カンナビノイド受容体1

カンナビノイド受容体1（CB1 _）は、ヒトではCNR1遺伝子によってコードされるGタンパク質共役型カンナビノイド受容体である。^{[ 5 ]} 1988年に決定と特性解析によって発見され、[ ^{6 ] 1990}年に初めてクローニングされた。 ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]}ヒトCB1_受容体は末梢神経系と中枢神経系に発現している。^{[ 5 ]}エンドカンナビノイドと呼ばれる内因性カンナビノイド^{[ 10 ]}によって活性化される。エンドカンナビノイドは、アナンダミドや2-アラキドノイルグリセロールなどの脂質、野生のダガに含まれるドコサテトラエノイルエタノールアミドなどの植物性フィトカンナビノイド、精神活性薬カンナビスの活性成分である化合物テトラヒドロカンナビノール、およびテトラヒドロカンナビノールの合成類似体を含む逆行性神経伝達物質のグループである。 CB _{1は、低用量では植物性カンナビノイドであるテトラヒドロ}カンナビバリンによって拮抗され、高用量ではアゴニストとしてCB ₁受容体を活性化しますが、テトラヒドロカンナビノールよりも効力は劣ります。^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}

ヒトCB1受容体の_主要な内因性アゴニストはアナンダミドである。^{[ 5 ]}

CB ₁受容体は、すべての G タンパク質共役型受容体に特徴的な構造を共有しており、3 つの細胞外ループと 3 つの細胞内ループで連結された 7 つの膜貫通ドメイン、細胞外 N 末端テール、および細胞内 C 末端テールを有しています。^{[ 14 ] [ 15 ]}この受容体は、ホモ二量体として存在することも、異なるクラスの G タンパク質共役型受容体とヘテロ二量体または他のGPCRオリゴマーを形成することもあります。観察されたヘテロ二量体には、 A _2A –CB ₁、CB ₁ – D2、OX ₁ –CB ₁、μOR –CB _{1 が含まれますが、}さらに多くのヘテロ二量体は、生体内でのみ安定して存在できる可能性があります。^{[ 16 ] [ 17 ]} CB ₁受容体は、アロステリック調節結合部位を有しています。^{[ 18 ]}

CB ₁受容体は、ヒト染色体6に位置する遺伝子CNR1によってコードされています^{[ 19 ]。[ 20 ]}この遺伝子には、異なるアイソフォームをコードする2つの転写バリアントが報告されています^{[ 19 ]} 。CNR1オルソログ^{[ 21 ]}は、ほとんどの哺乳類で同定されています。

CNR1遺伝子は、単一のコードエクソンと複数の代替5'非翻訳エクソンからなる構造を持つ。CB1受容体は_、 CNR1遺伝子の最後のエクソンの転写によって生成される。 ^{[ 22 ]}

CB ₁受容体は、用量依存的、立体選択的、百日咳毒素感受性の様式で活性化されると神経伝達物質の放出を調節するシナプス前ヘテロ受容体です。^{[ 19 ]} CB ₁受容体は、体内で自然に生成されるカンナビノイド（エンドカンナビノイド）または外因的に、通常は大麻または関連する合成化合物によって活性化されます。

_{研究によると、CB 1}受容体の大部分はG _i/oタンパク質を介して結合している。活性化されると、CB _{1受容体は主に}G _iの活性化を介してその効果を発揮し、G i はcAMP産生酵素であるアデニル酸シクラーゼを阻害することで細胞内 cAMP 濃度を低下させ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAP キナーゼ) 濃度を増加させる。あるいは、まれなケースでは、CB _{1受容体の活性化は}G _sタンパク質と結合し、アデニル酸シクラーゼを刺激する可能性がある。^{[ 17 ]} cAMP は、正の影響を受ける内向き整流カリウムチャネル(=Kir または IRK) ^{[ 23 ]}やカルシウムチャネルなど、さまざまなイオンチャネルと結合するセカンドメッセンジャーとして機能することが知られており、カルシウムチャネルは、プロテインキナーゼ A (PKA)、プロテインキナーゼ C (PKC)、Raf-1、ERK、JNK、p38、c-fos、c-junなどの分子との cAMP 依存性相互作用によって活性化される。^{[ 24 ]}

機能的には、細胞内cAMP発現の阻害は、通常PKAによるリン酸化で不活性化される整流カリウムA型電流を延長することで、シナプス前活動電位の持続時間を短縮します。この阻害は、活性化されたCB1受容体が細胞へのカルシウム流入を制限する効果と合わせて考えると、より顕著になります。この_{カルシウム}流入はcAMPを介してではなく、Gタンパク質を介した直接的な阻害によって起こります。シナプス前カルシウム流入は小胞放出に必要であるため、この機能は放出時にシナプスに入る神経伝達物質を減少させます。^{[ 20 ]}これら2つの阻害メカニズムのそれぞれの相対的な寄与は、細胞の種類によるイオンチャネル発現のばらつきに依存します。

CB ₁受容体は、合成リガンド^{[ 25 ]}によって 正^{[ 26 ]}および負^{[ 27 ]}の様式でアロステリックに調節されることもある。テトラヒドロカンナビノールへの生体内曝露は長期増強を阻害し、リン酸化CREBの減少につながる^{[ 28 ]}。

_{活性化されたCB 1}のシグナル伝達特性は、 SGIP1の存在によってさらに変化し、受容体の内在化を阻害し、ERK1/2シグナル伝達を減少させる一方で、 GRK3、β-アレスチン-2との相互作用を増強する。^{[ 29 ] [ 30 ]}

要約すると、CB ₁受容体活性は、以下の方法で特定のイオンチャネルと結合していることがわかっています。^{[ 17 ]}

• 内向き整流性カリウムチャネルおよびA型外向きカリウムチャネルに対して正の作用を示す。
• D型外向きカリウムチャネルに対して負の作用を示す
• N型およびP/Q型カルシウムチャネルに対して負の作用を示す。

CB ₁受容体は中枢神経系および末梢神経系全体に局在しており、特に小脳、海馬、基底核、前頭皮質、扁桃体、視床下部、中脳の軸索終末に多く存在します。^{[ 22 ]} CB ₁受容体は主にGABA作動性（扁桃体および小脳）、グルタミン酸作動性（皮質、海馬および扁桃体）、ドーパミン作動性、GABA作動性介在ニューロン、コリン作動性ニューロン、ノルアドレナリン作動性、セロトニン作動性ニューロンのシナプス前終末に発現しています。^{[ 31 ]}神経調節物質として作用するCB ₁受容体は、アセチルコリン、グルタミン酸、GABA、ノルアドレナリン、5-HT、ドーパミン、D-アスパラギン酸、コレシストキニンなどの興奮性および抑制性神経伝達物質の放出を阻害します。^{[ 22 ]}受容体アゴニストの反復投与により、受容体の内在化または受容体タンパク質シグナル伝達の減少が生じる可能性があります。^{[ 17 ]}

逆作動薬MK-9470は、陽電子放出断層撮影法を用いてヒト脳内のCB1受容体_の分布の生体内画像を生成することを可能にする。^{[ 32 ]}

脳

CB ₁受容体は、脳内で最も豊富な代謝型受容体として認識されています。 ^{[ 10 ]} CB ₁受容体は、大脳皮質（帯状回、前頭前皮質、海馬）、中脳水道周囲灰白質、視床下部、扁桃体、小脳、基底核（淡蒼球、黒質）に中程度から高度に発現しています。^{[ 31 ]}また、嗅球、皮質領域（新皮質、梨状皮質）、基底核の一部、視床、視床下部、脳幹核、皮質下領域（例えば、中隔領域）、小脳皮質にも、_さまざまなレベルの CB 1 が検出されます。^{[ 24 ]}

CB ₁受容体は中枢神経系に最も高密度に発現しており、脳内でのカンナビノイド結合の効果を媒介する主な役割を担っています。脱分極したニューロンから放出されたエンドカンナビノイドは、シナプス前グルタミン酸作動性ニューロンおよび GABA 作動性ニューロン上の CB ₁受容体に結合し、それぞれグルタミン酸または GABA の放出の減少をもたらします。グルタミン酸放出の制限は興奮の減少を引き起こし、GABA 放出の制限は抑制を抑制します。これは、単一ニューロンの脱分極がGABAを介した抑制の減少を引き起こし、結果としてシナプス後細胞を興奮させるという、短期可塑性の一般的な形態です。 ^{[ 20 ]}

脳幹

CB ₁の高発現は、孤束核や最後野を含む脳幹延髄核に見られる。CB ₁受容体は延髄呼吸脳幹制御中枢では比較的低い。^{[ 31 ]}

海馬形成

CB ₁ mRNA転写産物は海馬のGABA 作動性介在ニューロンに豊富に存在し、これらの受容体の発現を間接的に反映し、カンナビノイドの記憶に対する確立された効果を明らかにしている。これらの受容体は、グルタミン酸を放出することが知られているアンモン角錐体細胞に密集して存在している。カンナビノイドは、これらのグルタミン酸作動性ニューロンを阻害することにより、海馬におけるLTPおよびLTDの誘導を抑制する。放出されるグルタミン酸の濃度をシナプス後NMDA 受容体を脱分極させるのに必要な閾値以下に低下させることにより、LTP および LTD の誘導に直接関係することが知られている受容体^{[ 20 ]}、カンナビノイドは記憶の選択性において重要な因子となっている。これらの受容体は、GABA 作動性介在ニューロンおよびグルタミン酸作動性主ニューロンによって高度に発現されている。ただし、GABA 作動性細胞内ではより高い密度が見られる。^{[ 33 ]}これは、シナプス強度/頻度、ひいては LTP を誘導する潜在能力は低下するものの、海馬の正味の活動は上昇することを意味する。さらに、海馬のCB _{1受容体は、}アセチルコリンの放出を間接的に阻害する。これは、GABA に拮抗する調節軸として機能し、神経伝達物質の放出を減少させる。カンナビノイドは、新生児期のミエリン形成の促進、ひいては軸索の個別分離を通じて、記憶の発達においても重要な役割を果たしていると考えられる。

基底核

CB _{1受容体は}基底核全体に発現しており、げっ歯類の運動によく知られている効果があります。海馬と同様に、これらの受容体はグルタミン酸またはGABA伝達物質の放出を阻害し、発現している細胞に応じて興奮の減少または抑制の減少をもたらします。基底核の直接および間接運動ループの両方における興奮性グルタミン酸介在ニューロンと抑制性 GABA 介在ニューロンの両方の発現の変動と一致して、合成カンナビノイドはこのシステムに用量依存的な三相性パターンで影響を与えることが知られています。カンナビノイドの投与濃度が高い場合と低い場合の両方で運動活動の低下が見られますが、中程度の投与量では運動の増強が起こる可能性があります。^{[ 20 ]}しかし、これらの用量依存的な効果は主にげっ歯類で研究されており、この三相性パターンの生理学的根拠については、ヒトでの今後の研究が必要です。カンナビノイドの効果は、投与部位、高次皮質中枢からの入力、および薬物投与が片側性か両側性かによって異なる可能性がある。

小脳と新皮質

CB ₁受容体の運動調節における役割は、運動の協調と開始に関係する 2 つの領域である小脳と新皮質にもこの受容体が発現していることで複雑化している。研究によると、アナンダミドはプルキンエ細胞によって合成され、シナプス前受容体に作用して顆粒細胞からのグルタミン酸放出またはバスケット細胞の終末からのGABA放出を阻害する。新皮質では、これらの受容体は脳層 II-III および V-VI の局所介在ニューロンに集中している。^{[ 20 ]}ラットの脳と比較して、ヒトは大脳皮質と扁桃体でより多くの CB ₁受容体を発現し、小脳では少ない。これが、カンナビノイド投与時にラットの運動機能がヒトよりも損なわれるように見える理由を説明するのに役立つ可能性がある。^{[ 33 ]}

人体におけるCB ₁の活性化は、一般的に神経伝達物質の放出を抑制し、痛みを制御し、代謝を調節し、心血管系を監視します。^{[ 36 ]} CB _{1受容体は、脳の発達、学習と記憶、運動行動、食欲の調節、体温、痛みの知覚、炎症など、}中枢神経系（CNS）に関連する多くの生理学的プロセスに関与しています。 ^{[ 10 ]}

_{CB 1}受容体の局在は、 GABA 作動性、グルタミン酸作動性、セロトニン作動性ニューロンを含むいくつかのニューロン型で発現しています。GABA 作動性ニューロンに局在する CB ₁受容体は、食物摂取、学習および記憶プロセス、薬物依存、および関連する行動を調節することができます。グルタミン酸作動性ニューロンに局在する CB _{1受容体は、嗅覚プロセス、}神経保護、社会的行動、不安、および恐怖の記憶を媒介することができます。セロトニン作動性ニューロンにおける CB ₁受容体の局在は、情動反応を調節することができます。^{[ 10 ]}

臨床的には、CB _{1 は、}依存症、痛み、てんかん、肥満の直接的な薬物標的です。^{[ 36 ]} CB _{1受容体の機能は、}ハンチントン病(HD)、多発性硬化症(MS)、アルツハイマー病(AD)を含む、いくつかの精神疾患、神経疾患、神経発達障害、神経変性疾患に関与しています。HD患者では、 CB _{1受容体の大幅な減少が報告されています。しかし、CB 1}受容体の刺激は、HD の進行を遅らせる可能性があります。MS における CB アゴニストの使用による改善は、CB ₁および CB ₂受容体の活性化と関連しており、中枢神経系全体で抗炎症作用と神経保護作用の両方をもたらします。同様に、CB ₁および CB _{2受容体の活性化は、AD における}アミロイド β (Aβ) 毒性に対する神経保護効果をもたらす可能性があります。 ^{[ 37 ]}背外側前頭前野(DLPFC) や海馬を含むいくつかの脳領域では、CB _{1受容体の調節異常が統合}失調症の発症に関与している。CB ₁受容体の異常な機能は、認知と記憶を制御する複雑な神経系を損ない、病態に寄与する。^{[ 22 ]} PETイメージング法は、特定の脳システムにおける CB ₁レベルの変化が統合失調症の症状と強く関連していることを示唆している。注意欠陥多動性障害(ADHD)などの神経行動障害は、ADHD ラットモデルにおける CNR1 の遺伝子変異と関連している。^{[ 31 ]}

選択的CB ₁アゴニストは、ほとんどのカンナビノイドとエンドカンナビノイドが両方の受容体タイプに結合するため、CB _{2受容体から受容体の効果を分離するために使用できます。} ^{[ 20 ]}リモナバントなどのCB ₁選択的拮抗薬は、減量と禁煙に使用されます。CB ₁受容体の拮抗薬は相当数が発見され、特性が明らかにされています。TM38837は、末梢CB ₁受容体のみを標的とするCB ₁受容体拮抗薬として開発されました。

CNR1遺伝子は、動物では核DNA系統マーカーとして使用されています。^{[ 21 ]}このイントロンのない遺伝子は、最初に哺乳類の主要グループの系統発生を調べるために使用され、^{[ 48 ]}胎盤目がXenarthra、Afrotheria、Laurasiatheria、Euarchonta、Gliresの5つの主要なクレードに分布していることを明らかにするのに貢献しました。CNR1は、齧歯類などのより低い分類レベルでも有用であることが証明されており、^{[ 49 ] [ 50 ]}皮翅類が霊長類の最も近縁な親戚であることの特定にも役立っています。^{[ 51 ]}

• カンナビノイド受容体1拮抗薬の発見と開発
• カンナビノイド受容体
• カンナビノイド受容体タイプ2（_CB2）

• 「カンナビノイド受容体：CB ₁」。IUPHAR受容体およびイオンチャネルデータベース。国際基礎臨床薬理学連合。 2012年3月5日にオリジナルからアーカイブ済み。
• カンナビノイド受容体1（CNR1）ヒトプロテインアトラス

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