]}

1900年代初頭、化学伝達物質は動物の脳や組織全体から粗雑に抽出され、その生理学的効果が研究された。1931年、フォン・オイラーとガダムは同様の方法を用いてアセチルコリンを単離しようとしたが、代わりに筋肉収縮や血圧低下などの生理学的変化を引き起こすペプチド物質を発見した。これらの効果はアトロピンで消失しなかったため、この物質はアセチルコリンではないとされた。^{[ 41 ] [ 16 ]}

昆虫では、プロクトリンは最初に単離され配列決定された神経ペプチドである。^{[ 42 ] [ 43 ]} 1975年、アルビン・スターラットとブライアン・ブラウンはゴキブリの後腸筋からこのペプチドを抽出し、その適用が筋肉の収縮を増強することを発見した。スターラットとブラウンは当初プロクトリンを興奮性神経伝達物質と考えていたが、後にプロクトリンは神経調節ペプチドであることが確認された。^{[ 44 ]}

デイビッド・デ・ヴィートは1970年代に神経系由来のペプチドを区別するために「ニューロペプチド」という用語を初めて使用した。^{[ 9 ] [ 14 ]}

• ニューロペプチドジャーナル
• 神経ペプチド参照ウェブサイト（包括的な神経ペプチドデータベース）
• NeuroPep 2.0：神経ペプチドとその受容体の注釈に特化した最新データベース
• 神経ペプチドに関する包括的なレビュー：データベースと計算ツール
• ニューロペプチド電子書籍シリーズ
• C. elegans Wormbookの神経ペプチドの章は 、C. elegansにおける神経ペプチド生物学について、非常に分かりやすく優れた解説を提供している。