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| エイリアス | PTPN22、タンパク質チロシンホスファターゼ、非受容体型 22 (リンパ系)、LYP、LYP1、LYP2、PEP、PTPN8、タンパク質チロシンホスファターゼ、非受容体型 22、PTPN22.6、PTPN22.5、タンパク質チロシンホスファターゼ非受容体型 22 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：600716; MGI : 107170;ホモロジーン: 7498;ジーンカード：PTPN22; OMA :PTPN22 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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タンパク質チロシンホスファターゼ非受容体型22（PTPN22）は、遺伝子PTPN22によってコードされる細胞質 タンパク質であり、タンパク質チロシンホスファターゼのPESTファミリーのメンバーです。このタンパク質は、「PESTドメインエンリッチドホスファターゼ」（「PEP」）または「リンパ系ホスファターゼ」（「LYP」）とも呼ばれます。LYPという名前は、PTPN22によってコードされるヒトタンパク質にのみ使用されますが、PEPという名前はマウスホモログにのみ使用されます。ただし、両方のタンパク質は同様の生物学的機能を持ち、アミノ酸配列で70％の同一性を示します。PTPN22は、T細胞受容体（TCR）シグナル伝達の負の調節因子として機能し、T細胞区画の恒常性を維持します。[5] [6]
遺伝子
遺伝子PTPN22は、ヒト染色体1のp腕に位置し、約58,000塩基対の長さで、21のエクソンを含んでいます。[7]マウスゲノムの場合、この遺伝子は染色体3のq腕に位置し、約55,700塩基対の長さで、23のエクソンを含んでいます。[8]
構造
PTPN22は807個のアミノ酸から構成され、その重量は91,705 kDaである。N末端には触媒 ドメインがあり、ヒトとマウスのタンパク質間で最高レベルの保存性を示している。PTPN22の他の部分はそれほど保存されていない。触媒ドメインの後に、PTPN22には「インタードメイン」と呼ばれる約300個のアミノ酸からなるドメインがある。PTPN22のC末端には、他のタンパク質との相互作用を媒介することができる4つのプロリンリッチモチーフ（P1 - P4）がある。P1モチーフはCSKキナーゼの結合に不可欠であるため、その中で最も重要であり、変異したP1モチーフを持つPTPN22をコードする対立遺伝子は、多くの自己免疫疾患のリスク増加と関連している。[5]
関数
T細胞受容体シグナル伝達の制御
同族ペプチドによるAT細胞受容体の活性化は、T細胞を活性化するシグナル伝達経路を誘発する。この経路の最初のイベントは、 C末端阻害チロシン（Y505）の脱リン酸化と活性化チロシン（Y394）のリン酸化によるSRCファミリーキナーゼ LCKの活性化である。 [9]次に、LCKはCD3複合体のチロシンをリン酸化して、SYKファミリーキナーゼZAP70のSH2ドメインのドッキング部位を形成し、そこでもリン酸化される。次に、リン酸化ZAP70はTCRからのシグナルを伝播し、他のタンパク質をリン酸化して多タンパク質複合体を形成し、下流のシグナル伝達経路を活性化する。[10] PTPN22は、TCRシグナル伝達の近位イベントに含まれるタンパク質を脱リン酸化できる能力を持ち、T細胞活性化の重要な負の調節因子として働く。 PTPN22は、リン酸化Y394を持つLCK、リン酸化ZAP70、およびリン酸化CD3複合体のζ鎖と結合することができる。したがって、PTPN22は、活性化された後にのみ近位TCRシグナル伝達分子に結合する。PTPN22はこれらのタンパク質を脱リン酸化して、T細胞によって得られる活性化シグナルを減少させることができる。PTPN22によるキナーゼLCKおよびZAP70の脱リン酸化は、これらのタンパク質のリン酸化チロシンに関して特異的であり、LCKのY394とZAP70のY493のみが脱リン酸化される。[11] PTPN22がない場合、活性化T細胞はより強い活性化シグナルを受け取り、それは細胞質へのCa 2+陽イオンの流入の増加、LCK、ZAP70、およびERKのより大きなリン酸化、およびそれらの細胞のより大きな増殖として反映される。[5] [6] [12] [13] [14] [15] TCRシグナル伝達に対する阻害効果は、PTPN22阻害剤をJurkat T細胞株およびヒト初代T細胞に使用することでも検証されており、[14]また、in vitroでのPTPN22過剰発現実験でも検証されている。[16] [17] PTPN22の発現はT細胞の活性化後にアップレギュレーションされ、抗原を経験したT細胞はナイーブT細胞よりもPTPN22の発現が高い。[17] [18]
PTPN22の調節機能は、低親和性ペプチドによる活性化の際に特に重要です。PTPN22が欠乏すると、T細胞は強い抗原と弱い抗原を十分に区別できず、それらのT細胞はより反応性になり、これは転写因子とCD69の上方制御の増加、ERK リン酸化の増加、生体内での増殖能力とサイトカイン産生能力の増加として検出できます。反応性の増加は、低親和性自己抗原に対する耐性を破る可能性があり、PTPN22欠損T細胞がリンパ球減少環境に入るとよく見られます。[15] [19]
制御性T細胞の制御
PTPN22欠損の影響を受けるT細胞集団の1つは、制御性T細胞（Treg細胞）の集団です。PTPN22欠損マウスはリンパ節と脾臓に多くのTreg細胞を含んでおり、この違いはマウスの年齢が上がるにつれてより顕著になります。また、エフェクターTreg細胞と中心性Treg細胞の比率も変化し、エフェクターTreg細胞が優位になります。PTPN22欠損は、Treg細胞の生存能力、ナイーブT細胞からのTreg細胞の分化を高めますが、体内での増殖 能力は高めません。また、中心性Treg細胞からエフェクターTreg細胞への移行もサポートします。[13] [20] [21] [22] PTPN22欠損Treg細胞の生存率が上昇する理由の1つは、これらの細胞がGITRの発現を上方制御し、体内での増殖を増加させることです。 PTPN22欠損マウスを抗GITR-L阻害抗体で治療すると、Treg細胞の増殖が抑制される。[20] PTPN22欠損はTreg細胞の抑制機能を損なわない。実際、PTPN22欠損Treg細胞は抑制機能が強化されているか、エフェクター表現型を獲得する能力が大きいことを示唆する論文もいくつかある。[13] [19] [21]
接着性と運動性の調節
TCRシグナル伝達の次に、PTPN22はT細胞の接着性と運動性を調節する。PTPN22欠損T細胞は、低親和性ペプチドを提示する抗原提示細胞との接触間隔が長くなる。高親和性ペプチドでは、違いは検出されない。これらのT細胞の接着性が増加する理由の一部は、強化されたTCRシグナル伝達によってRAP1がより活性化され、接着分子LFA-1を活性化するインサイドアウトシグナル伝達が促進されることである。[15]遊走性T細胞では、遊走性T細胞の先端でPTPN22の極性局在が見られ、そこで基質LCKおよびZAP70と共局在する。PTPN22のダウンレギュレーションは、これらの細胞の運動性、接着性、およびリン酸化LCKとリン酸化ZAP70のレベルを増加させる。逆に、PTPN22の過剰発現は、触媒的に不活性なPTPN22とは異なり、遊走T細胞の運動性を増加させる。PTPN22とLFA-1の関連は、疾患関連変異体とは異なり、LFA-1のクラスター化と接着の減少をもたらす。[23] LFA-1を介した接着と運動性の調節におけるPTPN22の役割は、PTPN22 -/- Treg細胞におけるLFA-1発現の増加の観察によっても裏付けられている。[13]
交流パートナー
PTPN22 の C 末端部分は、推定上の相互作用パートナーの結合部位を提供するプロリンリッチモチーフを露出しています。これらの相互作用パートナーの 1 つは、細胞質チロシンキナーゼ CSK です。これは、PTPN22 だけでなく、SRC ファミリーキナーゼと TCR シグナル伝達の負の調節因子です。CSK は、PTPN22 の構造内の 2 つのプロリンリッチモチーフ (P1 と P2) にSH3 ドメインを介して結合しますが、この相互作用では P1 モチーフの方が重要です。P1 モチーフを削除すると、TCR シグナル伝達に対する PTPN22 の阻害効果が大幅に減少します。これらの酵素の相互作用は、それらの最適な機能と TCR シグナル伝達の阻害に必要です。[16] [24] PTPN22とCSKの相互作用がPTPN22の局在を制御し、この複合体の解離によりPTPN22が細胞膜の脂質ラフトに移行し、TCRシグナル伝達を阻害する可能性があるとも提案されている。CSKに結合できない変異体PTPN22は、効果的に細胞膜にリクルートされる。[14]
PTPN22のもう一つの相互作用パートナーはTRAF3です。このタンパク質はPTPN22に結合し、その細胞膜への転局を制御します。TRAF3が存在しない場合は、より多くのPTPN22が細胞膜に局在します。[25]
PTPN22の調節
PTPN22 はリン酸化によって制御されていることが明らかになった。PTPN22 は、 T 細胞の活性化後、タンパク質PKC (おそらくアイソフォーム PKCα)によって位置 751 のセリンがリン酸化される。このリン酸化は、PTPN22 の TCR 抑制機能を負に制御する。また、このタンパク質を分解の標的とする PTPN22 のポリユビキチン化を抑制し、これによりPTPN22 の半減期を延長する。リン酸化 PTPN22 は CSK とよりよく相互作用し、PTPN22 を細胞膜から遠ざけ、TCR シグナル伝達経路のタンパク質を脱リン酸化することができる。変異したセリン 751 を持つ PTPN22 は、半減期が短く、細胞膜へのリクルートメントが強化され、CSK との相互作用が減少している。[26]
PTPN22欠損マウス
若いPTPN22欠損マウスは末梢リンパ器官に異常を示さないが、高齢のPTPN22欠損マウス（6か月以上）は脾腫とリンパ節腫脹を発症する。これらの高齢マウスでは、野生型マウスのナイーブT細胞よりもPTPN22の発現が高いエフェクター/メモリーT細胞の表現型（CD44 hi 、CD62L lo）を持つT細胞の数の増加が見られる。これらのT細胞の増殖はPTPN22欠損によって促進される。Treg細胞の一部も、生体内でPTPN22欠損の影響を受ける。[12]エフェクター/メモリーT細胞と同様に、PTPN22欠損マウスはリンパ節と脾臓に大量のTreg細胞を含み、この違いはマウスの加齢とともにより顕著になる。エフェクターTreg細胞と中心Treg細胞の比率も変化し、エフェクターTreg細胞が優位になる。[13] [20] [21] [22] PTPN22欠損がTreg細胞数に及ぼす影響は、ナイーブT細胞よりもTreg細胞でPTPN22の発現が高いことと一致している。[17] PTPN22欠損マウスのもう1つの異常は、脾臓とパイエル板に大きな胚中心が自発的に形成されることである。この胚中心の形成は共刺激分子CD40Lに依存しており、T細胞の調節不全のもう1つの結果である。PTPN22欠損マウスは抗体レベルが増加している。しかし、自己抗体のレベルは増加していない。PTPN22欠損がT細胞コンパートメントと抗体産生に及ぼすこれらの影響にもかかわらず、PTPN22欠損マウスは自己免疫疾患の兆候を示さない。[12] [13]
PTPN22の疾患関連変異
2004年、ボッティーニらはPTPN22遺伝子の1858番目のヌクレオチドに一塩基多型を発見した。この遺伝子変異体では、通常存在するシトシンがチミンに置換されている（C1858T）。このシトシンは線状タンパク質構造の位置620にあるアミノ酸アルギニンのコドンをコードしているが、チミンへの変異によってアルギニンがトリプトファンに変化する（ R620W）。アミノ酸620はCSKとの関連に関与するP1モチーフに配置されており、トリプトファンへの変異はPTPN22のCSKへの結合能力を低下させる。この変異体の存在を報告した論文では、この変異体が1型糖尿病患者に多く見られることも発見された。[27] C1858Tアレルと1型糖尿病の関連はその後他の研究によって確認された。[28] [29] [30]さらに、PTPN22のC1858Tアレルは、関節リウマチ[31]、全身性エリテマトーデス、若年性特発性関節炎[32]、抗好中球細胞質抗体（ANCA）関連血管炎、バセドウ病、重症筋無力症、アジソン病などの他の自己免疫疾患と関連している。 C1858T PTPN22アレルのこれらの疾患への寄与は、より堅牢なメタ分析によって確認された。 一方、このアレルは、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、尋常性天疱瘡などの自己免疫疾患とは関連していない。[33] [34] [6]この変異がPTPN22の機能にどのように影響するかはまだ不明である。過去数年間にわたり、C1858T変異が機能喪失変異であることを裏付ける証拠が現れてきたが、機能獲得変異であることを裏付ける証拠も現れてきた。[6] [5]
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外部リンク
PDBe-KBのUniProt : Q9Y2R2 (チロシンタンパク質ホスファターゼ非受容体型 22)のPDBで入手可能なすべての構造情報の概要。