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_PDB_5ZTY.png/500px-Human_cannabinoid_receptor_2_(CB2)_PDB_5ZTY.png) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | CNR2、CB-2、CB2、CX5、カンナビノイド受容体2型、カンナビノイド受容体2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：605051; MGI : 104650;ホモロジーン: 1389;ジーンカード：CNR2; OMA :CNR2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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カンナビノイド受容体2 （CB2）は、カンナビノイド受容体ファミリーに属するGタンパク質共役受容体であり、ヒトではCNR2遺伝子によってコードされている。[5] [6] これは、エンドカンナビノイドを介したシナプス前抑制の効能、大麻の有効成分であるテトラヒドロカンナビノール（THC）の精神活性作用、およびその他の植物性カンナビノイド（植物性カンナビノイド）に大きく関与するカンナビノイド受容体1 （CB1）と密接に関連している。[5] [7] CB2受容体の主な内因性リガンドは2-アラキドノイルグリセロール（2-AG）である。[6]
CB2は、テトラヒドロカンナビノールの薬理学的特性を説明できる2番目のカンナビノイド受容体を探していたケンブリッジの研究グループによって1993年にクローン化されました。[5]この受容体は、1990年に発見されたカンナビノイド受容体1（CB1）受容体とのアミノ酸配列の類似性に基づいてcDNAから特定されました。 [8]この受容体の発見は、カンナビノイドが免疫系に及ぼす確立された影響を分子レベルで説明するのに役立ちました。
構造
CB2受容体はCNR2遺伝子によってコードされています。[5] [9]ヒトCB2受容体は 約360個のアミノ酸で構成されており、473アミノ酸長のCB1受容体よりもやや短くなっています。[9]
Gタンパク質共役受容体によく見られるように、CB2受容体には7つの膜貫通ドメイン[10] 、グリコシル化されたN末端、および細胞内C末端[9]があります。CB2受容体のC末端は、反復アゴニスト適用後のリガンド誘導性受容体脱感作およびダウンレギュレーション の調節に重要な役割を果たしているようであり、[9]おそらく受容体が特定のリガンドに対して応答しにくくなる原因となっています。
ヒトの CB1 受容体と CB2 受容体は、約 44% のアミノ酸類似性を持っています。[5]ただし、受容体の膜貫通領域のみを考慮すると、2 つの受容体サブタイプ間のアミノ酸類似性は約 68% です。[9] CB2 受容体のアミノ酸配列は、CB1 受容体のアミノ酸配列と比較して、ヒトとげっ歯類の種間で保存性が低くなっています。[11]コンピューターモデリングに基づくと、CB2 受容体残基 S3.31 および F5.46 とのリガンド相互作用が、CB 1受容体と CB 2受容体の選択性 の違いを決定するようです。[12] CB 2受容体では、親油性基が F5.46 残基と相互作用し、 S3.31 残基と水素結合を形成できます。 [12]これらの相互作用は受容体構造の構造変化を引き起こし、さまざまな細胞内シグナル伝達経路の活性化を引き起こします。シグナル伝達経路活性化の正確な分子メカニズムを決定するには、さらなる研究が必要です。[12]
機構
CB1受容体と同様に、CB2受容体はGi/Go αサブユニットを介してアデニル酸シクラーゼの活性を阻害します。[13] [14] CB2は刺激性Gα sサブユニットと結合して、細胞内cAMPの増加につながることもあり、これはヒト白血球で実証されています。[15] CB2受容体はG βγサブユニットを介してMAPK-ERK経路と結合することも知られています。[13] [14] [16]これは複雑で高度に保存されたシグナル伝達経路であり、成熟組織と発達中の組織における多くの細胞プロセスを制御します。[17 ] G βγサブユニットを介して作用するCB2受容体アゴニスト によるMAPK-ERK経路の活性化は、最終的に細胞移動の変化をもたらします。[18]
内因的に生成されるカンナビノイドとして知られているのは、アラキドノイルエタノールアミン（アナンダミド）、2-アラキドノイルグリセロール（2-AG）、2-アラキドニルグリセリルエーテル（ノラジンエーテル）、ビロダミン[13]、およびN-アラキドノイルドーパミン（NADA）[19]の5種類です。これらのリガンドの多くは、CB2受容体で機能選択性 を示すようです。2-AGはMAPK-ERK経路を活性化し、ノラジンはアデニル酸シクラーゼを阻害します。[13]
表現
紛争
当初、CB2受容体は末梢組織でのみ発現し、CB1受容体はニューロン上の内因性受容体であると考えられていました。免疫組織化学染色を用いた最近の研究では、ニューロン内での発現が示されています。その後、CB2ノックアウトマウスでも同じ免疫組織化学染色が生成され、発現していない場所にCB2受容体が存在することが示されました。これにより、CB2受容体がCNSで発現しているかどうかについて長い議論が続いています。2014年には、細胞内でCB2が発現するたびに蛍光タンパク質を発現する新しいマウスモデルが説明されました。これは、さまざまな組織でのCB2受容体の発現に関する疑問を解決する可能性があります。[20]
免疫系
CB2受容体発現パターンの初期調査は、免疫系の末梢組織におけるCB2受容体の存在に焦点を当てたもので、[10]脾臓、扁桃腺、胸腺にCB2受容体mRNAが見つかりました。 [ 10 ] ヒト末梢血単核細胞におけるタンパク質レベルでのCB2発現は、全細胞放射性リガンド結合によって確認されています。[15]ノーザンブロット分析ではさらに、免疫組織におけるCNR2遺伝子の発現が示されており、[10]主にサイトカイン放出の媒介を担っています。[21]これらの受容体は、単球、マクロファージ、 B細胞、T細胞などの免疫細胞に局在していました。[6] [10]
脳
CB2受容体の発現パターンをさらに調査したところ、CB2受容体遺伝子転写産物も脳で発現していることが明らかになったが、CB1受容体ほど密ではなく、異なる細胞に位置している。[22] CB1受容体とは異なり、脳では、CB2受容体は主にミクログリアに見られる。[21] [23] CB2受容体は中枢神経系（脳幹など）内の一部のニューロンで発現しているが、その発現は非常に低い。[24] [25] CB2はラットの網膜細胞の一部で発現している。[26]機能的なCB2受容体は腹側被蓋野と海馬のニューロンで発現しており、中枢神経系、特に神経信号伝達における広範な発現と機能的関連性を示唆している。[27] [28]
消化器系
CB2受容体は消化管全体に存在し、腸の炎症反応を調節する。[29] [30]そのため、CB2受容体はクローン病や潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患 の潜在的な治療標的である。[30] [31]エンドカンナビノイドの役割は、自然の腸内細菌叢に対する不必要な免疫作用を阻害する上で重要な役割を果たしている。このシステムの機能不全は、おそらく過剰なFAAH活性によるものであり、IBDを引き起こす可能性がある。CB2活性化は、過敏性腸症候群の治療にも役割を果たす可能性がある。[32]カンナビノイド受容体作動薬は、IBS患者の腸の運動性を低下させる。[33]
末梢神経系
CB2特異的拮抗薬の応用により、これらの受容体は末梢神経系における鎮痛効果の媒介にも関与していることが判明した。しかし、これらの受容体は侵害受容感覚ニューロンでは発現しておらず、現在のところ、未確定の非神経細胞に存在すると考えられている。可能性のある候補としては、炎症反応を促進することが知られている肥満細胞が挙げられる。カンナビノイドによるこれらの反応の阻害は、有害刺激の知覚を低下させる可能性がある。 [8]
関数
免疫系
CB2受容体の機能に関する主な研究は、受容体が白血球の免疫活性に与える影響に焦点を当てています。[34]具体的には、この受容体は、免疫抑制、アポトーシスの誘導、細胞移動の誘導など、さまざまな調節機能に関与しています。[6] CB2受容体アゴニストは、 Gi/Go αサブユニットを介してアデニル酸シクラーゼを阻害することにより、細胞内の環状アデノシン一リン酸（cAMP）レベルを低下させます。[35] [36] CB2はGαsを介してシグナルを伝達し、ヒト白血球の細胞内cAMPを増加させ、インターロイキン6および10の誘導につながる。[15]免疫応答の調節におけるcAMPカスケードの正確な役割は現在議論中であるが、研究室では以前に、CB2受容体作動薬によるアデニル酸シクラーゼの阻害が転写因子 CREB（cAMP応答エレメント結合タンパク質）のDNAへの結合を減少させることを実証している。[34]この減少は重要な免疫調節遺伝子の発現の変化を引き起こし[35] 、最終的には免疫機能の抑制につながる。[36]
その後、合成カンナビノイド作動薬JWH-015の CB2 受容体に対する効果を調べた研究では、cAMP レベルの変化によって白血球受容体チロシンキナーゼの Tyr-505 がリン酸化され、 T 細胞受容体シグナル伝達が阻害されることが明らかになりました。したがって、CB2 作動薬は炎症や痛みの治療にも役立つ可能性があり、特に神経障害性疼痛などの従来の治療法に反応しない痛みに対して現在研究されています。[37]これらの知見と一致して、げっ歯類の神経障害性疼痛モデル、およびヒト肝細胞癌腫瘍サンプルの脊髄、背根神経節、および活性化ミクログリアにおける CB2 受容体の発現の増加を示す研究があります。[38]
CB2 受容体は辺縁帯 B 細胞のホーミングと保持の調節にも関与している。ノックアウト マウスを使用した研究では、CB2 受容体は MZ B 細胞とその前駆細胞 T2-MZP の両方の維持に必須であるが、その発達には必須ではないことがわかった。この受容体を欠く B 細胞とその前駆細胞は両方とも数が減少していることがわかったが、これは 2-AG シグナル伝達が適切な B 細胞の MZ への移動を誘導することが実証されたという副次的な発見によって説明される。受容体がないと、MZ B 系統細胞の血中濃度が望ましくない急上昇を示し、IgMの産生が大幅に減少した。このプロセスの背後にあるメカニズムは完全には解明されていないが、研究者らは、このプロセスは活性化に依存したcAMP濃度の低下によるものであり、 CREBによって制御される遺伝子の転写が減少し、間接的に TCR シグナル伝達とIL-2産生が増加するのではないかと示唆した。[6]これらの研究結果を総合すると、エンドカンナビノイド系は特定の病原体や自己免疫疾患に対する免疫力を高めるために利用できる可能性があることがわかります。
臨床応用
CB2受容体は、アルツハイマー病などの神経変性疾患の治療において治療的役割を果たす可能性がある。[39] [40]具体的には、CB2作動薬JWH-015は、マクロファージを誘導して凍結したヒト組織から天然のβアミロイドタンパク質を除去することが示された。[41]アルツハイマー病患者では、βアミロイドタンパク質が老人斑と呼ばれる凝集体を形成し、神経機能を阻害する。[42]
エンドカンナビノイドレベルおよび/またはCB2受容体発現の変化は、心血管、胃腸、肝臓、腎臓、神経変性、精神、骨、皮膚、自己免疫、肺疾患から疼痛および癌に至るまで、ヒトに影響を及ぼすほぼすべての疾患において報告されている[43]。この傾向の広まりは、疾患およびその進行に応じて選択的CB2受容体作動薬または逆作動薬/拮抗薬のいずれかによってCB2受容体活性を調節することが、これらの病態に対する独自の治療可能性を秘めていることを示唆している[43]。
コカイン報酬の調節
研究者らはマウスのコカイン自己投与に対する CB2 作動薬の効果を調査した。JWH -133の全身投与により、マウスのコカイン自己注入回数が減少し、運動活動とブレークポイント (コカインを得るために押す最大レベル) も減少した。JWH-133 を側坐核に局所注射すると、全身投与と同じ効果が得られることがわかった。JWH-133 の全身投与により、側坐核の細胞外ドーパミンの基礎値とコカイン誘発性の上昇も減少した。これらの結果は、構造的に異なる別の CB2 作動薬GW-405,833によって模倣され、CB2 拮抗薬AM-630の投与によって逆転した。[44]
リガンド
CB2受容体に対する選択的リガンドは数多く存在し、現在では利用可能である。[45]
アゴニスト
- ミノサイクリン[46]
部分作動薬
有効性不明のアゴニスト
ハーブ
- エキナセア・プルプレア[47]
逆作動薬
結合親和性
進化
出典: [56]
- CNR1
- GP12 について
- GP6 について
- S1PR1
- S1PR4
- S1PR3
- S1PR5
- S1PR2
- LPAR1
- GP3 について
- LPAR3
- LPAR2
- MC4R
- MC5R
- GP119 ...
- MC1R
- MC3R
- MC2R
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外部リンク
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- カンナビノイド受容体 2 (CNR2) ヒトタンパク質アトラス
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