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| アポトーシス | |
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 エトポシド処理したDU145前立腺がん細胞が爆発的にアポトーシス小体の連鎖に発展しています。サブ画像は、定量的位相差顕微鏡を使用して作成された61 時間のタイムラプス顕微鏡ビデオから抽出されました。光学的厚さは色分けされています。厚さが増すにつれて、色が灰色から黄色、赤、紫、そして最後に黒に変わります。ビデオは The Cell: An Image Library でご覧ください。 | |
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| メッシュ | D017209 |
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アポトーシス（古代ギリシャ語：ἀπόπτωσις、ローマ字： apóptōsis、文字通り 「落ちる」）は、多細胞生物や酵母などの一部の真核単細胞微生物で発生するプログラム細胞死の一種です。[1]生化学的イベントは、特徴的な細胞の変化（形態）と死につながります。[2]これらの変化には、ブレブ形成、細胞収縮、核断片化、クロマチン凝縮、DNA断片化、mRNA崩壊が含まれます。平均的な成人は、アポトーシスにより毎日500億〜700億個の細胞を失っています。 [a] 8歳から14歳の平均的な小児の場合、1日あたりの損失はおよそ200億〜300億個です。[4]
急性細胞傷害に起因する外傷性細胞死の一種である壊死とは対照的に、アポトーシスは生物のライフサイクルに利点をもたらす高度に制御されたプロセスです。たとえば、発達中のヒト胎児の手足の指の分離は、指の間の細胞がアポトーシスを起こすために発生します。壊死とは異なり、アポトーシスはアポトーシス小体と呼ばれる細胞断片を生成しますが、細胞の内容物が周囲の細胞に漏れ出して損傷を与える前に、食細胞がそれを飲み込んで除去することができます。[5]
アポトーシスは一旦始まると止めることができないため、高度に制御されたプロセスです。アポトーシスは2つの経路のいずれかを介して開始されます。内因性経路では、細胞は細胞ストレスを感知して自分自身を殺しますが、外因性経路では、細胞は他の細胞からの信号によって自分自身を殺します。弱い外部信号によっても、アポトーシスの内因性経路が活性化される可能性があります。[6]どちらの経路も、タンパク質を分解するプロテアーゼまたは酵素であるカスパーゼを活性化することで細胞死を誘発します。2つの経路はどちらも開始カスパーゼを活性化し、これが次に実行カスパーゼを活性化し、次に実行カスパーゼがタンパク質を無差別に分解して細胞を殺します。
生物学的現象としての重要性に加えて、アポトーシス過程の欠陥はさまざまな疾患に関係していると考えられています。過剰なアポトーシスは萎縮を引き起こし、不十分なアポトーシスは癌などの制御不能な細胞増殖を引き起こします。Fas受容体やカスパーゼなどの因子はアポトーシスを促進しますが、 Bcl-2ファミリータンパク質の一部はアポトーシスを阻害します。[7]
発見と語源
1842年、ドイツの科学者カール・フォークトが初めてアポトーシスの原理を説明した。1885年、解剖学者ヴァルター・フレミングがプログラム細胞死のプロセスについてより正確な説明を行った。しかし、この話題が復活したのは1965年になってからだった。クイーンズランド大学のジョン・カーは、電子顕微鏡を使用して組織を研究しているときに、アポトーシスと外傷性細胞死を区別することができた。[8]この現象を説明した論文が発表された後、カーはアバディーン大学のアラスター・カリーと、カリーの大学院生だったアンドリュー・ワイリーに加わるよう招待された。 [9] 1972年、3人はBritish Journal of Cancerに独創的な論文を発表した。[10]カーは当初プログラム細胞壊死という用語を使用していたが、論文では自然な細胞死のプロセスがアポトーシスと呼ばれていた。カー、ウィリー、カリーは、アポトーシスという用語を提案したのはアバディーン大学のギリシャ語教授ジェームズ・コーマックであると述べた。カーは2000年3月14日、アポトーシスの説明によりポール・エールリッヒ・ルートヴィヒ・ダルムシュテッター賞を受賞した。彼はボストンの生物学者H・ロバート・ホルヴィッツとこの賞を共同受賞した。[11]
長年にわたり、「アポトーシス」も「プログラム細胞死」も、あまり引用される用語ではありませんでした。2 つの発見により、細胞死は無名から主要な研究分野へと昇華しました。細胞死の制御とエフェクター メカニズムの最初の構成要素の特定、および細胞死の異常と人間の病気、特に癌との関連性です。これは、濾胞性リンパ腫の原因遺伝子である BCL2 が細胞死を阻害するタンパク質をコードしていることが示された 1988 年に起こりました。[12]
2002年のノーベル医学賞は、アポトーシスを制御する遺伝子を特定した功績により、シドニー・ブレナー、H・ロバート・ホルヴィッツ、ジョン・サルストンに授与されました。これらの遺伝子は線虫C.エレガンスの研究によって特定され、これらの遺伝子の相同遺伝子はヒトにおいてアポトーシスを制御する働きをします。[要出典]
ギリシャ語では、アポトーシスは「木から葉が落ちる」と翻訳される。[13]ギリシャ語教授のコーマックは、2000年以上前にギリシャ人にとって医学的な意味を持っていたこの用語を医療用に再導入した。ヒポクラテスはこの用語を「骨が落ちる」という意味で使用した。ガレノスはその意味を「かさぶたが落ちる」にまで広げた。コーマックはこの名前を提案したとき、間違いなくこの用法を知っていた。正しい発音については議論が続いており、2番目のpを黙字にする発音（/ æ p ə ˈ t oʊ s ɪ s / ap-ə- TOH -sis [14] [15]）と2番目のpを発音する発音（/ eɪ p ə p ˈ t oʊ s ɪ s /）に意見が分かれている。[14] [16]英語では、ギリシア語の-pt-子音連鎖のpは、単語の先頭では通常無音である（例：pterodactyl、Ptolemy ）が、 helicopterや昆虫の目：diptera、lepidopteraなど、 母音が先行する結合形で使用される場合は明瞭になる。
Kerr、Wyllie、Currieのオリジナルの論文[10]には、発音に関する脚注があります。
この用語を提案してくださったアバディーン大学ギリシャ語学部のジェームズ・コーマック教授に深く感謝いたします。ギリシャ語では「アポトーシス」（ἀπόπτωσις）という言葉は、花びらや木の葉が「落ちる」または「落ちる」ことを表現するために使われます。語源を明確に示すために、私たちは最後から2番目の音節にアクセントを置き、単語の後半部分を「ptosis」（「p」は発音しない）のように発音することを提案します。これは「落ちる」という同じ語源から来ており、すでに上まぶたの垂れ下がりを表現するのに使われています。
活性化メカニズム
アポトーシスの開始は活性化メカニズムによって厳密に制御されており、アポトーシスが始まると必然的に細胞死につながる。[17] [2]最もよく理解されている2つの活性化メカニズムは、内因性経路（ミトコンドリア経路とも呼ばれる）と外因性経路である。[18]内因性経路は、細胞がストレスを受けたときに生成される細胞内シグナルによって活性化され、ミトコンドリアの膜間腔からのタンパク質の放出に依存する。[19]外因性経路は、細胞表面の死の受容体に結合する細胞外リガンドによって活性化され、細胞死誘導シグナル伝達複合体（DISC）の形成につながる。[20]
細胞はストレスに反応して細胞内アポトーシスシグナル伝達を開始し、[21]細胞死を引き起こす可能性がある。グルココルチコイドによる核受容体への結合、[22]熱、[22]放射線、[22]栄養欠乏、[22]ウイルス感染、[22] 低酸素、[22]細胞内遊離脂肪酸濃度の上昇[23]細胞内カルシウム濃度の上昇、[24] [25]など、例えば膜損傷によるものはすべて、損傷細胞による細胞内アポトーシスシグナルの放出を誘発する可能性がある。ポリ ADP リボースポリメラーゼなどの多くの細胞成分もアポトーシスの調節に関与している可能性がある。[26]ストレス誘発性アポトーシスの実験的研究では、単一細胞の変動が観察されている。[27] [28]
酵素によって細胞死の実際のプロセスが促進される前に、アポトーシスシグナルが調節タンパク質にアポトーシス経路を開始させる必要がある。このステップにより、シグナルが細胞死を引き起こすか、細胞が死ぬ必要がなくなった場合にプロセスを停止することができる。いくつかのタンパク質が関与しているが、2つの主な調節方法が特定されている。ミトコンドリアの機能を標的とする、[29]またはアダプタータンパク質を介してシグナルをアポトーシス機構に直接伝達する方法である。いくつかの毒素研究で特定された開始のための外因性経路は、薬物の作用によって引き起こされる細胞内のカルシウム濃度の上昇であり、これもカルシウム結合プロテアーゼカルパインを介してアポトーシスを引き起こす可能性がある。[要出典]
内因性経路
内因性経路はミトコンドリア経路としても知られています。ミトコンドリアは多細胞生物にとって不可欠です。ミトコンドリアがなければ、細胞は好気呼吸を止め、すぐに死にます。この事実は、いくつかのアポトーシス経路の基礎を形成しています。ミトコンドリアを標的とするアポトーシスタンパク質は、さまざまな方法でミトコンドリアに影響を与えます。膜孔の形成によってミトコンドリアの膨張を引き起こしたり、ミトコンドリア膜の透過性を高めてアポトーシスエフェクターを漏出させたりします。[22] [30]また、一酸化窒素がミトコンドリアの膜電位を消散させ、透過性を高めることでアポトーシスを誘導できること を示唆する証拠が増えています。 [31]一酸化窒素は、アポトーシスを活性化する後続の経路のシグナル分子としての可能性のある作用を通じて、アポトーシスの開始と阻害に関与しています。[32]
アポトーシスの際、シトクロムc はBaxおよびBakタンパク質の作用によりミトコンドリアから放出される。この放出のメカニズムは謎に包まれているが、外膜に挿入された多数の Bax/Bak ホモおよびヘテロ二量体から生じていると思われる。[33]シトクロムcが放出されると、アポトーシスプロテアーゼ活性化因子 1 ( Apaf-1 ) およびATPと結合し、次にプロカスパーゼ 9と結合してアポトーソームと呼ばれるタンパク質複合体を形成する。アポトーソームはプロカスパーゼを活性型のカスパーゼ 9に切断し、これがプロカスパーゼを切断して活性化し、エフェクターカスパーゼ 3にする。[出典が必要]
ミトコンドリアは、ミトコンドリア膜の透過性が増加すると、 SMAC（ミトコンドリア由来カスパーゼの第二活性化因子）と呼ばれるタンパク質を細胞の細胞質に放出します。SMACはアポトーシスを阻害するタンパク質（IAP）に結合して不活性化し、IAPがプロセスを停止するのを防ぎ、アポトーシスが進行できるようにします。IAPは通常、細胞の分解を行うカスパーゼと呼ばれるシステインプロテアーゼのグループの活性も抑制します[34]。したがって、実際の分解酵素はミトコンドリアの透過性によって間接的に制御されていると考えられます。[要出典]
外因性経路
アポトーシスにおけるTNF（左）とFas（右）シグナル伝達の概要、直接シグナル伝達の例
哺乳類におけるアポトーシスの直接的な開始については、TNF誘導（腫瘍壊死因子）モデルと Fas-Fasリガンド媒介モデルの2つの理論が提唱されており、どちらも外因性シグナルと結合したTNF受容体（TNFR）ファミリーの受容体[35]が関与している。
TNF経路
TNF-αは主に活性化マクロファージによって産生されるサイトカインであり、アポトーシスの主要な外因性メディエーターである。人体のほとんどの細胞には、TNFR1とTNFR2という2つのTNF-α受容体がある。TNF-αがTNFR1に結合すると、中間膜タンパク質TNF受容体関連デスドメイン（TRADD）とFas関連デスドメインタンパク質（FADD）を介してカスパーゼ活性化につながる経路が開始されることが示されている。cIAP1 / 2はTRAF2に結合することでTNF-αシグナル伝達を阻害することができる。FLIPはカスパーゼ8の活性化を阻害する。[36]この受容体の結合は、細胞生存と炎症反応に関与する転写因子の活性化を間接的につながることもある。[37]しかし、TNFR1を介したシグナル伝達はカスパーゼに依存しない方法でアポトーシスを誘導することもある。[38] [より良い情報源が必要] TNF-αとアポトーシスの関連は、TNF-αの異常な産生がいくつかのヒト疾患、特に自己免疫疾患において基本的な役割を果たす理由を示しています。TNF -α受容体スーパーファミリーには、 DR4やDR5などのデスレセプター（DR）も含まれます。これらの受容体はタンパク質TRAILに結合し、アポトーシスを媒介します。アポトーシスは、標的癌治療の主要なメカニズムの1つであることが知られています。[39]最近、TRAILを模倣し、癌細胞上のデスレセプターに結合してアポトーシスを誘導する発光イリジウム複合体ペプチドハイブリッド（IPH）が設計されました。[40]
Fas経路
fas受容体（最初のアポトーシスシグナル）（ Apo-1またはCD95 とも呼ばれる）は、Fasリガンド（FasL）に結合するTNFファミリーの膜貫通タンパク質です。 [35] FasとFasLの相互作用により、FADD、カスパーゼ8、カスパーゼ10を含む細胞死誘導シグナル伝達複合体（DISC）が形成されます。一部の細胞タイプ（タイプI）では、処理されたカスパーゼ8がカスパーゼファミリーの他のメンバーを直接活性化し、細胞のアポトーシスの実行を引き起こします。他のタイプの細胞（タイプII）では、Fas - DISCがフィードバックループを開始し、ミトコンドリアからのプロアポトーシス因子の放出が増加し、カスパーゼ8が増幅されて活性化します。[41]
共通コンポーネント
哺乳類細胞におけるTNF-R1およびFas の活性化に続いて[要出典]、Bcl-2ファミリーのプロアポトーシス ( BAX、[42] BID、BAK、またはBAD ) と抗アポトーシス ( Bcl-XlおよびBcl-2 ) メンバー間のバランスが確立されます。このバランスは、ミトコンドリアの外膜に形成されるプロアポトーシスホモダイマーの割合です。プロアポトーシスホモダイマーは、シトクロム c や SMAC などのカスパーゼ活性化因子を放出するためにミトコンドリア膜を透過性にするために必要です。非アポトーシス細胞の正常な細胞条件下でのプロアポトーシスタンパク質の制御は完全には理解されていませんが、一般的に、Bax または Bak は、Bcl-2ファミリーの一部である BH3 のみのタンパク質の活性化によって活性化されます。[43]
カスパーゼ
カスパーゼは、 ER アポトーシスシグナルの伝達において中心的な役割を果たします。カスパーゼは、高度に保存されたシステイン依存性アスパラギン酸特異的プロテアーゼです。カスパーゼには、イニシエーターカスパーゼ (カスパーゼ 2、8、9、10、11、12) とエフェクターカスパーゼ (カスパーゼ 3、6、7) の 2 種類があります。イニシエーターカスパーゼの活性化には、特定のオリゴマー活性化タンパク質への結合が必要です。その後、エフェクターカスパーゼは、これらの活性イニシエーターカスパーゼによってタンパク質分解切断を介して活性化されます。その後、活性エフェクターカスパーゼは、細胞死プログラムを実行するために、多数の細胞内タンパク質をタンパク質分解的に分解します。[引用が必要]
カスパーゼ非依存性アポトーシス経路
AIF（アポトーシス誘導因子）によって媒介されるカスパーゼ非依存性アポトーシス経路も存在する。[44]
両生類のアポトーシスモデル
カエルのアフリカツメガエルは、アポトーシスのメカニズムを研究するための理想的なモデルシステムとして機能します。実際、ヨウ素とチロキシンは、両生類の変態において幼生のえら、尾、ひれの細胞の劇的なアポトーシスを刺激し、水生の草食オタマジャクシを陸生の肉食カエルに変える神経系の進化を刺激します。[45] [46] [47] [48]
アポトーシスの負の調節因子
アポトーシスの負の制御は細胞死シグナル伝達経路を阻害し、腫瘍が細胞死を回避し、薬剤耐性を獲得するのを助ける。抗アポトーシス（Bcl-2）タンパク質とプロアポトーシス（Bax）タンパク質の比率が、細胞の生死を決定する。[49] [50]多くのタンパク質ファミリーは、 IAPやBcl-2タンパク質などの抗アポトーシス因子、またはcFLIP、BNIP3、FADD、Akt、NF-κBなどの生存促進因子に分類される負の制御因子として作用する。[51]
タンパク質分解カスパーゼカスケード：細胞を殺す
アポトーシスに至る経路やシグナルは数多くあるが、実際に細胞死を引き起こす単一のメカニズムに集約される。細胞が刺激を受けると、活性化されたタンパク質分解カスパーゼによって細胞小器官が組織的に分解される。細胞小器官の破壊に加えて、mRNAは、まだ完全には解明されていないメカニズムによって、急速かつ全体的に分解される。[52] mRNAの分解は、アポトーシスの非常に早い段階で引き起こされる。
アポトーシスを起こしている細胞は、一連の特徴的な形態変化を示します。初期の変化には次のようなものがあります。
- 細胞の収縮と丸みは、ラメリポディアの退縮とカスパーゼによるタンパク質細胞骨格の分解によって起こる。 [53]
- 細胞質は密集しており、細胞小器官は密集しているように見える。[引用が必要]
- クロマチンは核膜（核周膜とも呼ばれる）に対して凝縮し、アポトーシスの特徴であるピクノーシスと呼ばれるプロセスを経てコンパクトなパッチを形成します。 [54] [55]
- 核膜は不連続になり、その中のDNAは核崩壊と呼ばれるプロセスで断片化されます。核はDNAの分解によりいくつかの個別のクロマチン体またはヌクレオソーム単位に分解されます。 [56]
アポトーシスは急速に進行し、その産物は急速に除去されるため、古典的な組織学の切片では検出や視覚化が困難になります。核崩壊中に、エンドヌクレアーゼの活性化により、一定の間隔を置いた短いDNA断片が残ります。これらは、電気泳動後の寒天ゲル上で特徴的な「ラダー状」の外観を示します。[57] DNAラダーの検査により、アポトーシスと虚血性または毒性細胞死を区別できます。[58]
アポトーシス細胞の分解
アポトーシス細胞が除去される前に、分解のプロセスがあります。アポトーシス細胞の分解には3つの段階が知られています。[60]
- 膜ブレブ形成：細胞膜にはブレブと呼ばれる不規則な芽が現れる。最初は小さな表面ブレブであるが、後にはより大きな、いわゆる動的膜ブレブに成長することがある。[60]アポトーシス細胞膜ブレブ形成の重要な調節因子はROCK1（rho関連コイルドコイル含有タンパク質キナーゼ1）である。[61] [62]
- 膜突起の形成：特定の条件下では、いくつかの細胞型は膜突起と呼ばれる、細胞膜の長くて薄い突出部の異なるタイプを発達させることがあります。微小管スパイク、アポプトポディア（死の足）、ビーズ状アポプトポディア（後者はビーズ状の外観をしています）の3つのタイプが説明されています。[63] [64] [65] パネキシン1は、アポプトポディアとビーズ状アポプトポディアの形成に関与する膜チャネルの重要な成分です。[64]
- 断片化: 細胞はアポトーシス小体と呼ばれる複数の小胞に分解され、貪食作用を受ける。細胞膜の突起は、アポトーシス小体を貪食細胞に近づけるのに役立つ可能性がある。[引用が必要]
死んだ細胞の除去
近隣の貪食細胞による死細胞の除去はエフェロサイトーシスと呼ばれている。[66] アポトーシスの最終段階にある死細胞は、細胞表面にホスファチジルセリンなどの貪食分子を表示する。 [67]ホスファチジルセリンは通常、細胞膜の内側の葉状表面に見られるが、アポトーシス中にスクランブラーゼと呼ばれるタンパク質によって細胞外表面に再分配される。[68]これらの分子は、マクロファージなどの適切な受容体を持つ細胞による貪食のために細胞をマークする。 [69]貪食細胞による死細胞の除去は、炎症反応を引き起こすことなく秩序だった方法で行われる。[70]アポトーシスの間、細胞のRNAとDNAは互いに分離され、異なるアポトーシス体に分類される。RNAの分離は核小体の分離として開始される。[71]
経路ノックアウト
アポトーシス経路では、各タンパク質の機能をテストするために多くのノックアウトが行われてきました。 APAF1とFADDに加えて、いくつかのカスパーゼが変異され、新しい表現型が決定されました。 腫瘍壊死因子（TNF）ノックアウトを作成するために、ヌクレオチド3704〜5364を含むエクソンが遺伝子から削除されました。[72] このエクソンは、成熟したTNFドメインの一部と、適切な細胞内処理に必要な高度に保存された領域であるリーダー配列をコードしています。 TNF-/- マウスは正常に発達し、大きな構造的または形態学的異常はありません。 しかし、SRBC（ヒツジ赤血球）で免疫すると、これらのマウスは抗体応答の成熟に欠陥があることが示されました。正常レベルのIgMを生成できましたが、特定のIgGレベルを生成できませんでした。[73] Apaf-1は、切断によってカスパーゼ9をオンにして、アポトーシスにつながるカスパーゼカスケードを開始するタンパク質です。[74] APAF-1遺伝子の-/-変異は胚致死であるため、遺伝子トラップ戦略を使用してAPAF-1 -/-マウスを作成しました。このアッセイは、遺伝子内遺伝子融合を作成することによって遺伝子機能を破壊するために使用されます。APAF-1遺伝子トラップが細胞に導入されると、二分脊椎、指間ウェブの持続、開いた脳など、多くの形態学的変化が発生します。[75] さらに、胎生12.5日目以降、胚の脳はいくつかの構造変化を示しました。APAF-1細胞は、放射線などのアポトーシス刺激から保護されています。BAX-1ノックアウトマウスは、正常な前脳形成と、一部のニューロン集団および脊髄でのプログラム細胞死の減少を示し、運動ニューロンの増加につながります。[75]
カスパーゼタンパク質はアポトーシス経路の不可欠な部分であるため、ノックアウトはさまざまな損傷結果をもたらします。カスパーゼ9ノックアウトは重度の脳奇形を引き起こします[引用が必要]。カスパーゼ8ノックアウトは心不全を引き起こし、その結果として胎児致死を引き起こします[引用が必要]。しかし、cre-lox技術の使用により、末梢T細胞の増加、T細胞応答の障害、神経管閉鎖の欠陥を示すカスパーゼ8ノックアウトが作成されました[引用が必要]。これらのマウスは、CD95、TNFRなどによって媒介されるアポトーシスには抵抗性があるが、紫外線照射、化学療法薬、およびその他の刺激によって引き起こされるアポトーシスには抵抗性がないことがわかりました。最後に、カスパーゼ 3 ノックアウトは、脳内の異所性細胞塊と、膜小疱形成や核断片化などの異常なアポトーシスの特徴によって特徴付けられました[引用が必要]。これらの KO マウスの注目すべき特徴は、表現型が非常に限られていることです。Casp3、9、APAF-1 KO マウスは神経組織の変形が見られ、FADD および Casp 8 KO は心臓の発達に欠陥が見られましたが、両方のタイプの KO で他の臓器は正常に発達し、いくつかの細胞型は依然としてアポトーシス刺激に敏感であり、未知のプロアポトーシス経路が存在することを示唆しています。[引用が必要]
アポトーシス細胞と壊死細胞を区別する方法
アポトーシス細胞と壊死細胞を比較するには、ラベルフリーの生細胞イメージング、タイムラプス顕微鏡、フローサイトメトリー、透過型電子顕微鏡を使用することができます。また、細胞表面マーカー（フローサイトメトリーによるホスファチジルセリン露出と細胞透過性の比較）や、DNA断片化[76]（フローサイトメトリー）[77] 、カスパーゼ活性化、Bid切断、シトクロムc放出（ウェスタンブロッティング）などの細胞マーカーを分析するためのさまざまな生化学的手法もあります。カスパーゼ、HMGB1、およびサイトケラチン18放出の上清スクリーニングにより、一次壊死細胞と二次壊死細胞を識別できます。ただし、壊死細胞死の明確な表面マーカーまたは生化学的マーカーはまだ特定されておらず、陰性マーカーのみが利用可能です。これらには、アポトーシスマーカー（カスパーゼ活性化、シトクロムCの放出、オリゴヌクレオソームDNAの断片化）の欠如と細胞死マーカー（ホスファチジルセリンの露出と細胞膜の透過性）の異なる動態が含まれます。アポトーシス細胞とネクロトーシス細胞を区別するために使用できる技術の選択は、これらの参考文献に記載されています。[78] [79] [80] [81]
病気への影響
欠陥のある経路
アポトーシス経路にはさまざまな種類があり、多くの異なる生化学的成分が含まれていますが、その多くはまだ解明されていません。[82]経路は多かれ少なかれ連続的な性質を持っているため、1 つの成分を除去または変更すると、別の成分に影響が及びます。生体では、これは悲惨な影響を及ぼし、多くの場合、病気や障害の形で現れます。さまざまなアポトーシス経路の変更によって引き起こされるすべての病気について議論するのは現実的ではありませんが、それぞれの根底にある概念は同じです。経路の正常な機能が破壊され、細胞が正常にアポトーシスを起こす能力が損なわれます。その結果、細胞は「使用期限」を過ぎても生き続け、複製して欠陥のある機構を子孫に受け継ぐことができるため、細胞が癌や病気になる可能性が高くなります。[引用が必要]
この概念が実際に機能している最近の例として、 NCI-H460と呼ばれる肺がんの発生が挙げられます。[83] H460細胞株の細胞では、 X連鎖アポトーシス阻害タンパク質（XIAP）が過剰発現しています。XIAPはカスパーゼ9の処理された形態に結合し、アポトーシス活性化因子シトクロムcの活性を抑制するため、過剰発現はプロアポトーシスアゴニストの数の減少につながります。その結果、抗アポトーシスエフェクターとプロアポトーシスエフェクターのバランスが前者に有利に崩れ、損傷した細胞は死に導かれているにもかかわらず複製を続けます。がん細胞におけるアポトーシスの調節の欠陥は、多くの場合、転写因子の制御レベルで発生します。具体的な例として、がんにおける転写因子NF-κBを制御する分子の欠陥は、転写調節モードとアポトーシスシグナルへの応答を変え、細胞が属する組織への依存を減らします。外部の生存シグナルからのこの程度の独立性は、癌の転移を可能にする可能性がある。[84]
p53の調節異常
腫瘍抑制タンパク質p53 は、一連の生化学的因子により DNA が損傷すると蓄積します。この経路の一部には、p53遺伝子の転写を誘導するアルファインターフェロンとベータインターフェロンが含まれており、その結果、p53 タンパク質レベルが増加し、癌細胞のアポトーシスが促進されます。[85] p53 は、細胞周期をG1 または間期で停止させて細胞に修復時間を与えることで、細胞の複製を防ぎます。ただし、損傷が広範囲で修復が失敗した場合は、アポトーシスを誘導します。 [86] p53またはインターフェロン遺伝子の調節が乱れると、アポトーシスが損なわれ、腫瘍が形成される可能性があります。[要出典]
阻害
アポトーシスの阻害は、多くの癌、炎症性疾患、およびウイルス感染を引き起こす可能性があります。当初、関連する細胞の蓄積は細胞増殖の増加によるものと考えられていましたが、現在では細胞死の減少によるものでもあることがわかっています。これらの疾患のうち最も一般的なのは癌であり、これは過剰な細胞増殖の疾患であり、多くの場合、IAPファミリー メンバーの過剰発現を特徴とします。その結果、悪性細胞はアポトーシス誘導に対して異常な反応を示します。周期制御遺伝子 (p53、ras、c-myc など) は、病気の細胞で変異または不活性化され、さらに遺伝子 (bcl-2 など) も腫瘍でその発現を変更します。いくつかのアポトーシス因子はミトコンドリア呼吸に不可欠であり、例えばシトクロムCなどである。 [87]癌細胞におけるアポトーシスの病理学的不活性化は、解糖系への頻繁な呼吸代謝シフトと相関している（「ワールブルク仮説」として知られる観察）。[88]
ヒーラ細胞
HeLa [b]細胞のアポトーシスは、細胞が産生するタンパク質によって阻害されます。これらの阻害タンパク質は、網膜芽細胞腫の腫瘍抑制タンパク質を標的とします。 [89]これらの腫瘍抑制タンパク質は細胞周期を調節しますが、阻害タンパク質に結合すると不活性化されます。[89] HPV E6 と E7 は、ヒトパピローマウイルスによって発現される阻害タンパク質で、HPV は HeLa 細胞の由来となる子宮頸部腫瘍の形成に関与しています。[90] HPV E6 は、細胞周期を調節する p53 を不活性化します。[91] HPV E7 は網膜芽細胞腫の腫瘍抑制タンパク質に結合し、その細胞分裂を制御する能力を制限します。[91] これらの 2 つの阻害タンパク質は、アポトーシスの発生を阻害することで、HeLa 細胞の不死に部分的に関与しています。[92]
治療
シグナル伝達関連疾患による潜在的な死を治療する主な方法は、疾患がアポトーシスの阻害または過剰のどちらによって引き起こされるかに応じて、疾患細胞のアポトーシス感受性を高めるか低下させることである。例えば、治療は、細胞死が不十分な疾患を治療するためにはアポトーシスを回復すること、過剰な細胞死を伴う疾患を治療するためにはアポトーシス閾値を高めることを目的とする。アポトーシスを刺激するには、デスレセプターリガンド（TNFやTRAILなど）の数を増やすか、抗アポトーシスBcl-2経路に拮抗するか、または阻害剤（IAP）を阻害するSmac模倣物を導入することができる。[49]ハーセプチン、イレッサ、グリベックなどの薬剤を追加すると、細胞のサイクルが停止し、上流で増殖および生存シグナル伝達をブロックすることでアポトーシスが活性化される。最後に、p53- MDM2複合体を追加すると、p53が置換され、p53経路が活性化され、細胞周期停止およびアポトーシスが誘導される。死のシグナル伝達経路に沿った様々な場所でアポトーシスを刺激したり阻害したりするために、さまざまな方法が用いられる。[93]
アポトーシスは、体内のすべての細胞に備わっている、多段階、多経路の細胞死プログラムです。がんでは、アポトーシス細胞分裂比率が変化します。化学療法や放射線照射によるがん治療は、主にアポトーシスを誘導することで標的細胞を死滅させます。[引用が必要]
過剰活性化アポトーシス
一方、細胞死の制御が失われると（過剰なアポトーシスにつながる）、神経変性疾患、血液疾患、組織損傷につながる可能性がある。ミトコンドリア呼吸に依存するニューロンは、アルツハイマー病[94]やパーキンソン病[ 95 ] などの神経変性疾患でアポトーシスを起こす（「逆ワールブルク仮説」[87] [96]として知られる観察）。さらに、神経変性疾患と癌の間には逆の疫学的併存疾患がある。[97] HIVの進行は、過剰で制御されていないアポトーシスに直接関連している。健康な個人では、CD4 +リンパ球の数は骨髄によって生成される細胞とバランスが取れているが、HIV陽性患者では、骨髄がCD4 +細胞を再生できないため、このバランスが崩れる。 HIV の場合、CD4+ リンパ球は刺激を受けると、制御不能なアポトーシスによって急速に死滅します。分子レベルでは、Bcl-2 ファミリー タンパク質を制御するシグナル伝達経路の欠陥によって、過活動アポトーシスが引き起こされる可能性があります。BIM などのアポトーシス タンパク質の発現の増加、またはタンパク質分解の減少は、細胞死につながり、BIM の過剰な活動が発生する細胞に応じて、さまざまな病理を引き起こす可能性があります。がん細胞は、BIM 発現を抑制するメカニズム、または BIM のタンパク質分解の増加によってアポトーシスを回避できます。[引用が必要]
治療
阻害を目的とした治療法は、特定のカスパーゼを阻害する働きがあります。最後に、Akt タンパク質キナーゼは 2 つの経路を通じて細胞の生存を促進します。Akt は Bad (Bcl-2 ファミリーのメンバー) をリン酸化して阻害し、Bad が14-3-3スキャフォールドと相互作用して Bcl が解離し、細胞が生存します。Akt は IKKα も活性化し、NF-κB が活性化して細胞が生存します。活性化した NF-κB は Bcl-2 などの抗アポトーシス遺伝子の発現を誘導し、アポトーシスを阻害します。NF-κB は、使用される刺激と細胞の種類に応じて、抗アポトーシスの役割とプロアポトーシスの役割の両方を果たすことがわかっています。[98]
HIVの進行
ヒト免疫不全ウイルス感染がエイズに進行する主な原因は、CD4+ Tヘルパーリンパ球の減少が骨髄の補充が追いつかないほど急速で起こり、免疫システムが損なわれることです。Tヘルパー細胞が減少するメカニズムの1つはアポトーシスであり、一連の生化学的経路から生じます。[99]
- HIV 酵素は抗アポトーシスBcl-2 を不活性化します。これは直接細胞死を引き起こすわけではありませんが、適切なシグナルが受信された場合に細胞をアポトーシスに備えます。同時に、これらの酵素はプロアポトーシス プロカスパーゼ-8を活性化し、これがミトコンドリアのアポトーシス イベントを直接活性化します。
- HIV は、Fas を介したアポトーシスを促す細胞タンパク質のレベルを増加させる可能性があります。
- HIV タンパク質は細胞膜上に存在するCD4糖タンパク質マーカーの量を減少させます。
- 放出されたウイルス粒子と細胞外液中に存在するタンパク質は、近くの「傍観者」T ヘルパー細胞にアポトーシスを誘発することができます。
- HIV は、細胞をアポトーシスに誘導する分子の生成を減少させ、ウイルスが複製してアポトーシス因子とウイルス粒子を周囲の組織に放出し続ける時間を与えます。
- 感染した CD4+ 細胞は、細胞傷害性 T 細胞から死のシグナルを受け取ることもあります。
細胞はウイルス感染の直接的な結果として死ぬこともある。HIV-1の発現は尿細管細胞のG2/M期停止とアポトーシスを誘導する。[100] HIVからエイズへの進行は即時ではなく、必ずしも急速でもない。CD4+リンパ球に対するHIVの細胞傷害活性は、患者のCD4+細胞数が200を下回るとエイズと分類される。[101]
日本の熊本大学の研究者らは、ウイルスリザーバー細胞からHIVを根絶する「ロックイン＆アポトーシス」と名付けた新しい方法を開発した。合成化合物ヘプタノイルホスファチジルL-イノシトールペンタキスホスフェート（またはL-Hippo）をHIVタンパク質PR55Gagに強く結合させることで、ウイルスの出芽を抑制することができた。ウイルスの出芽を抑制することで、研究者らは細胞内にHIVウイルスを閉じ込め、細胞がアポトーシス（自然な細胞死）を起こすことを可能にすることができた。藤田美香子准教授は、HIVからの完全な回復に導くために、現在存在する薬物療法とこの「ロックイン＆アポトーシス」アプローチを組み合わせるためのさらなる研究を行う必要があるため、このアプローチはまだHIV患者には利用できないと述べた。[102]
ウイルス感染
ウイルスによるアポトーシス誘導は、生体の1つまたは複数の細胞がウイルスに感染したときに起こり、細胞死につながります。生物における細胞死は、細胞の正常な発達と細胞周期の成熟に必要です。[103]細胞の通常の機能と活動を維持する上でも重要です。
ウイルスは、次のようなさまざまなメカニズムを通じて感染細胞のアポトーシスを誘発します。
- 受容体結合
- プロテインキナーゼR（PKR）の活性化
- p53との相互作用
- 感染細胞の表面でMHCタンパク質に結合したウイルスタンパク質が発現し、免疫系の細胞（ナチュラルキラー細胞や細胞傷害性T細胞など）による認識が可能になり、感染細胞のアポトーシスを誘導します。[104]
犬ジステンパーウイルス（CDV）は、生体内および試験管内で感染した犬の中枢神経系およびリンパ組織にアポトーシスを引き起こすことが知られている。[105] CDVによるアポトーシスは、通常、外因性経路を介して誘導され、細胞機能を破壊し、最終的に細胞死につながるカスパーゼを活性化する。 [89]通常の細胞では、CDVは最初にカスパーゼ8を活性化し、これが開始タンパク質として機能し、続いて死刑執行タンパク質カスパーゼ3が活性化する。[89] しかし、HeLa細胞でCDVによって誘導されるアポトーシスには、開始タンパク質カスパーゼ8は関与しない。CDVによるHeLa細胞のアポトーシスは、ベロ細胞株とは異なるメカニズムに従う。[89] カスパーゼカスケードのこの変化は、CDVが開始タンパク質カスパーゼ8を必要とせずに内因性経路を介してアポトーシスを誘導することを示唆している。処刑タンパク質はカスパーゼカスケードではなく、ウイルス感染によって引き起こされる内部刺激によって活性化される。[89]
オロプーシュウイルス（OROV）はブニヤウイルス科に属します。ブニヤウイルス科によるアポトーシスの研究は、ラクロスウイルスによってハムスターの子の腎臓細胞とマウスの子の脳にアポトーシスが誘導されることが観察された1996年に開始されました。 [106]
OROVは、ヒトからヒトへ、ヌカカ（ Culicoides paraensis）によって伝染する病気です。 [107]これは人獣共通 アルボウイルスと呼ばれ、オロプーシュ熱と呼ばれる突然の発熱を特徴とする発熱性疾患を引き起こします。[108]
オロポウシェウイルスは培養細胞（特定の条件下で培養された細胞）にも破壊を引き起こします。その一例はHeLa細胞で、感染後すぐに細胞が変性し始めます。[106]
ゲル電気泳動法を用いると、OROVがHeLa細胞でDNA断片化を引き起こすことが観察できる。これは、Sub/G1細胞集団の細胞を数え、測定し、分析することで解釈できる。 [106] HeLA細胞がOROVに感染すると、シトクロムCがミトコンドリアの膜から細胞の細胞質に放出される。このタイプの相互作用は、アポトーシスが内因性経路を介して活性化されることを示す。[103]
OROV内でアポトーシスが起こるためには、ウイルスの脱殻、ウイルスの内部化、そして細胞の複製が必要である。一部のウイルスのアポトーシスは細胞外刺激によって活性化される。しかし、研究ではOROV感染は細胞内刺激によってアポトーシスを活性化し、ミトコンドリアに関与することが実証されている。[106]
多くのウイルスは、アポトーシスを阻害できるタンパク質をコードしています。[109]いくつかのウイルスは、Bcl-2のウイルスホモログをコードしています。これらのホモログは、アポトーシスの活性化に不可欠なBAXやBAKなどのアポトーシス促進タンパク質を阻害できます。ウイルスBcl-2タンパク質の例には、エプスタイン・バーウイルスBHRF1タンパク質やアデノウイルスE1B 19Kタンパク質があります。[110]一部のウイルスはカスパーゼ活性を阻害するカスパーゼ阻害剤を発現し、その一例が牛痘ウイルスのCrmAタンパク質です。一方、多くのウイルスはTNFとFasの効果を阻害できます。たとえば、粘液腫ウイルスのM-T2タンパク質はTNFに結合して、TNF受容体に結合して応答を誘導するのを防ぎます。[111]さらに、多くのウイルスはp53に結合してその転写活性化活性を阻害できるp53阻害剤を発現します。結果として、p53はプロアポトーシスタンパク質の発現を誘導できないため、アポトーシスを誘導することができない。アデノウイルスE1B-55Kタンパク質とB型肝炎ウイルスHBxタンパク質は、そのような機能を果たすことができるウイルスタンパク質の例である。[112]
ウイルスは、特に感染後期にはアポトーシスから無傷のまま残ることがあります。ウイルスは死滅細胞の表面から切り離されたアポトーシス小体で輸送され、食細胞に取り込まれることで宿主反応の開始が妨げられます。これがウイルスの拡散に有利に働きます。[111] プリオンはニューロンでアポトーシスを引き起こす可能性があります。
植物
植物のプログラム細胞死は、動物のアポトーシスと分子レベルで多くの類似点があるが、違いもある。注目すべき違いとしては、細胞壁の存在と、死んだ細胞の破片を除去する免疫系の欠如が挙げられる。死にゆく細胞は、免疫反応の代わりに、自らを分解するための物質を合成し、細胞が死ぬと破裂する液胞にそれらを配置する。さらに、植物には、アポトーシス小体を分解して除去するプロセスに不可欠な食細胞が存在しない。[113]このプロセス全体が、動物のアポトーシスによく似ていて、アポトーシス（より一般的なプログラム細胞死ではなく）という名前を使用する価値があるかどうかは不明である。[114] [115]
カスパーゼ非依存性アポトーシス
カスパーゼの特性解析により、カスパーゼ阻害剤の開発が可能になり、細胞プロセスに活性カスパーゼが関与しているかどうかを判断するために使用できます。これらの阻害剤を使用すると、細胞はカスパーゼを活性化せずにアポトーシスに似た形態を示しながら死ぬ可能性があることが発見されました。[116]その後の研究では、この現象はミトコンドリアからのAIF（アポトーシス誘導因子）の放出と、そのNLS（核局在シグナル）を介した核への移行に関連付けられました。ミトコンドリア内では、AIFは内膜に固定されています。放出されるには、タンパク質はカルシウム依存性カルパインプロテアーゼによって切断されます。[要出典]
参照
説明脚注
- ^ 成人の平均的な体には13兆個以上の細胞があることに注意してください（1.3 × 10 13）[3]のうち、最大で700億個（7.0 × 10 10 個）の細胞が 1 日に死にます。つまり、1,000 個中約 5 個（0.5%）の細胞がアポトーシスにより毎日死にます。
- ^ HeLa細胞は研究で頻繁に使用される不死化癌細胞株です。この細胞株は癌患者のヘンリエッタ・ラックスから直接細胞を採取して樹立されました。
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一般的な参考文献
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外部リンク
Scholia には、アポトーシス (Q29892216) のプロファイルがあります。
- アポトーシスとカスパーゼ 3、タンパク質分解マップ – アニメーション
- アポトーシスとカスパーゼ 8、タンパク質分解マップ – アニメーション
- アポトーシスとカスパーゼ 7、タンパク質分解マップ – アニメーション
- アポトーシス MiniCOPE 辞書 – アポトーシスの用語と頭字語のリスト
- アポトーシス（プログラム細胞死） – 生化学、分子生物学、細胞生物学の仮想図書館 2021-04-25 にWayback Machineでアーカイブ
- アポトーシス研究ポータル
- アポトーシス情報 アポトーシスのプロトコル、記事、ニュース、最近の出版物。
- アポトーシスに関与するタンパク質のデータベース
- アポトーシスビデオ
- アポトーシスビデオ (WEHI on YouTube)
- アポトーシスのメカニズム 2018-03-09 にWayback MachineにアーカイブされましたKimball の生物学ページ。内部シグナル (bcl-2) によってカスパーゼ 9、カスパーゼ 3、カスパーゼ 7 経路に沿って引き起こされるアポトーシスのメカニズムと、外部シグナル (FAS および TNF) によってカスパーゼ 8 経路に沿って引き起こされるアポトーシスのメカニズムの簡単な説明。2007 年 3 月 25 日にアクセス。
- WikiPathways – アポトーシス経路 2008-09-16 にWayback Machineでアーカイブ
- 「がんの自己破壊ボタンを見つける」。CRマガジン(2007 年春)。アポトーシスとがんに関する記事。
- 王暁東の講義: アポトーシス入門 2013-10-29ウェイバックマシンにアーカイブ
- ロバート・ホーヴィッツのショートクリップ: プログラム細胞死の発見
- Bcl-2 データベースは 2013-10-23 にWayback Machineにアーカイブされました
- DeathBase: 専門家がキュレーションした細胞死に関わるタンパク質のデータベース
- 欧州細胞死機構
- Cusabio が開発したアポトーシスシグナル伝達経路