セマグルチド

欧州連合では、セマグルチドは、食事療法と運動療法の補助療法として、また、メトホルミンが不耐性または禁忌のために不適切と判断された場合の単剤療法として、コントロールが不十分な2型糖尿病の成人の治療に適応があり、[ 16 ]  [ ^{17 ]糖尿病治療の}ための他の医薬品に加えて使用されます。^{[ 16 ] [ 17 ]}

セマグルチド（Wegovyとして）は、肥満（初期BMI ≥ 30 kg/m ²）または過体重（初期BMI ≥ 27 kg/m ²）で、血糖異常（前糖尿病または2型糖尿病）、高血圧、脂質異常症、心血管疾患などの体重関連の併存疾患を少なくとも1つ有する成人の体重管理（減量および体重維持を含む）のための低カロリー食および運動量の増加の補助薬としても適応があります。^{[ 18 ]}また、肥満で体重が60 kg（130 lb ）を超える12歳以上の青年の体重管理のための低カロリー食および運動量の増加の補助薬としても適応があります。^{[ 18 ]}   

セマグルチド（ケイシルドとして）は、中等度または進行した肝線維化（ステージF2またはF3）を伴う非肝硬変性代謝機能障害関連脂肪性肝炎（MASH）の成人患者の治療において、食事療法および運動療法と併用して適応となる。^{[ 19 ]}

米国では、セマグルチドは、 2型糖尿病の成人における血糖コントロールを改善するための食事療法および運動療法の補助として、 [ ^{13 ] [ 14 ]および}、 2型糖尿病と既往の心血管疾患を有する成人における主要な心血管イベントのリスクを低減するために適応されている。^{[ 13 ]}  

セマグルチド（Wegovyとして）は、カロリー制限食と運動量の増加と併用することで、既往の心血管疾患があり肥満または過体重の成人における主要な心血管イベント（心血管死、非致死性心筋梗塞、または非致死性脳卒中）のリスクを低減する適応があります。^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 26 ] [ 36 ] [ 15 ]} 12歳以上の肥満者、また​​は体重に関連する併存疾患を少なくとも1つ有する過体重の成人において、過剰な体重を減らし、長期的に減量を維持する適応があります。^{[ 15 ] [ 37 ] [ 38 ]}

2025年8月、米国食品医薬品局（FDA）は、セマグルチド（Wegovyとして）の適応症を拡大し、成人における中等度から進行した肝線維化（F2～F3線維化に相当）を伴う非肝硬変性代謝性脂肪性肝炎（MASH）（以前は非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）として知られていた）の治療を含めるようにした。^{[ 15 ] [ 27 ]}

2025年10月、FDAは、セマグルチド（リベルサスとして）の適応症をさらに拡大し、これらのイベントのリスクが高い 2型糖尿病の成人における主要な心血管イベント（心血管死、非致死性心筋梗塞、または非致死性脳卒中）のリスクを低減しました。^{[ 14 ] [ 39 ]}

2025年12月、FDAは、注射剤と同じブランド名（Wegovy）を使用して、体重管理用の経口セマグルチドを承認した。^{[ 40 ] [ 41 ]}

最も一般的な副作用には、吐き気、下痢、嘔吐、便秘、腹痛などがあります。^{[ 13 ] [ 16 ]}これらの胃腸への影響は用量依存性で、ほとんどが軽度から中等度です。^{[ 42 ]}これらは非常に一時的なもので、通常は最初の8～12週間の用量増加フェーズでピークに達し、その後時間とともに減少します。^{[ 42 ]}この薬は胃内容排出を遅らせるため、消化不良、げっぷ、まれに胃不全麻痺や腸閉塞を引き起こす可能性があります。^{[ 43 ] [ 44 ]}

セマグルチド治療は、胆道疾患、特に胆石（胆石症）のリスク増加と関連している。^{[ 42 ]}当初は急速な体重減少の副産物と考えられていたが、正確なメカニズムには胆嚢運動の低下や胆汁酸組成の変化が関与している可能性がある。^{[ 42 ]}

歴史的に、GLP-1受容体作動薬には急性膵炎や膵臓がんに関する警告が付されていました。しかし、セマグルチドの大規模な心血管アウトカム試験では、ヒトにおけるこれらの疾患の発生率の統計的に有意な増加は認められませんでした。^{[ 42 ] [ 45 ]}

米国の処方箋ラベルには、甲状腺C細胞腫瘍に関する枠囲み警告が記載されています。^{[ 13 ]}この警告はげっ歯類の研究に基づいています。げっ歯類は甲状腺C細胞に高密度のGLP-1受容体を有しており、刺激を受けると過形成や腫瘍が発生します。^{[ 42 ]}対照的に、ヒトの甲状腺はこれらの受容体をわずかにしか発現しないため、髄様甲状腺癌のリスクはげっ歯類に非常に特異的であり、ヒトでは臨床的に起こりにくいと考えられます。^{[ 42 ]}セマグルチドは、髄様甲状腺癌または多発性内分泌腫瘍症2型の既往歴または家族歴のある患者には禁忌です。^{[ 13 ]}

初期の試験では、糖尿病網膜症に関連する合併症の増加が認められた。^{[ 42 ]}その後の分析により、既存の網膜症の早期悪化は、セマグルチドの眼への直接的な毒性作用ではなく、血糖値の急速かつ著しい低下によって引き起こされる二次的な影響であることが明らかになった。^{[ 42 ]}

セマグルチドは通常、安静時の心拍数を良性に増加させますが（1分間に約3拍）、心血管系の有害事象とは関連付けられていません。^{[ 42 ]} 2026年1月、米国食品医薬品局は、グルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬（GLP-1 RA）製剤から自殺行動および自殺念慮に関する警告を削除するよう要請しました。^{[ 46 ]}

2024年の6つの研究の系統的レビューでは、除脂肪体重が変化しなかったケースもあった一方で、除脂肪体重が著しく減少したケース（0～40%）もあったことが判明した。^{[ 47 ]}しかし、このレビューでは、すべての研究で除脂肪体重と総体重の比率が増加し、薬剤の継続使用が支持されると結論付けた。^{[ 47 ]}

2025年の系統的レビューによると、セマグルチドの投与を中止した後、平均して1年以内に治療中に減量した体重の67%が回復する。^{[ 48 ] [ 49 ]}セマグルチドの投与を中止した後、平均して1年半以内に以前の体重に戻る。^{[ 50 ]}

セマグルチドは、インスリン産生を担う膵臓β細胞の成長と増殖を促進すると同時に、酸化ストレスを軽減して細胞死（アポトーシス）を減少させます。^{[ 55 ]}血糖コントロールは主にグルコース依存性メカニズムによって達成されます。β細胞上のGLP-1受容体に結合することで、細胞内サイクリックAMP（cAMP）レベルを上昇させ、プロテインキナーゼA（PKA）および関連するシグナル伝達経路を活性化します。^{[ 55 ]}このカスケードは細胞のエネルギーダイナミクスを変化させ、最終的に細胞内へのカルシウム流入を引き起こし、インスリン含有小胞のエキソサイトーシス（放出）を促して血流に放出します。 ^{[ 55 ]}

同時に、セマグルチドは膵臓のα細胞からのグルカゴンの放出を阻害し、肝臓によるグルコース産生（糖新生）を減少させ、血糖値の安定性を維持し、特に食後の急激な上昇を防ぎます。^{[ 55 ] [ 56 ]}セマグルチドは膵臓への直接作用に加えて、末梢インスリン抵抗性を軽減します。^{[ 55 ]}これは、リン酸化IRS-1の発現を増加させ、 GLUT4グルコーストランスポーターの筋肉および脂肪組織の細胞膜への輸送を促進する経路（AMPK/SIRT1など）を活性化することにより、細胞全体のグルコース取り込みを増加させることによって行われます。^{[ 55 ]}

セマグルチドは血液脳関門を通過して、エネルギーバランスに重要な脳領域である視床下部の弓状核と相互作用します。 ^{[ 55 ]}セマグルチドは、プロオピオメラノコルチン（POMC）とコカインおよびアンフェタミン調節転写産物（CART）を発現する食欲抑制（満腹感を誘発する）ニューロンを直接刺激すると同時に、 AgRPとNPYを発現する食欲促進（食欲を誘発する）ニューロンを阻害するという二重のメカニズムで食欲を抑制します。^{[ 55 ]}

さらに、セマグルチドは、脂肪細胞から産生され、脳に満腹感を伝えるホルモンであるレプチンに対する脳の感受性を改善します。 ^{[ 55 ]}肥満の人では、慢性的な軽度の炎症がしばしば「レプチン抵抗性」につながります。これは、血中レプチン濃度が高いにもかかわらず、脳がその信号を認識できず、持続的な空腹感につながる病理学的状態です。^{[ 55 ]}セマグルチドは、 SOCS3やPTP1Bなどの阻害タンパク質のダウンレギュレーションによってこの抵抗性を打ち消します。^{[ 55 ]}このダウンレギュレーションにより、正常なレプチンシグナル伝達経路（ JAK/STATカスケードなど）が回復し、適切な食欲制御が効果的に再確立され、エネルギー摂取量が減少します。^{[ 55 ]}

肥満では、脂肪組織はしばしば機能不全に陥ります。過剰なエネルギーが蓄積すると、白色脂肪組織（WAT）細胞は異常な肥大成長を起こし、血流不足（低酸素症）、マクロファージの浸潤、全身性炎症を引き起こします。^{[ 55 ]}この機能不全状態は、組織が脂質を安全に貯蔵する能力を制限し、 AMPKなどの重要な代謝調節因子の基礎活性を低下させます。^{[ 55 ]}

セマグルチドは、脂肪細胞の肥大を緩和し、リポタンパク質リパーゼ（LPL）やANGPTL4などの脂質生成酵素のダウンレギュレーションによって過剰な脂質の蓄積を制限することで、これらの変化に作用します。^{[ 55 ]}さらに重要なことに、セマグルチドは、エネルギー貯蔵白色脂肪組織をエネルギー燃焼褐色脂肪組織（BAT）に「褐色化」させることで、脂肪代謝に影響を与えます。^{[ 55 ]}これは、 AMPKおよびSIRT1経路を活性化することによって達成され、その結果、脱共役タンパク質1（UCP1）の発現がアップレギュレーションされます。 ^{[ 55 ]}この生化学的カスケードはミトコンドリアの熱産生を増加させ、効果的に体に余分なカロリーを熱として放散させ、全体的なエネルギー消費を増加させます。^{[ 55 ]}

肥満や糖尿病などの代謝性疾患では、慢性炎症と酸化ストレスが細胞損傷とインスリン抵抗性を引き起こします。^{[ 55 ]}セマグルチドは、SIRT1およびNRF2シグナル伝達経路を調節することにより、強力な全身性抗炎症作用と抗酸化作用を示します。 ^{[ 55 ]}この活性化により、活性酸素種（ROS）の産生が減少し、小胞体（ER）ストレスが軽減されます。^{[ 55 ]}さらに、セマグルチドはNF-κBやJNKなどの炎症促進性転写因子を積極的に阻害します。^{[ 55 ]}脂肪組織では、マクロファージの浸潤を大幅に減少させ、 S100A8、S100A9、CXCL2などの好中球炎症因子の発現を抑制します。^{[ 55 ]}その結果、 IL-6やTNF-αなどの炎症性サイトカインの全身放出が減少します。^{[ 55 ]}

病的な老化や代謝性疾患は、しばしばミトコンドリアの機能不全、ミスフォールドタンパク質の蓄積、細胞老化を特徴とする。^{[ 55 ]}老化細胞は、老化関連分泌表現型（SASP）として知られる有害な炎症性分子の混合物を分泌する。^{[ 55 ]}前臨床研究では、セマグルチドが細胞のオートファジーとミトファジーに不可欠なAMPKおよびSIRT1経路を活性化することで、これらのプロセスに対抗することが示唆されている。^{[ 55 ]}パーキンやTFEBなどのタンパク質を上方制御することで、セマグルチドは損傷した細胞小器官の除去を促進する。^{[ 55 ]}さらに、FOXO転写因子とNF-κBを阻害することで、この薬剤はSASPを調節し、抗アポトーシス性タンパク質（ Bcl-2など）を上方制御し、組織変性を遅らせ、抗老化効果をもたらす可能性がある。^{[ 55 ]}

セマグルチドは、複雑な腸脳免疫ネットワークを介して免疫系に影響を与えると考えられています。^{[ 55 ]}セマグルチドによる中枢神経細胞のGLP-1受容体の活性化は、内因性オピオイド系およびアドレナリン系を介して末梢の炎症を抑制するシグナルとなります。^{[ 55 ]}肥満などの状態では、腸管バリアが損傷すると、細菌性リポ多糖（LPS、またはエンドトキシン）が血流に入り込み、TLR4受容体を介して重篤な免疫応答を引き起こす可能性があります。^{[ 55 ]}セマグルチドは、このLPS誘導性の炎症性サイトカインの放出を抑制します。^{[ 55 ]}さらに、多菌性敗血症の動物モデルでは、セマグルチドは複数の臓器の細菌量を減少させ、 FOXP3の活性化を介して免疫調節性制御性T細胞（Treg）の恒常性を促進することが示されています。^{[ 55 ]}

2008年6月、リラグルチドのより長時間作用型の代替薬として、週1回投与の糖尿病治療薬であるセマグルチドを研究する第II相臨床試験が開始されました。 ^{[ 64 ] [ 65 ]}これはオゼンピックというブランド名が付けられました。臨床試験は2016年1月に開始され、2017年5月に終了しました。^{[ 25 ] [ 66 ]}

米国食品医薬品局（FDA）は、 2型糖尿病患者4087人を対象とした7件の臨床試験の証拠に基づいてセマグルチドを承認した。これらの試験は、カナダ、メキシコ、ロシア、ウクライナ、トルコ、インド、南アフリカ、日本、香港、複数のヨーロッパ諸国、アルゼンチン、米国を含む33か国の536施設で実施された。^{[ 13 ]}これらの試験のうち2件（NCT02054897 ^{[ 67 ]}およびNCT02305381 ^{[ 68 ]}）では、参加者はセマグルチドまたはプラセボ注射を週1回受けるようにランダムに割り当てられた。^{[ 13 ]}試験が完了するまで、参加者も医療提供者も、どの治療が行われているかを知らなかった。^{[ 13 ]}治療は30週間行われた。^{[ 13 ]}他の 5 つの試験 (NCT01930188、^{[ 69 ]} NCT01885208、^{[ 70 ]} NCT02128932、^{[ 71 ]} NCT02207374、^{[ 72 ]}および NCT02254291 ^{[ 73 ]} ) では、参加者はセマグルチドまたは他の抗糖尿病薬のいずれかを投与されるようにランダムに割り当てられ、4 つの試験では参加者と医療提供者はどの薬が投与されているかを知っていた。^{[ 13 ]}治療は 30 週間または 56 週間行われた。^{[ 13 ]}各試験では、試験開始から試験終了まで HbA1c が測定され、セマグルチド群と他の群の間で比較された。^{[ 13 ]}

FDA はまた、ノボ ノルディスクがスポンサーとなった別の試験 (NCT01720446 ^{[ 74 ]} ) のデータも考慮しました。この試験は、心血管イベントのリスクが高い2型糖尿病患者 3297 名を対象としています。 ^{[ 13 ]}この試験は、複数のヨーロッパ諸国、ロシア、トルコ、ブラジル、イスラエル、マレーシア、メキシコ、タイ、台湾、カナダ、米国を含む 20 か国で実施されました。^{[ 13 ]}参加者は、セマグルチドまたはプラセボを投与されるようにランダムに割り当てられました。^{[ 13 ]}参加者も医療提供者も、どちらの治療が投与されているかを知りませんでした。^{[ 13 ]}治療は 104 週間 (2 年間) 実施され、心臓発作、脳卒中、不安定狭心症 (心臓発作前兆) による入院などの心血管イベントの発生が記録され、2 つの参加者グループで比較されました。^{[ 13 ]} 

2021 年 3 月、第 III 相無作為化二重盲検試験において、体格指数 (BMI)が30 以上の成人 1,961 名が、週 1 回皮下投与のセマグルチドまたはプラセボと生活習慣介入による治療に 2:1 の比率で割り付けられました。試験は、アジア、ヨーロッパ、北米、南米の 16 か国の 129 施設で実施されました。68 週目の体重の平均変化率は、セマグルチド群で -14.9%、プラセボ群で -2.4% であり、推定治療差は -12.4パーセント ポイント(95% CI、-13.4 ～ -11.5) でした。^{[ 75 ] [ 76 ] [ 77 ] [ 78 ]}

2022年の抗肥満治療に関するレビューでは、セマグルチドとチルゼパチド（作用機序が重複している）は、以前の抗肥満薬よりも有望であるものの、減量手術よりは効果が低いことがわかった。^{[ 79 ]}

2024 年 3 月、米国食品医薬品局は、心血管疾患があり肥満または過体重の成人における心血管死、心臓発作、および脳卒中のリスクを低減するために、セマグルチド (商品名 Wegovy) の適応症を拡大しました。^{[ 80 ]}これは、ノボ ノルディスクがスポンサーとなった、この適応症に対するセマグルチドの有効性と安全性に関するプラセボ対照無作為化二重盲検試験に基づいています。 ^{[ 81 ]} 17,604 人の参加者が、セマグルチド (Wegovy) またはプラセボのいずれかを投与されるように無作為に割り付けられました。^{[ 80 ]}両グループの参加者は、標準的な医療処置 (血圧とコレステロールの管理など) と健康的なライフスタイルに関するカウンセリング (食事と身体活動を含む) も受けました。^{[ 80 ]}試験では、試験の主要評価項目である主要心血管イベントの累積発生が、セマグルチド群の8803人の患者のうち569人（参加者の6.5%）、プラセボ群の8801人の患者のうち701人（参加者の8%）で報告され、試験中にセマグルチドを投与された参加者では、プラセボを投与された参加者と比較して、心血管疾患による死亡、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中などの主要心血管イベントの発生が約48か月、または試験中のプラセボまたはセマグルチドへの曝露期間の平均値（± SD）である34.2±13.7か月にわたって相対的に18.8%少なかったことが示された。^{[ 81 ]}

2016 年 12 月に米国食品医薬品局(FDA) に新薬承認申請が提出され、2017 年 10 月に FDA 諮問委員会が全会一致で承認した。^{[ 82 ]} 2017 年 12 月に、オゼンピックというブランド名の注射剤が米国で糖尿病患者向けに承認され、^{[ 30 ] [ 83 ]} 2018 年 1 月にカナダでも承認された。^{[ 31 ] 2018 年 2 月に欧州連合で、 [ 16 ] [ 84 ]} 2018 年 3 月に日本で、^{[ 32 ]} 2019 年 8 月にオーストラリアで承認された。^{[ 1 ] [ 3 ]}

経口投与可能な糖尿病治療薬であるセマグルチド（Rybelsus）は、2019年9月に米国で^{[ 85 ] [ 86 ]}、2020年4月に欧州連合で承認されました。 ^{[ 17 ]} 2023年1月、Rybelsusの米国FDA処方ラベルが更新され、成人2型糖尿病患者の第一選択治療薬として使用できることが反映されました。^{[ 87 ]} 

2021年6月、注射用としてより高用量のバージョンが、Wegovyというブランド名で販売され、成人の長期的な体重管理のための抗肥満薬としてFDAに承認されました。 ^{[ 15 ]} 2022年1月、Wegovyは欧州連合で医療用として承認されました。^{[ 18 ] [ 22 ]}

2025年12月、セマグルチドの経口剤がWegovyという商品名で米国で体重管理薬として承認された。^{[ 88 ]}

2026年3月、CHMPは、肝線維症を伴う非肝硬変性代謝機能障害関連脂肪性肝炎（MASH）の治療薬として、GLP-1受容体作動薬であるKayshild（セマグルチド）の条件付き販売承認を推奨した。MASHは、肝臓に脂肪沈着物が蓄積して炎症を引き起こす重篤な疾患である。^{[ 19 ]} EUでは、糖尿病や体重管理の治療薬として承認されているGLP-1受容体作動薬がいくつかある。^{[ 89 ]} Kayshildは、この適応症で承認された最初のGLP-1薬である。^{[ 89 ]}

2026 年 5 月、CHMP は肯定的な意見を採択し、医薬品 Wegovy の販売承認条件の変更を推奨しました。この医薬品の販売承認保有者は Novo Nordisk A/S です。CHMP は、新しい投与経路に関連する新しい製剤形態、経口用錠剤、4 つの新しい用量 (1.5 mg、4 mg、9 mg、25 mg) を採択しました。^{[ 90 ] [ 91 ]}

ジェネリックのセマグルチドは、インド、カナダ、ブラジルで規制当局の承認を受けた後、合法的に提供することができる。^{[ 92 ] [ 93 ]}

米国では、調剤薬局は、連邦法に詳述されている特定の条件を満たせば、食品医薬品局（FDA）の医薬品不足リストにある医薬品の調剤版を調製することができる。 ^{[ 121 ] [ 122 ] [ 123 ]} FDAは、2022年8月からオゼンピックとウェゴビー（ただしリベルサスは除く）の不足を宣言した。^{[ 124 ] [ 125 ]}

2026年1月現在ノボノルディスクのCEOであるマイク・ダウストダー氏によると、米国では最大150万人の調合GLP-1薬（セマグルチドを含む）の使用者がいるとのことです。 ^{[ 60 ]}

調剤された製剤の中には、セマグルチドの塩（ナトリウム塩や酢酸塩など）を含むものもある。^{[ 126 ]} FDAは、セマグルチドナトリウムまたはセマグルチド酢酸塩を含む製剤の安全性と有効性はまだ証明されていないと警告し、さらにFDAは調剤薬の安全性と有効性を評価していないと述べた。^{[ 127 ]}

薬局規制当局の業界団体である全米薬局委員会協会は、数万ものオンライン薬局が違法に、または協会の勧告に反して営業していると主張している。^{[ 128 ]}ノボノルディスクは、不適切なセマグルチド製品を販売していると主張する複数の企業に対して法的措置を取った。^{[ 128 ]}

2023年10月、ヨーロッパで偽造オゼンピックペンが販売されているとの報告があった。^{[ 129 ]}これらのペンにはインスリンが含まれている可能性があり、数人が低血糖と発作で入院した。^{[ 130 ] [ 131 ] [ 132 ] [注1 ]}

2023年12月、米国FDAは偽造オゼンピックに関する警告を発した。^{[ 134 ]}

セマグルチドは2023年に米国で医薬品販売による収益が最も高く、支出額は386億ドルでした。^{[ 135 ]}