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遺伝子発現とは、遺伝子からの情報が機能的な遺伝子産物の合成に使用され、最終産物であるタンパク質または非コード RNA が生成され、最終的に表現型に影響を及ぼすプロセスです。これらの産物は多くの場合タンパク質ですが、転移 RNA (tRNA)や核内低分子 RNA (snRNA)などの非タンパク質コード遺伝子の場合、産物は機能的な非コード RNAです。遺伝子発現のプロセスは、真核生物(多細胞生物を含む)、原核生物(細菌および古細菌)、およびウイルスなど、既知のすべての生命によって使用され、生命のための高分子機構を生成します。
遺伝学では、遺伝子発現は、遺伝子型が表現型、つまり観察可能な形質を生み出す最も基本的なレベルです。DNAに保存されている遺伝情報は遺伝子型を表し、表現型はその情報の「解釈」から生じます。このような表現型は、生物の構造と発達を制御するタンパク質の合成によって、または特定の代謝経路を触媒する酵素として作用することによって示されることがよくあります。
遺伝子発現プロセスのすべてのステップは、転写、RNAスプライシング、翻訳、タンパク質の翻訳後修飾を含め、調整（制御）される可能性があります。遺伝子発現の制御により、細胞内に存在する特定の遺伝子産物（タンパク質またはncRNA）のタイミング、場所、量を制御でき、細胞の構造と機能に大きな影響を与えることができます。遺伝子発現の制御は、細胞の分化、発達、形態形成、およびあらゆる生物の多様性と適応性の基礎です。したがって、遺伝子制御は進化的変化の基質として機能する可能性があります。
機構
転写
DNA鎖からRNAコピーを生成することは転写と呼ばれ、RNAポリメラーゼによって実行されます。RNAポリメラーゼは、ヌクレオチド塩基の相補性法則に従って、成長中のRNA鎖に一度に1つのリボヌクレオチドを追加します。このRNAは、テンプレートの3′→5′DNA鎖と相補的ですが、 [1] RNA内のチミン（T）がウラシル（U）に置き換えられ、エラーが発生する可能性があります。
細菌では、転写は単一タイプの RNA ポリメラーゼによって行われ、転写を開始するにはシグマ因子タンパク質 (σ 因子)の助けを借りてプリブナウ ボックスと呼ばれる DNA 配列に結合する必要があります。真核生物では、転写は核内で 3 種類の RNA ポリメラーゼによって行われ、各ポリメラーゼはプロセスを開始するためにプロモーターと呼ばれる特別な DNA 配列と一連の DNA 結合タンパク質(転写因子) を必要とします(下記の転写の調節を参照)。RNAポリメラーゼ I は、リボソーム RNA (rRNA) 遺伝子の転写を担っています。RNAポリメラーゼ II (Pol II) は、すべてのタンパク質コード遺伝子だけでなく、一部の非コード RNA (例: snRNA、snoRNA、または長い非コード RNA ) も転写します。RNAポリメラーゼ III は、5S rRNA、転移 RNA (tRNA) 遺伝子、および一部の小さな非コード RNA (例: 7SK )を転写します。ポリメラーゼがターミネーターと呼ばれる配列に遭遇すると、転写は終了します。
mRNA処理
原核生物のタンパク質コード遺伝子の転写により、タンパク質に翻訳される準備が整ったメッセンジャーRNA （mRNA）が生成されるのに対し、真核生物の遺伝子の転写では、RNAの一次転写産物（pre-RNA）が残り、これはまず一連の修飾を経て成熟RNAになります。成熟プロセスに関与するタイプとステップは、コードpreRNAと非コードpreRNAで異なります。つまり、 mRNAとtRNAの両方のpreRNA分子がスプライシングを受けるとしても、関与するステップと機構は異なります。[2]非コードRNAの処理については以下で説明します（非コードRNAの成熟）。
プレmRNAの処理には5′キャッピングが含まれます。これは、プレmRNAの5′末端に7-メチルグアノシン（m7G ）を付加する一連の酵素反応であり、これによりRNAはエキソヌクレアーゼによる分解から保護されます。[3] m7Gキャップはその後、キャップ結合複合体ヘテロダイマー（CBC20/CBC80）によって結合され、mRNAの細胞質への輸出を助け、RNAの脱キャップからも保護します。[4]
もう一つの修飾は3′切断とポリアデニル化である。[5]これらは、ポリアデニル化シグナル配列（5′- AAUAAA-3′）がpre-mRNAに存在する場合に発生し、これは通常、タンパク質コード配列とターミネーターの間にある。[6] pre-mRNAは最初に切断され、次に一連の約200個のアデニン（A）が追加されてポリ（A）テールが形成され、RNAを分解から保護する。[7]ポリ（A）テールは、mRNAの輸出と翻訳再開に必要な複数のポリ（A）結合タンパク質（PABP）によって結合される。 [8]脱アデニル化の逆のプロセスでは、ポリ（A）テールはCCR4-Not 3′-5′エキソヌクレアーゼによって短縮され、多くの場合、完全な転写産物の分解につながる。[9]
真核生物のプレmRNAの非常に重要な修飾はRNAスプライシングである。真核生物のプレmRNAの大部分は、エクソンとイントロンと呼ばれる交互のセグメントから構成される。[10]スプライシングの過程では、スプライソソームと呼ばれるRNA-タンパク質触媒複合体が2つのエステル交換反応を触媒し、イントロンを除去して投げ縄構造の形で放出し、次に隣接するエクソンを一緒にスプライシングする。[11]場合によっては、成熟したmRNAで一部のイントロンまたはエクソンが除去されるか保持される。[12]このいわゆる選択的スプライシングにより、単一の遺伝子に由来する一連の異なる転写産物が生成される。これらの転写産物は潜在的に異なるタンパク質に翻訳される可能性があるため、スプライシングにより真核生物の遺伝子発現の複雑さと種のプロテオームのサイズが拡大する。[13]
広範囲にわたるRNA処理は、真核生物の核によって可能になった進化上の利点である可能性がある。原核生物では転写と翻訳が同時に起こるが、真核生物では核膜が2つのプロセスを分離し、RNA処理が起こる時間を与える。[14]
非コードRNAの成熟
ほとんどの生物では、非コード遺伝子 (ncRNA)は前駆体として転写され、さらに処理されます。リボソーム RNA (rRNA) の場合は、1 つ以上の rRNA を含む pre-rRNA として転写されることがよくあります。pre-rRNA は、約 150 種類の異なる小さな核小体限定 RNA 種 (snoRNA と呼ばれる) によって特定の場所で切断および修飾 ( 2'- Oメチル化および擬似ウリジン形成) されます。snoRNA はタンパク質と結合して snoRNP を形成します。snoRNA 部分が標的 RNA と塩基対を形成して修飾を正確な場所に配置している間に、タンパク質部分が触媒反応を実行します。真核生物、特に snoRNP である RNase では、MRP が45S pre-rRNA を28S rRNA、5.8S rRNA、および18S rRNAに切断します。 rRNAとRNAプロセシング因子は核小体と呼ばれる大きな集合体を形成する。[15]
例えば、転移RNA（tRNA）の場合、5'配列はRNase Pによって除去されます[16]が、3'末端はtRNase Z酵素によって除去され[17]、テンプレート化されていない3' CCAテールはヌクレオチジルトランスフェラーゼによって付加されます[18]。マイクロRNA（miRNA）の場合、miRNAは最初にキャップとポリAテールを持つ一次転写産物またはpri-miRNAとして転写され、細胞核内でDrosha酵素とPasha酵素によってpre-miRNAと呼ばれる短い70ヌクレオチドのステムループ構造に処理されます。輸出された後、細胞質内でエンドヌクレアーゼDicerとの相互作用によって成熟miRNAに処理され、 Argonauteタンパク質で構成されるRNA誘導サイレンシング複合体（RISC）の形成も開始します。
snRNAとsnoRNA自体も、機能的なRNP複合体の一部となる前に一連の修飾を受ける。[19]これは核質内またはカハール体と呼ばれる特殊な区画内で行われる。[20]これらの塩基は、snoRNAと構造的に類似した一群の小さなカハール体特異的RNA（scaRNA）によってメチル化または擬似ウリジン化される。[21]
RNAエクスポート
真核生物では、成熟したRNAのほとんどは核から細胞質に輸出されなければならない。一部のRNAは核内で機能するが、多くのRNAは核孔を通って細胞質に輸送される。[22] RNAの輸出には、エクスポーチンと呼ばれる特定のタンパク質との結合が必要である。特定のエクスポーチン分子は、特定のRNAタイプの輸出を担っている。mRNAの輸送には、エクソンジャンクション複合体（EJC）との正しい結合も必要であり、これにより、輸出前にmRNAの正しい処理が完了していることが保証される。場合によっては、RNAはシナプスなどの細胞質の特定の部分にさらに輸送され、その後、リンカータンパク質を介してRNA上の特定の配列（「ジップコード」と呼ばれる）に結合するモータータンパク質によって牽引される。 [23]
翻訳
一部の非コードRNAでは、成熟RNAが最終的な遺伝子産物となる。[24]メッセンジャーRNA（mRNA）の場合、RNAは1つ以上のタンパク質の合成をコードする情報キャリアである。単一のタンパク質配列を持つmRNA（真核生物で一般的）はモノシストロニックであり、複数のタンパク質配列を持つmRNA（原核生物で一般的）はポリシストロニックとして知られている。
すべての mRNA は、5' 非翻訳領域 (5'UTR)、タンパク質コード領域またはオープンリーディングフレーム(ORF)、および 3' 非翻訳領域 (3'UTR) の 3 つの部分で構成されています。コード領域は、遺伝コードによってコード化されたタンパク質合成情報を運び、トリプレットを形成します。コード領域の各ヌクレオチドトリプレットはコドンと呼ばれ、トランスファー RNA 内のアンチコドントリプレットに相補的な結合部位に対応します。同じアンチコドン配列を持つトランスファー RNA は、常に同じタイプのアミノ酸を運びます。その後、アミノ酸は、コード領域内のトリプレットの順序に従ってリボソームによって連鎖されます。リボソームは、トランスファー RNA がメッセンジャー RNA に結合するのを助け、各トランスファー RNA からアミノ酸を取り出して、そこから構造のないタンパク質を作ります。[25] [26]各 mRNA 分子は、哺乳類では平均約 2800 個の多くのタンパク質分子に翻訳されます。[27] [28]
原核生物では、翻訳は一般に転写の時点で（共転写的に）起こり、作成中のメッセンジャーRNAが使用されることが多い。真核生物では、書き込まれるタンパク質がどこにあるかによって、細胞のさまざまな領域で翻訳が行われる。主な場所は、可溶性細胞質タンパク質の場合は細胞質、細胞から輸出されるか細胞膜に挿入されるタンパク質の場合は小胞体膜である。小胞体で生成されるはずのタンパク質は、翻訳プロセスの途中で認識される。これは、シグナル認識粒子によって制御される。シグナル認識粒子は、リボソームに結合し、成長中の（新生）アミノ酸鎖上にシグナルペプチドを見つけると、リボソームを小胞体に向けるタンパク質である。[29]
折りたたみ
各タンパク質は、mRNAの配列からアミノ酸の直鎖に翻訳されたときに、折り畳まれていないポリペプチドまたはランダムコイルとして存在します。このポリペプチドは、発達した3次元構造を欠いています（隣の図の左側）。その後、ポリペプチドはランダムコイルから特徴的で機能的な3次元構造に折り畳まれます。[30]アミノ酸は互いに相互作用して、ネイティブ状態として知られる折り畳まれたタンパク質（図の右側）と呼ばれる明確な3次元構造を生成します。結果として生じる3次元構造は、アミノ酸配列によって決定されます（アンフィンセンの教義）。[31]
機能タンパク質の一部は折り畳まれていないままになることもあるが、正しい三次元構造は機能を果たすために不可欠である。[32]意図した形に折り畳まれないと、毒性プリオンなど、異なる特性を持つ不活性タンパク質が生成されることが多い。神経変性疾患やその他の疾患の多くは、誤って折り畳まれたタンパク質の蓄積に起因すると考えられている。[33]多くのアレルギーはタンパク質の折り畳みによって引き起こされる。免疫系が特定のタンパク質構造に対して抗体を生成しないためである。[34]
シャペロンと呼ばれる酵素は、新しく形成されたタンパク質が機能するために必要な3次元構造を達成する（折り畳まれる）のを助けます。 [35]同様に、RNAシャペロンはRNAが機能的な形状を達成するのを助けます。[36]タンパク質の折り畳みを助けることは、真核生物の小胞体の主な役割の1つです。
転座
真核生物や原核生物の分泌タンパク質は、分泌経路に入るために転座される必要がある。新しく合成されたタンパク質は、シグナルペプチドによって真核生物のSec61または原核生物のSecYEG転座チャネルに誘導される。真核生物におけるタンパク質分泌の効率は、使用されたシグナルペプチドに大きく依存する。 [37]
タンパク質輸送
多くのタンパク質は細胞質以外の細胞部分に運ばれ、タンパク質を本来あるべき場所に導くために、さまざまなシグナル伝達配列または（シグナルペプチド）が使用されています。 [38] [39]原核生物では、細胞の区画化が限られているため、これは通常単純なプロセスです。[40]しかし、真核生物では、タンパク質が正しい細胞小器官に到達することを保証するために、多種多様なターゲティングプロセスがあります。[41]
すべてのタンパク質が細胞内に留まるわけではなく、消化酵素、ホルモン、細胞外マトリックスタンパク質など、多くのタンパク質が細胞外に輸出される。真核生物では輸出経路がよく発達しており、これらのタンパク質の輸出の主なメカニズムは小胞体への転座であり、その後ゴルジ体を介して輸送される。[42] [43]
遺伝子発現の調節
遺伝子発現の調節とは、遺伝子の機能産物の量と出現時期を制御することです。発現の制御は、細胞が必要なときに必要な遺伝子産物を生成できるようにするために不可欠です。これにより、細胞は変化する環境、外部信号、細胞への損傷、およびその他の刺激に適応する柔軟性が得られます。より一般的には、遺伝子調節により、細胞はすべての構造と機能を制御でき、細胞の分化、形態形成、およびあらゆる生物の多様性と適応性の基礎となります。
遺伝子がどのように制御されるかに応じて、遺伝子の種類を説明するためにさまざまな用語が使用されています。これには次のものが含まれます。
- 構成遺伝子は、必要なときにのみ転写される条件的遺伝子とは対照的に、継続的に転写される遺伝子です。
- ハウスキーピング遺伝子は、基本的な細胞機能を維持するために必要な遺伝子であり、通常は生物のすべての細胞型で発現します。例としては、アクチン、GAPDH、ユビキチンなどがあります。一部のハウスキーピング遺伝子は比較的一定の割合で転写されるため、これらの遺伝子は、他の遺伝子の発現率を測定する実験で基準点として使用できます。
- 条件的遺伝子は、構成的遺伝子とは対照的に、必要な場合にのみ転写される遺伝子です。
- 誘導性遺伝子とは、その発現が環境の変化に反応するか、細胞周期の位置に依存する遺伝子です。
遺伝子発現のどの段階も、DNA-RNA転写段階からタンパク質の翻訳後修飾まで、調節される可能性がある。最終的な遺伝子産物（RNAであれタンパク質であれ）の安定性も、遺伝子の発現レベルに寄与する。不安定な産物は、低い発現レベルをもたらす。一般的に、遺伝子発現は、分子間の相互作用の数と種類[45]の変化[44]を通じて調節され、それらは集合的にDNAの転写[46]とRNAの翻訳[47]に影響を与える。
遺伝子発現が重要な場合の簡単な例をいくつか示します。
- インスリンの発現を制御し、血糖値を調節するための信号を送ります。
- 雌の哺乳類におけるX染色体の不活性化。そこに含まれる遺伝子の「過剰摂取」を防ぐため。
- サイクリンの発現レベルは真核生物の細胞周期の進行を制御します。
転写制御
転写の制御は、遺伝的（制御因子と遺伝子の直接的な相互作用）、制御因子と転写機構の調節相互作用、エピジェネティック（転写に影響を与えるDNA構造の非配列変化）の3つの主な影響経路に分類できます。[48] [49]
DNAとの直接的な相互作用は、タンパク質が転写レベルを変化させる最も単純かつ直接的な方法です。[50]遺伝子は、多くの場合、転写を制御する特定の機能を持つタンパク質結合部位をコード領域の周囲にいくつか持っています。[51]制御DNA結合部位には、エンハンサー、インシュレーター、サイレンサーと呼ばれる多くのクラスがあります。[52]転写を制御するメカニズムは、 RNAポリメラーゼのDNA上の重要な結合部位をブロックすることから、 RNAポリメラーゼの結合を助けることで転写を促進するアクチベーターとして作用することまで多様です。[53]
転写因子の活性は、リン酸化、アセチル化、グリコシル化などのタンパク質翻訳後修飾を引き起こす細胞内シグナルによってさらに調節される。[54]これらの変化は、転写因子がプロモーターDNAに直接的または間接的に結合したり、RNAポリメラーゼをリクルートしたり、新しく合成されたRNA分子の伸長を促進したりする能力に影響を与える。[55]
真核生物の核膜は、核内での転写因子の存在期間によって転写因子のさらなる制御を可能にし、その制御は構造の可逆的な変化と他のタンパク質の結合によって行われる。[56]環境刺激または内分泌シグナル[57] は、制御タンパク質の修飾を引き起こし[58]、細胞内シグナルのカスケードを誘発し、[59]遺伝子発現の制御につながる。
非DNA配列特異的効果が転写に大きな影響を与えることが明らかになっています。[60]これらの効果はエピジェネティック効果と呼ばれ、DNAの高次構造、非配列特異的DNA結合タンパク質、DNAの化学修飾が関与しています。[61]一般的にエピジェネティック効果はDNAのタンパク質へのアクセス性を変化させ、転写を調節します。[62]
真核生物では、ヒストンコードによって制御されるクロマチンの構造がDNAへのアクセスを制御し、ユークロマチン領域とヘテロクロマチン領域の遺伝子発現に大きな影響を与えます。[63]
哺乳類の転写におけるエンハンサー、転写因子、メディエーター複合体、DNAループ
哺乳類の遺伝子発現は、遺伝子の転写開始部位の近く、DNAの上流（センス鎖の5'領域に向かって）に位置するコアプロモーターやプロモーター近位要素など、多くのシス調節要素によって制御されています。その他の重要なシス調節モジュールは、転写開始部位から離れたDNA領域に局在しています。これらには、エンハンサー、サイレンサー、インシュレーター、テザリング要素が含まれます。[64]エンハンサーとそれに関連する転写因子は、遺伝子発現の調節において主導的な役割を果たしています。[65]
エンハンサーは遺伝子を制御するゲノム領域です。エンハンサーは細胞型特異的な遺伝子発現プログラムを制御します。多くの場合、長距離をループして標的遺伝子のプロモーターに物理的に近づきます。[66]複数のエンハンサーは、それぞれが標的遺伝子から数万または数十万ヌクレオチド離れていることが多く、標的遺伝子プロモーターにループし、互いに連携して遺伝子発現を制御します。[66]
この図は、エンハンサーがループして標的遺伝子のプロモーターに近づく様子を示している。ループはコネクタタンパク質の二量体（例えば、CTCFまたはYY1の二量体）によって安定化される。二量体の1つはエンハンサーの結合モチーフに固定され、もう1つはプロモーターの結合モチーフに固定される（図では赤いジグザグで表されている）。[67]細胞機能特異的転写因子（ヒト細胞には約1,600の転写因子がある）のいくつか[68]は、通常、エンハンサーの特定のモチーフに結合する。[69]これらのエンハンサー結合転写因子の小さな組み合わせは、DNAループによってプロモーターに近づくと、標的遺伝子の転写レベルを制御する。メディエーター（通常、相互作用構造にある約26のタンパク質からなる複合体）は、エンハンサーDNA結合転写因子からの調節シグナルを、プロモーターに結合したRNAポリメラーゼII（pol II）酵素に直接伝達する。[70]
エンハンサーは、活性化されると、通常、RNAポリメラーゼが2つの異なる方向に作用してDNAの両鎖から転写され、図に示すように2つのeRNAを生成します。[71]不活性なエンハンサーは、不活性な転写因子によって結合される場合があります。転写因子のリン酸化により転写因子が活性化され、活性化された転写因子は、結合しているエンハンサーを活性化する場合があります（図中の小さな赤い星は、エンハンサーに結合した転写因子のリン酸化を表しています）。[72]活性化されたエンハンサーは、標的遺伝子からのメッセンジャーRNAの転写を活性化する前に、そのRNAの転写を開始します。[73]
転写制御における DNA メチル化と脱メチル化
DNAメチル化は、遺伝子発現に対するエピジェネティックな影響の広範なメカニズムであり、細菌や真核生物に見られ、遺伝性の転写サイレンシングと転写制御に役割を果たしています。メチル化はシトシンで最も頻繁に発生します（図を参照）。シトシンのメチル化は、主にシトシンの後にグアニンが続くジヌクレオチド配列、つまりCpG部位で発生します。ヒトゲノムのCpG部位の数は約2800万です。 [74]細胞の種類によって異なりますが、CpG部位の約70％にメチル化されたシトシンがあります。[75]
DNA中のシトシンのメチル化は遺伝子発現の制御に大きな役割を果たしている。遺伝子のプロモーター領域におけるCpGのメチル化は通常遺伝子の転写を抑制するが[76]、遺伝子本体におけるCpGのメチル化は発現を増加させる。[77] TET酵素はメチル化シトシンの脱メチル化において中心的な役割を果たす。遺伝子プロモーターにおけるTET酵素活性によるCpGの脱メチル化は遺伝子の転写を増加させる。[78]
学習と記憶における転写制御
ラットにとって、文脈恐怖条件付け（CFC）は苦痛を伴う学習体験である。たった一度のCFCの体験で、生涯にわたる恐怖の記憶が残る可能性がある。[79] CFCの体験後、ラットの海馬ニューロンDNAの全遺伝子の約9.17%のプロモーター領域でシトシンのメチル化が変化する。 [80]海馬は新しい記憶が最初に保存される場所である。CFC後、約500の遺伝子の転写が増加し（プロモーター領域のCpG部位の脱メチル化が原因）、約1,000の遺伝子の転写が減少する（プロモーター領域のCpG部位で新たに形成された5-メチルシトシンが原因）ニューロン内の誘導遺伝子と抑制遺伝子のパターンは、ラットの脳の海馬でこの訓練イベントの最初の一時的記憶を形成するための分子的基礎を提供すると思われる。[80]
記憶確立中に海馬で新たな DNA メチル化と新たなDNA 脱メチル化を誘導する特定のメカニズムがいくつか確立されている (概要については[81]を参照)。 1 つのメカニズムには、 TET1 DNA 脱メチル化酵素の短いアイソフォームである TET1s をゲノム上の約 600 の場所に誘導することが含まれる。 この誘導は、記憶形成に重要な転写因子であるEGR1タンパク質と TET1s の関連によって実行される。 TET1s をこれらの場所に運ぶと、それらのサイトで DNA 脱メチル化が開始され、関連する遺伝子がアップレギュレーションされる。 2 番目のメカニズムは、 DNA メチルトランスフェラーゼDNMT3A のスプライス アイソフォームである DNMT3A2 に関係し、DNA のシトシンにメチル基を付加する。 このアイソフォームはシナプス活動によって誘導され、その作用場所はヒストンの翻訳後修飾 (ヒストン コード) によって決定されると思われる。生成された新しいメッセンジャーRNAはメッセンジャーRNP粒子（ニューロン顆粒）によってニューロンのシナプスに運ばれ、そこでシナプスの活動に影響を与えるタンパク質に翻訳されます。[81]
特に、脳由来神経栄養因子遺伝子（BDNF）は「学習遺伝子」として知られています。[82] CFC後、 BDNF遺伝子発現の上方制御が見られ、これは遺伝子の特定の内部プロモーターのCpGメチル化の減少に関連しており、これは学習と相関していました。[82]
がんにおける転写制御
遺伝子プロモーターの大部分には、多数のCpG部位を持つCpGアイランドが含まれています。[83]遺伝子のプロモーターCpG部位の多くがメチル化されると、遺伝子はサイレンシングされます。[84]大腸がんには通常、3〜6個のドライバー変異と33〜66個のヒッチハイカーまたはパッセンジャー変異があります。[85]しかし、がんの進行を引き起こす上で、転写サイレンシングは変異よりも重要な場合があります。たとえば、大腸がんでは、約600〜800個の遺伝子がCpGアイランドのメチル化によって転写サイレンシングされています（がんにおける転写の制御を参照）。がんにおける転写抑制は、マイクロRNAの発現変化など、他のエピジェネティックメカニズムによっても発生する可能性があります。[86]乳がんでは、BRCA1プロモーターの過剰メチル化よりも、過剰転写されたマイクロRNA-182によってBRCA1の転写抑制がより頻繁に起こる可能性がある（ 「乳がんおよび卵巣がんにおけるBRCA1の低発現」を参照）。
転写後制御
真核生物では、翻訳が可能になる前にRNAの輸出が必要であり、核輸出は遺伝子発現に対する追加の制御を提供すると考えられています。核への輸送と核外への輸送はすべて核孔を介して行われ、輸送はさまざまなインポーチンとエクスポーチンタンパク質によって制御されます。[87]
タンパク質をコードする遺伝子の発現は、そのコードを運ぶメッセンジャーRNAが翻訳されるのに十分な長さ生存した場合にのみ可能である。[41]典型的な細胞では、RNA分子は分解から特別に保護されている場合にのみ安定している。 [88] RNA分解は、mRNAが翻訳される前にかなりの距離を移動しなければならない真核細胞での発現の制御において特に重要である。[89]真核生物では、RNAは特定の転写後修飾、特に5'キャップとポリアデニル化テールによって安定化される。[90]
mRNAの意図的な分解は、外来RNA（通常はウイルス由来）からの防御機構としてだけでなく、mRNAを不安定化させる経路としても使用されます。[91] mRNA分子が小さな干渉RNAと相補的な配列を持っている場合、 RNA干渉経路を介して破壊の標的となります。[92]
3つの主要な非翻訳領域とマイクロRNA
メッセンジャーRNA （mRNA）の3つの主要な非翻訳領域（3′-UTR）には、転写後に遺伝子発現に影響を与える調節配列が含まれていることがよくあります。このような3′-UTRには、マイクロRNA（miRNA）の結合部位と調節タンパク質の結合部位の両方が含まれていることがよくあります。 [93] miRNAは3′-UTR内の特定の部位に結合することで、翻訳を阻害するか、転写産物を直接分解させることで、さまざまなmRNAの遺伝子発現を低下させることができます。 [94] 3′-UTRには、mRNAの発現を阻害するリプレッサータンパク質に結合するサイレンサー領域もある場合があります。[95]
3′-UTRには、多くの場合、マイクロRNA応答要素（MRE）が含まれています。MREは、miRNAが結合する配列です。これらは3′-UTR内でよく見られるモチーフです。3′-UTR内のすべての調節モチーフ（サイレンサー領域を含む）のうち、MREは約半分を占めています。[96]
2014年現在、miRNA配列と注釈のアーカイブであるmiRBaseウェブサイト[97]には、233生物種の28,645のエントリが掲載されています。これらのうち、1,881のmiRNAは注釈付きのヒトmiRNA遺伝子座にありました。miRNAは平均で約400の標的mRNA（数百の遺伝子の発現に影響を与える）を持つと予測されています。[98] Friedmanら[98]は、ヒトmRNA 3′UTR内の45,000を超えるmiRNA標的部位がバックグラウンドレベルを超えて保存されており、ヒトタンパク質コード遺伝子の60％以上がmiRNAとの対合を維持するために選択圧を受けていると推定しています。
直接的な実験では、単一のmiRNAが数百のユニークなmRNAの安定性を低下させる可能性があることが示されています。[99]他の実験では、単一のmiRNAが数百のタンパク質の生成を抑制する可能性があるが、この抑制は比較的軽度（2倍未満）であることが示されています。[100] [101]
miRNAによる遺伝子発現の調節異常の影響は癌において重要であると思われる。[102]例えば、消化器癌では、9つのmiRNAがエピジェネティックに変化し、DNA修復酵素のダウンレギュレーションに効果的であることが確認されている。[103]
miRNAによる遺伝子発現の調節異常の影響は、統合失調症、双極性障害、うつ病、パーキンソン病、アルツハイマー病、自閉症スペクトラム障害などの神経精神疾患においても重要であると考えられる。[104] [105]
翻訳規制
翻訳の直接的な制御は転写やmRNAの安定性の制御ほど一般的ではありませんが、時々使用されます。[106]タンパク質翻訳の阻害は毒素や抗生物質の主な標的であり、通常の遺伝子発現制御を無効にすることで細胞を殺すことができます。[107] タンパク質合成阻害剤には、抗生物質のネオマイシンと毒素のリシンが含まれます。[108]
翻訳後修飾
翻訳後修飾（PTM）はタンパク質に対する共有結合修飾である。RNAスプライシングと同様に、プロテオームの大幅な多様化に貢献する。これらの修飾は通常、酵素によって触媒される。さらに、アミノ酸側鎖残基への共有結合付加のようなプロセスは、他の酵素によって逆転できることが多い。しかし、タンパク質骨格のタンパク質分解切断のように、不可逆的な修飾もある。 [109]
PTM は細胞内で多くの重要な役割を果たします。[110]たとえば、リン酸化は主にタンパク質の活性化と不活性化、およびシグナル伝達経路に関与しています。[111] PTM は転写制御に関与しています。アセチル化とメチル化の重要な機能はヒストンテールの修飾であり、これにより DNA が転写にどれだけアクセスしやすくなるかが変わります。[109]また、糖化が重要な役割を果たす免疫系でも見られます。[112]ユビキチン化がタンパク質にタグを付けてタンパク質分解による分解を行う方法からわかるように、あるタイプの PTM は別のタイプの PTM を開始することができます。[109]タンパク質分解は、タンパク質の分解に関与する以外に、タンパク質の活性化と不活性化、および DNA 転写や細胞死などの生物学的プロセスの調節にも重要です。[113]
測定
遺伝子発現の測定は多くの生命科学において重要な部分であり、細胞、組織、または生物内で特定の遺伝子が発現するレベルを定量化する能力は、多くの貴重な情報を提供することができます。たとえば、遺伝子発現の測定により、次のことが可能になります。
- 細胞のウイルス感染（ウイルスタンパク質の発現）を特定します。
- 個人のがんに対する感受性（がん遺伝子発現）を判定します。
- 細菌がペニシリン耐性であるかどうか（ベータラクタマーゼ発現）を調べます。
- 遺伝子発現プロファイリングは、細胞の基本的なメカニズムを理解するために遺伝子パネルを評価します。これは、特定の化学療法をターゲットとする癌治療でますます使用されています。(詳細については、 RNA-SeqおよびDNA_microarrayを参照してください 。)
同様に、タンパク質発現の場所の分析は強力なツールであり、生物または細胞規模で行うことができます。局在の調査は、多細胞生物の発達の研究や単一細胞におけるタンパク質機能の指標として特に重要です。理想的には、発現の測定は最終的な遺伝子産物 (多くの遺伝子の場合、これはタンパク質です) を検出することによって行われますが、多くの場合、前駆体の 1 つ (通常はmRNA)を検出し、これらの測定値から遺伝子発現レベルを推測する方が簡単です。
mRNAの定量
mRNA のレベルは、mRNA 分子のサイズと配列情報を提供するノーザンブロッティングによって定量的に測定できます。 [114] RNA サンプルをアガロースゲル上で分離し、標的配列に相補的な放射性標識 RNA プローブとハイブリダイズさせます。[115]次に、放射性標識 RNA をオートラジオグラフで検出します。[116]放射性試薬を使用すると手順に時間がかかり、危険を伴う可能性があるため、ジゴキシゲニンやビオチン化学などの代替の標識および検出方法が開発されました。[117]ノーザンブロッティングの欠点は、大量の RNA が必要であり、ゲルの画像でバンドの強度を測定するため、定量が完全に正確ではない可能性があることです。[118]一方、ノーザンブロッティングから得られる追加の mRNA サイズ情報により、交互にスプライシングされた転写産物を区別できます。[119] [120]
mRNA の量を測定する別の方法は、RT-qPCR です。この技術では、逆転写の後に定量的 PCRが行われます。逆転写では、まず mRNA から DNA テンプレートが生成されます。この一本鎖テンプレートはcDNAと呼ばれます。次に、cDNA テンプレートは定量段階で増幅され、その間、標識されたハイブリダイゼーションプローブまたは挿入色素によって放出される蛍光は、 DNA 増幅プロセスの進行とともに変化します。[121]慎重に作成された標準曲線を使用すると、qPCR は元の mRNA のコピー数の絶対測定値を生成できます。通常、単位はホモジェナイズされた組織のナノリットルあたりのコピー数または細胞あたりのコピー数です。[122] qPCR は非常に感度が高く (理論的には単一の mRNA 分子の検出が可能)、使用するレポーターの種類によっては高価になることがあります。蛍光標識されたオリゴヌクレオチドプローブは、非特異的な挿入蛍光色素よりも高価です。[123]
発現プロファイリング、つまりサンプル内の多数の遺伝子のハイスループット解析では、低密度アレイの場合、定量PCRを数百の遺伝子に対して同時に実行することができます。 [124] 2番目のアプローチはハイブリダイゼーションマイクロアレイです。単一のアレイまたは「チップ」には、1つまたは複数の生物のゲノム内のすべての既知の遺伝子の転写産物レベルを決定するためのプローブが含まれている場合があります。[125]あるいは、異なるmRNAの細胞濃度の相対的な測定値を提供できるSAGE（Serial analysis of gene expression ）やRNA-Seqなどの「タグベース」の技術を使用できます。[126]タグベースの方法の利点は「オープンアーキテクチャ」であり、既知または未知の配列を持つ任意の転写産物を正確に測定できます。[127] RNA-Seqなどの次世代シーケンシング（NGS）は別のアプローチであり、参照ゲノムに一致させることができる膨大な量の配列データを生成します。 NGSは比較的時間がかかり、高価で、多くのリソースを必要としますが、一塩基多型、スプライスバリアント、新規遺伝子を同定することができ、また、配列情報がほとんどまたは全くない生物における発現のプロファイリングにも使用できます。[128]
Wikipedia の RNA プロファイル
このようなプロファイルは、Wikipediaに掲載されているほぼすべてのタンパク質について見つかります。これらは、ノバルティス研究財団のゲノミクス研究所や欧州バイオインフォマティクス研究所などの組織によって作成されています。追加情報は、これらのデータベースを検索することで見つけることができます（ここに示したGLUT4トランスポーターの例については、引用文献を参照してください）。[129]これらのプロファイルは、特定の組織における特定のタンパク質のDNA発現レベル（したがって、生成されたRNAレベル）を示しており、各Wikipediaページの右側にあるタンパク質ボックスにある画像では、それに応じて色分けされています。
タンパク質の定量
タンパク質をコードする遺伝子の場合、mRNA 定量化の技術と明らかに類似したいくつかの方法によって発現レベルを直接評価できます。
最も一般的に使用される方法の1つは、目的のタンパク質に対してウェスタンブロットを行うことです。[130]これにより、タンパク質の同一性に加えて、サイズに関する情報が得られます。サンプル（多くの場合、細胞溶解物）はポリアクリルアミドゲルで分離され、膜に転写され、目的のタンパク質に対する抗体でプローブされます。抗体は、イメージングおよび/または定量化のために、蛍光体または西洋ワサビペルオキシダーゼに結合させることができます。このアッセイはゲルベースであるため、定量の精度は低くなりますが、サイズの変化からタンパク質分解やユビキチン化などのタンパク質の後の修飾を識別できるという利点があります。
mRNAとタンパク質の相関
転写は遺伝子発現を直接反映しますが、mRNA分子のコピー数はmRNAから翻訳されたタンパク質分子の数と直接相関しません。タンパク質とmRNAの両方を定量化することで、2つのレベルの相関関係を明らかにすることができます。遺伝子発現の各ステップの調節は、翻訳の調節[28]やタンパク質の安定性[131]で示されているように、相関関係に影響を与える可能性があります。極性の高い細胞でのタンパク質輸送などの翻訳後因子[132]も、測定されたmRNA-タンパク質相関関係に影響を与える可能性があります。
ローカリゼーション
発現の分析は定量化に限定されず、局在も判定できます。mRNA は適切に標識された相補 mRNA 鎖で検出でき、タンパク質は標識抗体で検出できます。プローブされたサンプルは顕微鏡で観察され、mRNA またはタンパク質がどこにあるかが特定されます。
遺伝子を緑色蛍光タンパク質マーカーなどに融合した新しいバージョンに置き換えることで、生細胞内での発現を直接定量化できます。これは、蛍光顕微鏡を使用した画像化によって行われます。発現レベルに影響を与えずに、GFP融合タンパク質をゲノム内の本来の位置にクローニングすることは非常に難しいため、この方法は内因性遺伝子発現の測定に使用できないことがよくあります。ただし、発現ベクターなどを介して細胞に人工的に導入された遺伝子の発現を測定するために広く使用されています。標的タンパク質を蛍光レポーターに融合することで、細胞内局在や発現レベルなどのタンパク質の挙動を大幅に変えることができます。
酵素結合免疫吸着法は、マイクロタイタープレート上に固定された抗体を使用して、ウェルに添加されたサンプルから目的のタンパク質を捕捉することによって機能します。酵素または蛍光体に結合された検出抗体を使用して、結合したタンパク質の量を蛍光検出または比色検出によって正確に測定できます。検出プロセスはウェスタンブロットのプロセスと非常に似ていますが、ゲルステップを回避することで、より正確な定量化を実現できます。
表現システム
発現システムは、選択した遺伝子産物を生成するために特別に設計されたシステムです。これは通常タンパク質ですが、tRNAやリボザイムなどのRNAの場合もあります。発現システムは、通常DNAによってコード化された遺伝子と、DNAをmRNAに転写し、提供された試薬を使用してmRNAをタンパク質に翻訳するために必要な分子機構で構成されます。最も広い意味では、これにはすべての生細胞が含まれますが、この用語はより一般的には実験ツールとしての発現を指すために使用されます。したがって、発現システムは何らかの形で人工的であることがよくあります。ただし、発現システムは基本的に自然なプロセスです。ウイルスは、宿主細胞をウイルスのタンパク質とゲノムの発現システムとして使用して複製する優れた例です。
誘導発現
ドキシサイクリンは、生物および細胞培養におけるトランスジーン発現を調節するための「Tet-on」および「Tet-off」テトラサイクリン制御転写活性化にも使用されます。
自然の中で
これらの生物学的ツールに加えて、DNA の特定の自然観察構成 (遺伝子、プロモーター、エンハンサー、リプレッサー) と関連する機構自体も、発現システムと呼ばれます。この用語は通常、遺伝子または遺伝子セットが明確に定義された条件下でオンに切り替えられる場合に使用されます。たとえば、ラムダファージの単純なリプレッサースイッチ発現システムや細菌のlac オペレーターシステムなどです。いくつかの自然発現システムは、Tet-on 発現システムや Tet-off発現システムなどの人工発現システムに直接使用されるか、または変更されて使用されます。
遺伝子ネットワーク
遺伝子は、転写因子などのタンパク質を入力とし、遺伝子発現のレベルを出力とするネットワークのノードとみなされることがあります。ノード自体が機能を果たし、これらの機能の動作は細胞内で一種の情報処理を実行し、細胞の挙動を決定すると解釈されています。
遺伝子ネットワークは、明示的な因果モデルを定式化せずに構築することもできます。これは、大規模な発現データセットからネットワークを組み立てる場合によく見られます。[133]発現の共変動と相関は、症例と測定値（多くの場合、トランスクリプトームまたはプロテオームデータ）の大規模なサンプルにわたって計算されます。変動の原因は、実験的なものでも自然（観察的）なものでもかまいません。遺伝子発現ネットワークを構築する方法はいくつかありますが、一般的な方法の 1 つは、条件、時点、または個人にわたる発現のすべてのペアワイズ相関のマトリックスを計算し、そのマトリックスを（あるカットオフ値でしきい値を設定した後）ノードが遺伝子、転写産物、またはタンパク質を表し、これらのノードを接続するエッジが関連の強さを表すグラフィカルな表現に変換することです（GeneNetwork GeneNetwork 2 を参照）。[134]
テクニックとツール
以下の実験技術は遺伝子発現の測定に使用され、古くて確立された技術から順に大まかに時系列でリストされています。これらは多重度の度合いに基づいて 2 つのグループに分けられます。
- 低～中プレックステクニック:
- より高度なテクニック:
- 賢者[136]
- DNAマイクロアレイ[137]
- タイル配列[138]
- RNA-Seq [139]
遺伝子発現データベース
- NCBIの遺伝子発現オムニバス（GEO）[140]
- EBIの Expression Atlas
- SIB スイス バイオインフォマティクス研究所のBgee Bgee
- ジャクソン研究所のマウス遺伝子発現データベース
- CollectTF：細菌における実験的に検証された転写因子結合部位のデータベース。[141]
- COLOMBOS：細菌発現コンペンディアのコレクション。[142]
- 多くの微生物マイクロアレイデータベース：微生物のAffymetrixデータ[143]
参照
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外部リンク
- 植物転写因子データベースと植物転写制御データおよび解析プラットフォーム
