先天性免疫システム

自然免疫系または非特異的免疫系^[1]は、脊椎動物における2つの主要な免疫戦略の1つです（もう1つは獲得免疫システム） 。自然免疫系は代替防御戦略であり、植物、真菌、原核生物、無脊椎動物に見られる主要な免疫システム反応です（脊椎動物以外を参照）。^[2]

先天性免疫システムの主な機能は次のとおりです。

• サイトカインと呼ばれる化学伝達物質を含む化学因子を産生して、感染部位に免疫細胞を集める
• 補体カスケードを活性化して細菌を識別し、細胞を活性化し、抗体複合体または死細胞の除去を促進する。
• 特殊な白血球によって臓器、組織、血液、リンパ液に存在する異物を識別し除去する
• 抗原提示を通じて適応免疫系を活性化する
• 皮膚や粘液などの物理的手段と、凝固因子や宿主防御ペプチドなどの化学的手段を介して、感染性物質に対する物理的および化学的バリアとして機能します。

解剖学的バリアには、物理​​的、化学的、生物学的バリアが含まれます。上皮表面は、ほとんどの感染性因子に対して不浸透性の物理的バリアを形成し、侵入する生物に対する第一線の防御として機能します。^{[3]皮膚上皮の} 落屑（脱落）も、上皮表面に付着した細菌やその他の感染性因子の除去に役立ちます。血管の欠如、表皮の水分保持能力の欠如、真皮内の皮脂腺の存在は、微生物の生存に適さない環境を作り出します。^[3]胃腸管と呼吸器系では、それぞれ蠕動運動または繊毛による動きが感染性因子の除去に役立ちます。^[3]また、粘液は感染性因子を捕捉します。^[3] 腸内細菌叢は、毒性物質を分泌するか、栄養素や細胞表面付着部位をめぐって病原性細菌と競合することにより、病原性細菌の定着を防ぐことができます。^[3]涙と唾液の洗い流し作用は、目と口の感染を防ぐのに役立ちます。^[3]

炎症は、感染や刺激に対する免疫システムの最初の反応の1つです。炎症は、損傷した細胞から放出される化学因子によって刺激されます。炎症は感染の拡大に対する物理的な障壁を確立し、病原体の除去後に損傷した組織の治癒を促進します。^[5]

急性炎症のプロセスは、すべての組織にすでに存在する細胞、主に常在マクロファージ、樹状細胞、組織球、クッファー細胞、および肥満細胞によって引き起こされます。これらの細胞は、細胞表面または細胞内にパターン認識受容体(PRR) と呼ばれる受容体を持っています。この受容体は、病原体に広く共通しているが宿主分子とは区別できる分子 (総称して病原体関連分子パターン(PAMP) と呼ばれます) を認識します。感染、火傷、またはその他の損傷が発生すると、これらの細胞が活性化され (PRR の 1 つが PAMP を認識)、炎症の臨床徴候の原因となるサイトカインやケモカインなどの炎症メディエーターを放出します。PRR の活性化とその細胞への影響は、ピロプトーシス、ネクロプトーシス、およびPANoptosisなどの炎症性細胞死の方法として十分に特徴付けられています。これらの細胞死経路は、感染した細胞や異常な細胞を除去し、細胞の内容物や炎症性メディエーターを放出するのに役立ちます。

炎症時に生成される化学因子（ヒスタミン、ブラジキニン、セロトニン、ロイコトリエン、プロスタグランジン）は、痛みの受容体を敏感にし、血管の局所的な拡張を引き起こし、貪食細胞、特に好中球を引き寄せます。^[5]好中球はその後、追加の白血球とリンパ球を召喚する因子を放出し、免疫系の他の部分を刺激します。マクロファージや自然免疫系の他の細胞によって生成されるサイトカインは、炎症反応を媒介します。これらのサイトカインには、TNF、HMGB1、IL-1が含まれます。^[6]

炎症反応は次のような症状によって特徴付けられます。

• 局所的な血液循環の増加による皮膚の赤み。
• 熱、局所的な感染の周囲の温かさなどの局所的な温度上昇、または全身の発熱。
• 風邪の際の喉の上部や関節リウマチによる関節の腫れなど、影響を受けた組織の腫れ。
• 粘液の分泌が増加し、鼻水や痰を伴う咳などの症状を引き起こす可能性があります。
• 痛みは、関節の痛みや喉の痛みなどの局所的な痛み、または体の痛みなどの全身に影響を及ぼす痛みのいずれかです。
• 関与する臓器/組織の機能障害の可能性。

補体系は、病原体を除去する抗体の能力、または他の細胞による破壊のために病原体をマークする抗体の能力を補助、つまり「補完」する免疫系の生化学的カスケードです。このカスケードは、主に肝細胞によって肝臓で合成される多くの血漿タンパク質で構成されています。これらのタンパク質は、次の目的で連携して機能します。

• 炎症細胞の動員を誘発する
• 病原体の表面をオプソニン化またはコーティングすることで、他の細胞による破壊のために病原体に「タグ」を付ける
• 病原体の細胞膜に穴を開け、病原体の細胞を溶解させ、死滅させる。
• 中和された抗原抗体複合体を体内から排除します。

3 つの異なる補体系には、古典的補体系、代替補体系、レクチン補体系があります。

• 古典的：抗体が細菌に結合すると始まる
• 代替案: 「自発的に」始まる
• レクチン：レクチンが細菌上のマンノースに結合すると始まる

補体カスケードの要素は、植物、鳥類、魚類、および無脊椎動物のいくつかの種を含む多くの非哺乳類種に見られます。^[7]

白血球（WBC）は白血球とも呼ばれる。ほとんどの白血球は、特定の臓器や組織と密接に関連していないという点で体の他の細胞と異なり、したがってその機能は独立した単細胞生物の機能に似ている。ほとんどの白血球は自由に動き、細胞の破片、異物、侵入した微生物と相互作用して捕捉することができる（ただし、マクロファージ、肥満細胞、樹状細胞は可動性が低い）。他の多くの細胞とは異なり、ほとんどの自然免疫白血球は自分で分裂したり増殖したりすることはできず、骨髄に存在する多能性造血幹細胞の産物である。^{[8] [9]}

先天性白血球にはナチュラルキラー細胞、肥満細胞、好酸球、好塩基球が含まれ、貪食細胞にはマクロファージ、好中球、樹状細胞が含まれ、感染を引き起こす可能性のある病原体を識別して排除することで免疫システム内で機能します。^[2]

肥満細胞は、結合組織や粘膜に存在する自然免疫細胞の一種です。創傷治癒や病原体に対する防御に深く関わっていますが、アレルギーやアナフィラキシーにも関係していることが多々あります。^{[5]活性化されると、肥満細胞は}ヒスタミンやヘパリンを豊富に含む特徴的な顆粒を、さまざまなホルモンメディエーターやケモカイン、または走化性サイトカインとともに、環境中に急速に放出します。ヒスタミンは血管を拡張して特徴的な炎症の兆候を引き起こし、好中球やマクロファージを動員します。^[5]

「食細胞」という言葉は、文字通り「食べる細胞」を意味します。これらは、病原体または粒子を飲み込む、つまり「貪食」する免疫細胞です。粒子または病原体を飲み込むために、食細胞は細胞膜の一部を広げ、膜で粒子を包み込み、包まれる（つまり、粒子が細胞内に入る）まで続けます。細胞内に入ると、侵入した病原体はファゴソーム内に閉じ込められ、ファゴソームはリソソームと融合します。^{[2]リソソームには、粒子または生物を殺して消化する酵素と酸が含まれています。一般に、食細胞は病原体を探して体を巡回しますが、}サイトカインと呼ばれる、他の細胞によって生成される高度に特殊化した分子シグナルのグループに反応することもできます。免疫系の貪食細胞には、マクロファージ、好中球、樹状細胞が含まれます。

宿主自身の細胞の貪食は、通常の組織の発達と維持の一環としてよく見られます。宿主細胞がアポトーシスまたは感染による細胞損傷によって死ぬと、貪食細胞が影響を受けた部位から細胞を除去する役割を果たします。^[9]貪食は、新しい健康な細胞の成長と発達に先立って死んだ細胞を除去するのを助けるため、組織損傷後の治癒過程において重要な役割を果たします。

マクロファージはギリシャ語で「大食漢」という意味で、血管系を越えて毛細血管壁を通り抜け、侵入する病原体を追いかけて細胞間の領域に入り込むことができる大型の貪食性白血球です。組織では、臓器特異的マクロファージは、血液中に存在する単球と呼ばれる貪食細胞から区別されます。マクロファージは最も効率的な貪食細胞であり、かなりの数の細菌やその他の細胞や微生物を貪食することができます。^{[2]細菌分子がマクロファージの表面にある受容体に結合すると、マクロファージは「}呼吸バースト」を発生させて細菌を飲み込み破壊し、活性酸素種を放出します。病原体はまた、マクロファージを刺激してケモカインを生成させ、感染部位に他の細胞を召喚します。^[2]

好中球は、好酸球や好塩基球とともに、細胞質に顆粒が存在することから顆粒球、または特徴的な葉状の核を持つことから多形核球 (PMN) として知られています。好中球の顆粒には、細菌や真菌を殺したり成長を阻害したりするさまざまな毒性物質が含まれています。マクロファージと同様に、好中球は呼吸バーストを活性化することで病原体を攻撃します。好中球の呼吸バーストの主な産物は、過酸化水素、遊離酸素ラジカル、次亜塩素酸塩などの強力な酸化剤です。好中球は最も豊富な種類の食細胞で、通常、循環する白血球全体の 50～60% を占め、感染部位に最初に到達するのが通常です。^[5]健康な成人の骨髄では1日あたり1000億個以上の好中球が生成され、急性炎症時には1日あたりその10倍以上の好中球が生成されます。^[5]

樹状細胞（DC）は、主に皮膚（ランゲルハンス細胞と呼ばれることが多い）や鼻、肺、胃、腸の粘膜の内側など、外部環境と接触する組織に存在する貪食細胞です。^[9]神経 樹状突起に似ていることからその名が付けられていますが、樹状細胞は神経系に接続されていません。樹状細胞は抗原提示のプロセスにおいて非常に重要であり、自然免疫システムと獲得免疫システムをつなぐ役割を果たします。

好塩基球と好酸球は好中球に関連する細胞です。病原体との遭遇により活性化されると、ヒスタミンを放出する好塩基球は寄生虫に対する防御に重要であり、喘息などのアレルギー反応にも関与します。^[2]活性化されると、好酸球は寄生虫を殺すのに非常に効果的なさまざまな毒性の高いタンパク質とフリーラジカルを分泌しますが、アレルギー反応中に組織を損傷する可能性もあります。したがって、好酸球による毒素の活性化と放出は、不適切な組織破壊を防ぐために厳密に制御されています。^[5]

ナチュラルキラー細胞（NK細胞）は、侵入した微生物を直接攻撃するわけではありません。むしろ、NK細胞は、腫瘍細胞やウイルス感染細胞などの損傷した宿主細胞を破壊し、そのような細胞を「自己消失」と呼ばれる状態で認識します。この用語は、MHC I（主要組織適合性複合体）と呼ばれる細胞表面マーカーのレベルが異常に低い細胞を表します。これは、宿主細胞のウイルス感染で発生する可能性がある状況です。^[10]ナチュラルキラー細胞は、「自己消失」している細胞を殺すために活性化を必要としないという当初の考えから、「ナチュラルキラー」と名付けられました。損傷した細胞の表面のMHC構成は変化し、NK細胞はこれを認識して活性化します。正常な体細胞は、完全な自己MHC抗原を発現するため、NK細胞によって認識および攻撃されません。これらのMHC抗原は、NK細胞の反応を遅らせるキラー細胞免疫グロブリン受容体（KIR）によって認識されます。NK -92細胞株はKIRを発現せず、腫瘍治療用に開発されています。^{[11] [12] [13] [14]}

CD1d制限ナチュラルキラー T 細胞などの不変T 細胞受容体(TCR) を持つ他の「非従来型」 T 細胞サブセットと同様に、γδ T 細胞は、自然免疫と獲得免疫の境界に位置する特性を示します。γδ T 細胞は、TCR 遺伝子を再編成して接合部の多様性を生み出し、記憶表現型を発達させるという点で、獲得免疫の構成要素であると考えられます。さまざまなサブセットは、制限 TCR または NK 受容体がパターン認識受容体として使用される可能性がある自然免疫システムの一部であると考えられます。たとえば、このパラダイムによれば、多数の Vγ9/Vδ2 T 細胞は、微生物によって生成される一般的な分子に数時間以内に反応し、非常に制限された上皮内 Vδ1 T 細胞は、ストレスを受けた上皮細胞に反応します。

凝固系は免疫系と重複している。凝固系の産物の中には、血管透過性を高めたり貪食細胞の走化性因子として作用したりすることで、非特異的防御に寄与するものがある。さらに、凝固系の産物の中には直接抗菌作用を持つものもある。例えば、凝固中に血小板によって生成されるタンパク質であるβリジンは、陽イオン性界面活性剤として作用することで、多くのグラム陽性細菌を溶解させることができる。^[3]炎症の急性期タンパク質の多くは凝固系に関与している。

ラクトフェリンとトランスフェリンのレベルが上昇すると、細菌にとって必須の栄養素である鉄と結合して細菌の増殖が抑制されます。^[3]

感染や無菌性傷害に対する自然免疫反応は、サイトカイン産生を制御する神経回路によって調節される。炎症反射は、脾臓でのサイトカイン産生を制御する原型的な神経回路である。^[15]迷走神経を介して脾臓に伝達される活動電位は、サイトカイン産生細胞上に発現するα7ニコチン性アセチルコリン受容体（CHRNA7 ）と相互作用することにより、サイトカインの放出を抑制する神経伝達物質であるアセチルコリンの放出を媒介する。^[16]炎症反射の運動弧は、コリン作動性抗炎症経路と呼ばれている。

先天性免疫システムの各部分は、さまざまな病原体に対して特異性を示します。

自然免疫細胞は体内での微生物の自由な増殖を防ぐが、多くの病原体はそれを回避するメカニズムを進化させてきた。^{[21] [22]}

1つの戦略は、 Mycobacterium tuberculosisが行う細胞内複製、またはSalmonellaのように補体や貪食細胞による溶解を防ぐ保護カプセルの着用である。^[23] Bacteroides属は通常は共生細菌であり、哺乳類の消化管細菌叢のかなりの部分を占めている。^[24] B. fragilisなどの種は日和見病原体であり、腹腔感染症を引き起こす。これらは、細菌を貪食するために使用される貪食細胞の受容体に影響を及ぼすことによって貪食を阻害する。また、宿主細胞を模倣して免疫系がそれらを異物として認識しないようにすることもある。Staphylococcus aureus は、貪食細胞がケモカインシグナルに反応する能力を阻害する。M . tuberculosis、Streptococcus pyogenes、およびBacillus anthracis は、貪食細胞を直接殺すメカニズムを利用する。^[要出典]

細菌や真菌は複雑なバイオフィルムを形成し、免疫細胞やタンパク質から身を守ることがあります。バイオフィルムは、嚢胞性線維症の特徴である慢性の緑膿菌やブルクホルデリア・セノセパシア感染症に存在します。^[25]

主に樹状細胞から分泌されるI型インターフェロン（IFN）^[26]は、抗ウイルス宿主防御と細胞の抗ウイルス状態に中心的な役割を果たします。^[27]ウイルス成分は異なる受容体によって認識されます。Toll様受容体はエンドソーム膜に位置し、二本鎖RNA（dsRNA）を認識し、MDA5受容体とRIG-I受容体は細胞質に位置し、それぞれ長いdsRNAとリン酸含有dsRNAを認識します。^[28]細胞質受容体MDA5とRIG-Iがウイルスを認識すると、カスパーゼリクルートメントドメイン（CARD）とCARD含有アダプターMAVS間の構造が変わります。並行して、エンドサイトーシスコンパートメントのTLRがウイルスを認識すると、アダプタータンパク質TRIFの活性化が誘導されます。どちらの経路も、IKKε/TBK-1複合体のリクルートと活性化に収束し、転写因子IRF3とIRF7の二量体化を誘導します。これらは核に移行し、特定の転写因子の存在下でIFN産生を誘導し、転写因子2を活性化します。IFNは分泌小胞から分泌され、放出された細胞（オートクリン）または近くの細胞（パラクリン）の両方の受容体を活性化することができます。これにより、数百のインターフェロン刺激遺伝子の発現が誘導されます。これにより、ウイルスタンパク質合成を阻害するタンパク質キナーゼRや、ウイルスRNAを分解する2',5'-オリゴアデニル酸合成酵素ファミリーなどの抗ウイルスタンパク質が産生されます。^[27]

一部のウイルスは、IFN産生を阻害する分子を産生することでこれを回避します。たとえば、インフルエンザAウイルスはNS1タンパク質を産生します。これは宿主とウイルスRNAに結合し、免疫シグナル伝達タンパク質と相互作用するか、ユビキチン化によってそれらの活性化を阻害して、I型IFN産生を阻害します。^[29]インフルエンザAは、タンパク質キナーゼRの活性化と抗ウイルス状態の確立も阻害します。^[30]デングウイルスも、NS2B3プロテアーゼ複合体を使用してIRF-3 リン酸化を阻害することで、I型IFN産生を阻害します。^[31]

細菌（およびおそらく他の原核生物）は、バクテリオファージなどの病原体から身を守るために、制限修飾システムと呼ばれる独自の防御機構を利用しています。このシステムでは、細菌は制限エンドヌクレアーゼと呼ばれる酵素を生成し、侵入したバクテリオファージのウイルスDNAの特定の領域を攻撃して破壊します。宿主自身のDNAがメチル化されると、それが「自己」としてマークされ、エンドヌクレアーゼによる攻撃を防ぎます。^[32]制限エンドヌクレアーゼと制限修飾システムは、原核生物にのみ存在します。^[33]

無脊椎動物はリンパ球や抗体に基づく体液性免疫系を持たず、多成分の適応免疫系が最初の脊椎動物とともに出現した可能性が高い。^[34]それにもかかわらず、無脊椎動物は脊椎動物免疫のこれらの側面の先駆者と思われるメカニズムを持っている。パターン認識受容体（PRR）は、微生物病原体に関連する分子を識別するためにほぼすべての生物が使用するタンパク質である。TLRはパターン認識受容体の主要なクラスであり、人間を含むすべての体腔動物（体腔を持つ動物）に存在している。^[35]補体系はほとんどの生命体に存在している。さまざまな昆虫、カニ、および虫を含む一部の無脊椎動物は、プロフェノールオキシダーゼ（proPO）システムとして知られる補体反応の修正型を利用している。^[34]

抗菌ペプチドは、あらゆる生物種に見られる自然免疫反応の進化的に保存された成分であり、無脊椎動物の全身免疫の主な形態を表しています。昆虫のいくつかの種は、ディフェンシンやセクロピンとして知られる抗菌ペプチドを生成します。

無脊椎動物では、PRRはタンパク質分解カスケードを誘発し、タンパク質を分解して、血リンパ凝固やメラニン形成など、無脊椎動物の自然免疫システムの多くのメカニズムを制御します。タンパク質分解カスケードは遺伝子の変化に依存しないため、他の自然免疫反応よりも迅速に活性化されるため、無脊椎動物の免疫システムの重要な構成要素です。タンパク質分解カスケードは、カスケード全体で異なるタンパク質が使用されているにもかかわらず、脊椎動物と無脊椎動物の両方で機能します。^[36]

節足動物の循環器系の体液を構成する血リンパでは、他の動物の血液と同様に、ゲル状の体液が病原体の侵入者を取り囲んでいる。無脊椎動物の凝固にはさまざまなタンパク質とメカニズムが関与している。甲殻類では、血液細胞由来のトランスグルタミナーゼと可動性血漿タンパク質が凝固系を構成し、トランスグルタミナーゼが血漿凝固タンパク質の210kDaサブユニットを重合する。一方、カブトガニの凝固系では、タンパク質分解カスケードの成分が血球の顆粒内に不活性な形で保存されており、リポ多糖などの外来分子が侵入すると放出される。^[36]

人間に感染するあらゆる種類の病原体は植物にも感染します。正確な病原体種は感染した種によって異なりますが、細菌、真菌、ウイルス、線虫、昆虫はすべて植物病を引き起こす可能性があります。動物と同様に、昆虫やその他の病原体に襲われた植物は、一連の複雑な代謝反応を利用して、感染と戦ったり、昆虫やその他の草食動物にとって植物を魅力的でなくしたりする防御化合物の形成につながります。^{[37] （} 「草食動物に対する植物の防御」を参照）。

無脊椎動物と同様に、植物は抗体やT細胞反応を生成せず、病原体を検知して攻撃する可動細胞も持っていません。さらに、感染の場合、一部の植物の一部は使い捨てで交換可能なものとして扱われますが、これはほとんどの動物ではできないことです。植物の一部を壁で囲ったり捨てたりすることは、感染の拡大を防ぐのに役立ちます。^[37]

植物の免疫応答のほとんどは、植物全体に送られる全身的な化学シグナルを伴います。植物はPRRを使用して保存された微生物シグネチャを認識します。この認識が免疫応答を引き起こします。保存された微生物シグネチャの最初の植物受容体は、イネ（XA21、1995）^{[38] [39]}およびシロイヌナズナ（FLS2、2000）で特定されました。^[40]植物はまた、さまざまな病原体エフェクターを認識する免疫受容体を持っています。これには、NBS-LRRクラスのタンパク質が含まれます。植物の一部が微生物またはウイルス病原体に感染すると、特定のエリシターによって引き起こされる不適合な相互作用の場合、植物は局所的な過敏反応（HR）を生成し、感染部位の細胞が植物の他の部分への拡散を防ぐために急速なアポトーシスを起こします。 HRは、細胞死の際に細胞分解を制御するシステインプロテアーゼであるVPEγのカスパーゼ-1様タンパク質分解活性を必要とするなど、動物のピロプトーシスといくつかの類似点がある。 ^[41]

R遺伝子によってコード化された「耐性」（R）タンパク質は、植物に広く存在し、病原体を検出します。これらのタンパク質には、NOD様受容体およびTLRに類似したドメインが含まれています。全身獲得耐性（SAR）は、植物全体を広範囲の感染性因子に対して耐性にする防御反応の一種です。^{[42] SARには、}サリチル酸やジャスモン酸などの化学伝達物質の生成が関与しています。これらの一部は植物内を移動し、他の細胞に防御化合物を生成するよう信号を送り、葉などの非感染部分を保護しします。^[43]サリチル酸自体はSARの発現に不可欠ですが、全身反応の原因となる転座シグナルではありません。最近の証拠は、ジャスモネートが植物の遠位部へのシグナル伝達に役割を果たしていることを示唆しています。RNAサイレンシング機構は、ウイルスの複製をブロックできるため、植物の全身反応において重要です。^[44]ジャスモン酸反応は昆虫によって損傷を受けた葉で刺激され、メチルジャスモン酸の生成を伴う。^[37]

• 抗菌ペプチド
• アポトーシス
• 先天性リンパ球
• NOD様受容体
• 内皮細胞向性

• Breuer K、Foroushani AK、Laird MR、Chen C、Sribnaia A、Lo R、Winsor GL、Hancock RE、Brinkman FS、Lynn DJ。「InnateDB」。自然免疫におけるタンパク質とその相互作用のデータベースシステム
• 先天性免疫システムアニメーション XVIVO 科学アニメーション