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アミロイドはタンパク質の凝集体で、通常直径7～13 nmの線維状形態、βシート二次構造（クロスβとして知られる）、コンゴーレッドなどの特定の染料で染色できる能力を特徴とする。[1]人体において、アミロイドは様々な疾患の発症に関連している。[2]病原性アミロイドは、それまで健康であったタンパク質が正常な構造と生理学的機能を失い（ミスフォールディング）、細胞内および細胞周囲に線維性の沈着物を形成するときに形成される。これらのタンパク質のミスフォールディングおよび沈着プロセスは、組織や臓器の健康な機能を妨げます。
このようなアミロイドは、アミロイドーシスとして知られる50種類以上の[2] [3]ヒト疾患と関連している（ただし必ずしも原因とは限らない）ことや、一部の神経変性疾患にも関与している可能性がある。[2] [4]これらの疾患のいくつかは主に散発性であり、家族性の症例はごくわずかである。その他は家族性のみである。一部は治療の結果として生じる。プリオンはアミロイドの感染性形態であり、他の非感染性形態を変換するためのテンプレートとして機能する可能性がある。[5]アミロイドは、例えば、細菌のいくつかの属における線毛の形成、真菌におけるエピジェネティック形質の伝達、ならびにヒトにおける色素沈着およびホルモン放出など、正常な生物学的機能を有する場合もある。[6]
アミロイドは多くの異なるタンパク質から発生することが知られています。[2] [7]これらのポリペプチド鎖は一般的にβシート構造を形成し、長い繊維に凝集しますが、同一のポリペプチドが複数の異なるアミロイド構造に折り畳まれることもあります。[8]構造の多様性は、プリオン病の異なる形態につながった可能性があります。 [6]
αシートと呼ばれる異常な二次構造がアミロイド前駆体タンパク質の毒性成分として提案されているが[9]、この考えは現在のところ広く受け入れられていない。
意味
アミロイドという名前は、ルドルフ・ヴィルヒョウが、粗雑なヨウ素染色法に基づいて、この物質をデンプン（ラテン語でアミラム、古代ギリシャ語：ἄμυλον、ローマ字： アミロン）と誤って同定したことに由来しています。一時期、科学界では、アミロイド沈着物が脂肪沈着物なのか炭水化物沈着物なのかについて議論されていましたが、最終的に（1859年）、実際にはアルブミッドタンパク質性物質の沈着物であることが判明しました。 [10]
- アミロイドの古典的な組織病理学的定義は、 βシート二次構造を示す細胞外のタンパク質性線維性沈着物であり、偏光下でコンゴーレッドで染色するとアップルグリーンの複屈折によって識別されます。これらの沈着物は、血清アミロイドP成分などのさまざまな糖や他の成分をリクルートすることが多く、複雑で時には不均一な構造になります。[11]最近、いくつかの古典的なアミロイド種が明らかに細胞内の場所で観察されたため、この定義は疑問視されています。[12]
- 最近の生物物理学的定義はより広く、生体内または試験管内、細胞の内外を問わず、重合してクロスβ構造を形成するあらゆるポリペプチドを含みます。微生物学者、生化学者、生物物理学者、化学者、物理学者は、この定義を広く採用しており、[13] [14]生物学界では言語の問題をめぐって若干の対立が生じています。
病気におけるアミロイドを形成するタンパク質
現在までに、37種類のヒトタンパク質が病理学的にアミロイドを形成し、明確に定義された疾患と関連していることが判明しています。[2]国際アミロイドーシス学会は、アミロイド線維とそれに関連する疾患を関連タンパク質に基づいて分類しています（たとえば、ATTRはTTRによって形成される疾患と関連線維のグループです）。[3]以下に表を示します。
非疾患性および機能性アミロイド
明確に定義された生理学的役割を持つ非病理学的アミロイドの例が、ヒトを含むさまざまな生物で多数特定されています。これらは機能性アミロイド、生理学的アミロイド、または天然アミロイドと呼ばれることがあります。[25] [26] [2]
- ホモサピエンスの機能性アミロイド:
- メラノサイトタンパク質PMELの内腔内ドメイン[27]
- 内分泌分泌顆粒内にアミロイドとして蓄積されるペプチド/タンパク質ホルモン[28]
- 受容体相互作用セリン/スレオニンタンパク質キナーゼ1/3（RIP1/RIP3）[29]
- 前立腺酸性ホスファターゼとセミノゲリンの断片[30]
- 他の生物における機能性アミロイド:
- カーリ 線維は、大腸菌、 サルモネラ菌、および他の腸内細菌科（Csg）のいくつかの菌によって産生されます。カーリ系をコードする遺伝子要素（オペロン）は系統学的に広く分布しており、少なくとも4つの細菌門で見つかります。[31]これは、さらに多くの細菌がカーリ線維を発現する可能性があることを示唆しています。
- GvpAは、水生古細菌や真正細菌の浮力器官であるガス小胞の壁を形成する[32]
- 様々な種のPseudomonas属のFap線維[33] [34]
- ストレプトマイセス・セリカラー由来のチャップリン[35]
- Trichonephila edulis（クモ）のスピドロイン（クモ糸）[36]
- Neurospora crassaおよびその他の真菌由来のハイドロフォビン[37]
- 真菌細胞接着タンパク質は細胞表面アミロイド領域を形成し、結合力が大幅に増加します[38] [39]
- アミロイド特異的染料と抗体による染色による環境バイオフィルム。 [40]
- メタノサエタ・サーモフィラの糸状体を包む管状の鞘[41]
- プリオンとして作用する機能性アミロイド
- いくつかの酵母プリオンは感染性アミロイドをベースとしており、例えば[PSI+] ( Sup35p )、[URE3] ( Ure2p )、[PIN+]または[RNQ+] (Rnq1p)、[SWI1+] (Swi1p)、[OCT8+] (Cyc8p)などである。
- Podospora anserina由来のプリオン HET-s [42]
- アメフラシ（海産巻貝）由来のCPEBのニューロン特異的アイソフォーム[43]
構造
アミロイドは、長い非分岐繊維から形成され、個々のβ鎖（βストランド）（隣の図の色付き矢印）が繊維の長軸に対して垂直方向に配列された、拡張βシート二次構造を特徴とする。このような構造はクロスβ構造として知られている。個々の繊維の幅は7～13ナノメートル、長さは数マイクロメートルである。[6] [2]タンパク質凝集体をアミロイドとして分類するために様々な分野で認識されている主な特徴は、透過型電子顕微鏡（TEM）または原子間力顕微鏡（AFM）を使用して検出される、予想される直径を持つ線維状形態の存在、円二色性、FTIR、固体核磁気共鳴（ssNMR）、X線結晶構造解析、またはX線繊維回折（構造にクロスβ繊維が含まれているかどうかを確認するための「ゴールドスタンダード」テストと見なされることが多い）で決定されるクロスβ二次構造の存在、およびコンゴーレッド、チオフラビンT、またはチオフラビンSなどの特定の染料で染色する能力です。[2]
「クロスβ」という用語は、特徴的な「クロス」パターンを形成する縦方向と横方向の2組の回折線の観察に基づいています。[45] 4.7 Å と 10 Å (0.47 nm と 1.0 nm)で生成される 2 つの特徴的な散乱回折信号があり、β シートのストランド間距離とスタッキング距離に対応しています。[1] β シートの「スタック」は短く、アミロイド線維の幅を横切っています。アミロイド線維の長さは、整列した β ストランドによって構築されます。クロスβ パターンは、アミロイド構造の診断特性と考えられています。[6]
アミロイド線維は一般に1～8本のプロトフィラメント（図には線維に相当する1本のプロトフィラメントも示されている）で構成され、それぞれの直径は2～7nmで、高さ2～7nm（単一のプロトフィラメントの高さ）を維持し、最大30nmの幅を持つ平らなリボンとして横方向に相互作用します。多くの場合、プロトフィラメントは互いにねじれて、通常7～13nm幅の線維を形成します。[2]各プロトフィラメントは典型的なクロスβ構造を持ち、1～6枚のβシート（図には6枚が示されている）が互いに積み重なって形成されます。個々のタンパク質分子は、各プロトフィラメントに1本から数本のβストランドを提供でき、ストランドは反平行βシートに配置されることもありますが、平行βシートに配置されることが多いです。ポリペプチド鎖の一部のみが原繊維内でβストランド構造をとり、残りは構造化または非構造化ループまたはテールを形成します。
アミロイド線維の原子レベルの構造に関する私たちの知識は、タンパク質構造を研究するための最も伝統的な方法には適していないという事実によって長い間限られていました。近年、固体NMR分光法やクライオ電子顕微鏡法などの実験方法が進歩しました。これらの方法を組み合わせることで、さまざまな神経変性疾患に関連するアミロイドβペプチド、α-シヌクレイン、タウ、およびFUSタンパク質によって形成されたアミロイド線維の3D原子構造が得られました。[46] [47]
微結晶のX線回折研究により、アミロイドのコア領域の原子レベルの詳細が明らかになったが、これは疾患に関与するペプチドやタンパク質よりも著しく短い長さを持つ単純化されたペプチドについてのみであった。 [48] [49]結晶構造は、アミロイド形成性タンパク質のアミロイド形成性領域の短い部分がフィラメント軸に対して垂直に走っていることを示し、これはアミロイド構造の「クロスβ」特徴と一致している。また、アミロイド構造のいくつかの特長も明らかにした。隣接するβシートは、水のない界面（したがってドライ界面と呼ばれる）を介してしっかりと詰め込まれており、反対側のβストランドは、側鎖が噛み合うように互いにわずかにずれている。このようにして作られたコンパクトな脱水界面は、立体ジッパー界面と呼ばれた。[6]立体ジッパー界面には、βシートの方向性（平行と反平行）と隣接するβシート間の対称性によって決まる8つの理論的クラスがあります。アミロイド構造を解明するためのX線結晶構造解析の限界は、微結晶を形成する必要があることですが、これは疾患に関連するペプチドよりも短いペプチドでのみ達成できます。
本物のアミロイド構造は常に分子間βシートに基づいていますが、異なるタイプの「高次」三次フォールドが観察または提案されています。βシートはβサンドイッチ、またはβヘリックスまたはβロールのいずれかであるβソレノイドを形成する可能性があります。ネイティブβシートを含むタンパク質がフィブリル内でネイティブのような構造を維持するネイティブのようなアミロイドフィブリルも提案されています。[50]アミロイドフィブリルを形成しやすいジスルフィド制約タンパク質（インスリンやリゾチームなど）の複雑なバックボーントポロジーがアミロイドβシートモチーフを採用する方法について、開発されたアイデアはほとんどありません。複数の制約が存在すると、アクセス可能なコンフォメーション空間が大幅に減少し、アミロイド構造の計算シミュレーションがより実現可能になります。[51]
アミロイド形成ポリペプチドの研究を複雑にする要因の1つは、同一のポリペプチドが複数の異なるアミロイド構造に折り畳まれる可能性があることです。[6]この現象は、通常、アミロイド多型と呼ばれます。[8] [52] [53]これは、プリオン株現象を説明すると考えられていることから、注目すべき生物学的結果をもたらします。
形成
アミロイドは、数百から数千のモノマーペプチドまたはタンパク質が長い繊維に重合することによって形成されます。アミロイドの形成には、図に示すように、ラグフェーズ（核形成フェーズとも呼ばれる）、指数関数フェーズ（成長フェーズとも呼ばれる）、プラトーフェーズ（飽和フェーズとも呼ばれる）が含まれます。 [54] [55] [56] [57]実際、原線維の量を時間に対してプロットすると、 3つの異なるフェーズを反映したシグモイド状の時間経過が観察されます。
最も単純な「核重合」モデル（下図の赤い矢印で示す）では、個々の未折り畳みまたは部分的に未折り畳みのポリペプチド鎖（モノマー）が、ラグフェーズの初期に発生する熱力学的に不利なプロセスを経て核（モノマーまたはオリゴマー）に変換されます。 [56]その後、指数関数的フェーズでモノマーが追加され、これらの核から原繊維が成長します。 [56]
下の図で青い矢印で示されている「核構造変換」と呼ばれる別のモデルは、いくつかの実験的観察に合わせるために後から導入されました。モノマーは、核とは異なる、誤って折り畳まれ、非常に無秩序なオリゴマーに急速に変換されることがしばしば発見されています。 [ 58]後になって初めて、これらの凝集体は構造的に核に再編成され、その上に他の無秩序なオリゴマーがテンプレートまたは誘導適合メカニズム（この「核構造変換」モデル）を通じて追加され、再編成され、最終的に原繊維を形成します。[58]
通常折り畳まれたタンパク質は、これらのメカニズムのいずれかを介して凝集が起こる前に、部分的に展開する必要があります。[59]ただし、場合によっては、熱変動、リガンド放出、または特定の状況で発生する局所展開の結果として、ネイティブのような構造を形成することにより、展開の主要なエネルギー障壁を越えずに折りたたまれたタンパク質が凝集することがあります。 [59]これらのネイティブのような構造では、通常は完全に折り畳まれた状態で埋もれているか構造化されており、凝集する傾向が高いセグメントが溶媒にさらされたり柔軟になったりして、ネイティブのような凝集体の形成が可能になり、その後、核と原繊維に変換されます。このプロセスは「ネイティブのような凝集」（図の緑の矢印）と呼ばれ、「核構造変換」モデルに似ています。
アミロイド線維形成のより最近の、現代的で徹底したモデルには、線維が2つ以上のより短い線維に分裂する「断片化」や、線維表面（線維末端ではない）が新しい核の形成を触媒する「二次核形成」などの二次イベントの介入が含まれる。[57]両方の二次イベントは、新しいモノマーまたはオリゴマーをリクルートできる線維末端の数を増やし、したがって正のフィードバックメカニズムによって線維形成を加速する。これらのイベントは、一次核形成（上記のモデルのいずれかを介してモノマーから核を形成する）、線維伸長（成長する線維末端へのモノマーまたはオリゴマーの追加）、および解離（反対のプロセス）というよく知られたステップに追加される。
このような新しいモデルは右の図に示されており、アミロイド線維形成のすべてのステップ、すなわち一次核形成、線維伸長、二次核形成および線維断片化を含むマスター方程式の利用を伴う。 [57] [60]さまざまなステップの速度定数は、異なるタンパク質濃度で記録された凝集の時間経過（たとえば、ThT蛍光発光対時間）のグローバルフィッティングから決定できます。[57]二次経路によるアミロイド線維形成への一般的なマスター方程式アプローチは、 Knowles、Vendruscolo 、Cohen、Michaelsと同僚によって開発され、長さ（ここでは凝集体中のモノマーの数を表す）の線維の濃度の時間発展を考慮しています。 [60]ここで、はクロネッカーのデルタを表します。上記のマスター方程式のさまざまな項の物理的な解釈は簡単です。1 行目の項は、速度定数(伸長) によるモノマーの付加によるフィブリルの成長を表します。2 行目の項は、モノマーの解離、つまり伸長の逆プロセスを表します。はモノマーの解離の速度定数です。3 行目の項は、速度定数 でフィブリルに沿って均一に発生すると想定される断片化の影響を表します。最後に、最後の行の項は、それぞれ一次核生成と二次核生成を表します。二次核生成の速度は、 と定義される凝集体の質量に比例することに注意してください。
この分析的アプローチに従うと、ラグ期は必ずしも核形成のみに対応するわけではなく、さまざまなステップの組み合わせから生じることが明らかになりました。同様に、指数期は原線維の伸長だけではなく、一次核形成、原線維の伸長だけでなく二次的なイベントを含むさまざまなステップの組み合わせから生じます。一次核形成と原線維の伸長から生じる大量の原線維がラグ期中に形成される可能性があり、原線維の伸長だけでなく二次的なステップが指数期中の原線維の成長に寄与する主要なプロセスである可能性があります。この新しいモデルにより、推定薬物、代謝物、突然変異、シャペロンなどのアミロイド原線維形成を撹乱する因子を、原線維形成の特定のステップに割り当てることができます。
アミノ酸配列とアミロイド形成
一般的に、アミロイドの重合（凝集または非共有結合重合）は配列に敏感であり、つまり配列の変異が自己集合を誘発または阻害する可能性がある。[61] [62]例えば、ヒトはII型糖尿病に関連するアミロイド形成ペプチドであるアミリンを生成するが、ラットとマウスでは重要な場所でプロリンが置換され、アミロイド形成は起こらない。[63]線維化速度、線維の均一性、および細胞毒性を測定するアッセイで合成βアミロイドペプチドと組換えβアミロイドペプチドを比較した研究では、組換えβアミロイドペプチドは合成βアミロイドペプチドよりも線維化速度が速く、毒性が強いことが示された。[64]
アミロイド形成ポリペプチド配列には複数のクラスがある。[8] [52] [53]グルタミンに富むポリペプチドは、酵母や哺乳類のプリオンのアミロイド形成、およびハンチントン病などのトリヌクレオチド反復疾患において重要である。グルタミンに富むポリペプチドがβシート構造にある場合、グルタミンは、そのアミドカルボニルとバックボーンおよび側鎖の両方の窒素との間で鎖間水素結合を形成することにより、構造を補強することができる。ハンチントン病の発症年齢はポリグルタミン配列の長さと逆相関を示しており、改変されたポリグルタミンペプチドを用いたC.エレガンスモデルシステムでも同様の結果が得られている。[65]
アミリンやβアミロイドペプチドなどの他のポリペプチドやタンパク質は、単純なコンセンサス配列を持たず、疎水性残基、またはβシート構造を形成する傾向の高い残基が豊富な配列セグメントを介して凝集すると考えられています。[61]疎水性残基の中で、芳香族アミノ酸は最も高いアミロイド形成傾向を持つことがわかっています。[66] [67]
交差重合（あるポリペプチド配列の原繊維が別の配列の原繊維を形成する）は、試験管内で観察され、おそらく生体内でも観察される。この現象は、種間のプリオン伝播とプリオン伝播の異なる速度、およびアルツハイマー病と2型糖尿病の統計的関連性を説明するため重要である。[68]一般に、ペプチド配列が類似するほど交差重合の効率は高くなるが、完全に異なる配列が交差重合することがあり、非常に類似した配列は重合を妨げる「ブロッカー」となることさえある。[要出典]
アミロイド毒性
アミロイドが疾患を引き起こす理由は不明である。場合によっては、沈着物が組織構造を物理的に破壊し、何らかのバルクプロセスによる機能障害を示唆する。特に神経変性疾患では、成熟したアミロイド線維ではなく、線維前中間体が細胞死を引き起こすというコンセンサスが生まれつつある。[17] [69]しかし、線維はタンパク質恒常性ネットワークを活性化させ、オリゴマーを放出し、二次核形成によって毒性オリゴマーの形成を引き起こし、無限に成長して領域から領域へと広がり[2]、場合によってはそれ自体が毒性を持つこともあるため、無害とはほど遠い。[70]
カルシウム調節異常は、タンパク質オリゴマーにさらされた細胞で早期に起こることが観察されている。これらの小さな凝集体は脂質二重膜を介してイオンチャネルを形成し、NMDA受容体とAMPA受容体を活性化することができる。チャネル形成は、細胞膜を介したイオンの無差別漏出を可能にすることで、カルシウム調節異常とミトコンドリア機能障害を説明すると仮定されている。[71]研究により、アミロイド沈着はミトコンドリア機能障害と関連しており、その結果として活性酸素種（ROS）が生成され、アポトーシスにつながるシグナル伝達経路が開始される可能性があることが示されている。 [72]アミロイドポリマー（ハンチントン病に関連するハンチンチンなど）は、細胞に有害であるはずの必須アミロイド形成タンパク質の重合を誘発する可能性があることを示す報告がある。また、これらの必須タンパク質の相互作用パートナーも隔離される可能性がある。[73]
毒性のこれらのメカニズムはすべて、何らかの役割を果たしていると考えられます。実際、タンパク質の凝集によりさまざまな凝集体が生成されますが、そのすべてがある程度毒性があると考えられます。細胞や動物がそのような種にさらされると、その種の種類に関係なく、さまざまな生化学的、生理学的、細胞学的変動が特定されています。オリゴマーはさまざまな分子標的と相互作用することも報告されています。したがって、毒性のメカニズムや細胞イベントのカスケードが独特である可能性は低いと考えられます。タンパク質凝集体の誤った折り畳みにより、膜、タンパク質受容体、可溶性タンパク質、RNA、小さな代謝物など、さまざまな細胞成分との異常な相互作用が多数発生します。
組織学的染色
臨床現場では、アミロイド疾患は典型的にはチオフラビンT、コンゴーレッド、NIAD-4などの平面芳香族 色素の分光学的特性の変化によって特定されます。 [74]一般的に、これらの色素はβストランドの間に挿入されて構造を閉じ込めるため、これは環境の変化に起因すると考えられています。 [75]
コンゴーレッド陽性は、依然としてアミロイドーシス診断のゴールドスタンダードである。一般に、コンゴーレッドがアミロイドプラークに結合すると、交差偏光下で見ると典型的なアップルグリーンの複屈折が生じる。最近、NIAD-4の蛍光量子収率の大幅な向上が、アミロイド線維[76]およびオリゴマー[77]の超解像蛍光イメージングに利用された。非特異的染色を避けるために、ヘマトキシリンおよびエオシン染色などの他の組織学染色を使用して、染料が結合する可能性のある核などの他の場所で染料の活性を消光する。現代の抗体技術および免疫組織化学により特異的染色は容易になったが、エピトープがアミロイドフォールドに隠れている場合があるため、多くの場合問題が発生する。一般に、アミロイドタンパク質構造は、抗体が認識するものとは異なる立体構造である。
参照
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外部リンク
ウィキメディア・コモンズには、アミロイドに関連するメディアがあります。
- 細菌封入体にはアミロイド様構造が含まれる（SciVee）
- アミロイドカスケード仮説
- アミロイド: Journal of Protein Folding Disorders ウェブページ
- アルツハイマー病における麻酔薬の役割：分子の詳細が明らかに