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酸化的リン酸化（英: ɒ k ˈ s ɪ d . ə . t ɪ v /、米: ˈ ɑː k . s ɪ ˌ d eɪ . t ɪ v / [1]）あるいは電子伝達経路関連リン酸化、末端酸化は、細胞が酵素を使って栄養素を酸化し、化学エネルギーを放出してアデノシン三リン酸（ATP）を生成する代謝経路である。真核生物では、これはミトコンドリア内で起こる。ほぼすべての好気性生物は酸化的リン酸化を行う。この経路が広く普及しているのは、嫌気性解糖などの代替発酵プロセスよりも多くのエネルギーを放出するためである。
グルコースの化学結合に蓄えられたエネルギーは、クエン酸回路で細胞から放出され、二酸化炭素とエネルギーの高い電子供与体である NADHとFADHを生成します。酸化的リン酸化はこれらの分子とO 2を使用してATPを生成します。ATPはエネルギーが必要なときにいつでも細胞全体で使用されます。酸化的リン酸化の間、電子は一連の酸化還元反応で電子供与体から一連の電子受容体に伝達され、酸素で終わります。この反応で全エネルギーの半分が放出されます。[2]
真核生物では、これらの酸化還元反応は、細胞のミトコンドリアの内膜内の一連のタンパク質複合体によって触媒されますが、原核生物では、これらのタンパク質は細胞の外膜にあります。これらの連結されたタンパク質セットは、電子伝達系と呼ばれます。真核生物では、5つの主要なタンパク質複合体が関与していますが、原核生物では、さまざまな電子ドナーとアクセプターを使用する多くの異なる酵素が存在します。
この電子伝達系を流れる電子によって伝達されるエネルギーは、電子伝達と呼ばれるプロセスで、ミトコンドリア内膜を越えて陽子を輸送するために使用されます。これにより、 pH勾配の形で位置エネルギーが生成され、その結果、この膜を横切る電位が発生します。このエネルギー貯蔵は、化学浸透と呼ばれるプロセスで、陽子が膜を横切って位置エネルギー勾配を下って逆流するときに、ATP 合成酵素と呼ばれる大きな酵素によって利用されます。ATP 合成酵素は、リン酸化反応でエネルギーを使用してアデノシン二リン酸(ADP) をアデノシン三リン酸に変換します。この反応は、酵素の一部を回転させる陽子の流れによって駆動されます。ATP 合成酵素は回転機械モーターです。
酸化的リン酸化は代謝の重要な部分ですが、スーパーオキシドや過酸化水素などの活性酸素種を生成し、フリーラジカルの増殖を招き、細胞を傷つけ、病気や、おそらく老化や老化の原因となります。この代謝経路を実行する酵素は、その活性を阻害する多くの薬物や毒物の標的でもあります。
化学浸透
酸化的リン酸化は、エネルギーを放出する化学反応を利用して、エネルギーを必要とする反応を促進することによって機能します。この 2 組の反応は連動していると言われています。つまり、一方が他方なしでは発生しません。電子伝達系を通る電子の流れを促進する酸化還元反応の連鎖は、NADH などの電子供与体から酸素や水素 (プロトン) などの電子受容体まで、エネルギーを放出するエクエルゴン過程です。一方、 ATPの合成はエネルギーの入力を必要とする吸エルゴン過程です。電子伝達系と ATP 合成酵素はどちらも膜に埋め込まれており、この膜を横切るプロトンの移動によって、エネルギーが電子伝達系から ATP 合成酵素に伝達されます。この過程は化学浸透と呼ばれます。[3]プロトンの流れは、電子伝達系のプロトンポンプ酵素を介して、膜の負極 N 側から正極 P 側へと促進されます。プロトンの移動により膜を横切る電気化学的勾配が生じ、これをプロトン駆動力と呼ぶ。この力には2つの要素がある。プロトン濃度の差（H +勾配、Δ pH）と電位差（N側は負に帯電）である。[4]
ATP合成酵素は回路を完成させ、プロトンを電気化学的勾配に沿って膜のN側に戻すことで、蓄えられたエネルギーを放出します。[5]電気化学的勾配は酵素の構造の一部を回転させ、この動きをATPの合成に結び付けます。
プロトン駆動力の 2 つの要素は熱力学的に同等です。ミトコンドリアでは、エネルギーの大部分は電位によって供給されます。好アルカリ性細菌では、電気エネルギーは、反対に作用する逆 pH 差を補償する必要があります。逆に、葉緑体は主に ΔpH で機能します。ただし、ATP 合成の速度論には小さな膜電位も必要です。フソバクテリア Propionigenium modestumの場合、 ATP 合成酵素の F Oモーターのサブユニット a と c の逆回転を駆動します。[4]
酸化的リン酸化によって放出されるエネルギー量は、嫌気性発酵によって生成される量と比較して高い。解糖系では2分子のATPしか生成されないが、1分子のグルコースを二酸化炭素と水に変換することによって生成される10分子のNADHと2分子のコハク酸の酸化的リン酸化によって、30〜36分子のATPが生成され、[6]脂肪酸のベータ酸化の各サイクルでは約14のATPが生成されます。これらのATP収量は理論上の最大値であり、実際には一部のプロトンが膜を通過して漏れ、ATPの収量が低下します。[7]
電子および陽子移動分子
電子伝達系は、電子をドナーからアクセプターに渡し、膜を越えてプロトンを輸送することで、プロトンと電子の両方を運びます。これらのプロセスでは、可溶性およびタンパク質結合性輸送分子の両方が使用されます。ミトコンドリアでは、電子は水溶性電子伝達タンパク質シトクロム cによって膜間空間内で輸送されます。[8]これは電子のみを運び、タンパク質がその構造内のヘム基内に保持する鉄原子の還元と酸化によって輸送されます。シトクロム c は、一部の細菌にも見られ、ペリプラズム空間内にあります。[9]
ミトコンドリア内膜内では、脂溶性の電子伝達体であるコエンザイムQ10（Q）が酸化還元サイクルによって電子と陽子の両方を運びます。[10]この小さなベンゾキノン分子は非常に疎水性であるため、膜内で自由に拡散します。Qが2つの電子と2つの陽子を受け入れると、ユビキノール型（QH 2）に還元されます。QH 2が2つの電子と2つの陽子を放出すると、ユビキノン（Q）型に酸化されます。その結果、膜の片側でQが還元され、反対側でQH 2が酸化されるように2つの酵素が配置されると、ユビキノンがこれらの反応を結合し、膜を越えて陽子を運ぶことになります。[11]一部の細菌の電子伝達系では、ユビキノンに加えて、メナキノンなどの異なるキノンを使用します。 [12]
タンパク質内では、電子はフラビン補因子、[5] [13] 鉄硫黄クラスターおよびシトクロムの間で伝達される。鉄硫黄クラスターにはいくつかの種類がある。電子伝達鎖で見られる最も単純な種類は、2つの鉄原子が2つの無機硫黄原子で結合したもので、これらは [2Fe–2S] クラスターと呼ばれる。2番目の種類は [4Fe–4S] と呼ばれ、4つの鉄原子と4つの硫黄原子の立方体を含む。これらのクラスターの各鉄原子は、通常はシステインの硫黄原子によって、追加のアミノ酸によって配位されている。金属イオン補因子は、プロトンを結合または放出することなく酸化還元反応を起こすため、電子伝達鎖ではタンパク質を介して電子を輸送するためだけに機能する。電子は、これらの補因子の鎖に沿ってホッピングすることで、タンパク質を介してかなり長い距離を移動する。[14]これは量子トンネル効果によって発生し、1.4 × 10 −9 m未満の距離では高速である。 [15]
真核生物の電子伝達系
解糖系、クエン酸回路、β酸化などの多くの異化生化学的プロセスでは、還元型補酵素NADH が生成される。この補酵素には、高い移動能を持つ電子が含まれている。言い換えれば、酸化されると大量のエネルギーを放出する。しかし、細胞はこのエネルギーを一度に放出することはない。それは制御不能な反応となるためである。その代わりに、電子は NADH から取り除かれ、それぞれが少量のエネルギーを放出する一連の酵素を介して酸素に渡される。複合体 I から IV までからなるこの一連の酵素は、電子伝達系と呼ばれ、ミトコンドリアの内膜に見られる。コハク酸も電子伝達系によって酸化されるが、経路に供給される時点は異なる。
真核生物では、この電子伝達系の酵素はNADHによってO2から放出されるエネルギーを利用して、ミトコンドリアの内膜を越えてプロトンを送り出す。これにより膜間空間にプロトンが蓄積し、膜を横切る電気化学的勾配が発生する。この電位に蓄えられたエネルギーはATP合成酵素によってATPを生成するのに使われる。真核生物のミトコンドリアにおける酸化的リン酸化は、このプロセスの最もよく理解されている例である。ミトコンドリアはほぼすべての真核生物に存在するが、トリコモナス・ヴァギナリスなどの嫌気性原生動物は例外で、代わりに水素化小体と呼ばれる残存ミトコンドリア内でプロトンを水素に還元する。[16]
NADH-コエンザイムQ酸化還元酵素（複合体I）
NADH-コエンザイムQ酸化還元酵素は、 NADH脱水素酵素または複合体Iとしても知られ、電子伝達系の最初のタンパク質です。[18]複合体Iは巨大な酵素で、哺乳類の複合体Iは46のサブユニットを持ち、分子量は約1,000キロダルトン（kDa）です。[19]その構造は細菌からのみ詳細に知られています。[20] [21]ほとんどの生物では、複合体は膜からミトコンドリアに突き出た大きな「ボール」が付いたブーツに似ています。[22] [23]個々のタンパク質をコードする遺伝子は、ミトコンドリアに存在する多くの酵素の場合と同様に、細胞核とミトコンドリアゲノムの両方に含まれています。
この酵素によって触媒される反応は、ミトコンドリア膜に存在する 脂溶性キノンであるコエンザイム Q10またはユビキノン(以下の式では Q と表記)によるNADHの 2 電子酸化です。
反応の始まり、そして電子鎖全体の始まりは、NADH分子が複合体Iに結合し、2つの電子が提供されることです。電子は、複合体に結合した補欠分子族、フラビンモノヌクレオチド（FMN）を介して複合体Iに入ります。FMNに電子が追加されると、FMNは還元型のFMNH 2に変換されます。その後、電子は一連の鉄硫黄クラスターを介して移動します。これは、複合体に存在する2番目の種類の補欠分子族です。[20]複合体Iには、[2Fe–2S]と[4Fe–4S]の両方の鉄硫黄クラスターがあります。
電子がこの複合体を通過すると、4つのプロトンがマトリックスから膜間空間に送り出される。これがどのように起こるかは正確には不明であるが、複合体Iの構造変化が関与しており、タンパク質が膜のN側でプロトンを結合し、膜のP側でプロトンを放出すると思われる。[24]最後に、電子は鉄硫黄クラスターの鎖から膜内のユビキノン分子に伝達される。[18]ユビキノンの還元もプロトン勾配の生成に寄与し、マトリックスがユビキノール（QH 2 ）に還元される際に2つのプロトンが取り込まれる。
コハク酸Q酸化還元酵素（複合体II）
コハク酸Q酸化還元酵素は、複合体IIまたはコハク酸脱水素酵素としても知られ、電子伝達系への2番目の入り口です。[25]クエン酸回路と電子伝達系の両方の一部である唯一の酵素であるという点で珍しいものです。複合体IIは4つのタンパク質サブユニットで構成され、結合したフラビンアデニンジヌクレオチド（FAD）補因子、鉄硫黄クラスター、およびコエンザイムQへの電子伝達には関与しないが、活性酸素種の生成を減少させる上で重要であると考えられているヘム基を含みます。 [26] [27]コハク酸をフマル酸に酸化し、ユビキノンを還元します。この反応はNADHの酸化よりも少ないエネルギーを放出するため、複合体IIは膜を越えてプロトンを輸送せず、プロトン勾配に寄与しません。
寄生虫のAscaris suumなどの一部の真 核生物では、複合体IIに類似した酵素であるフマル酸還元酵素（メナキノール：フマル酸酸化還元酵素、またはQFR）が逆に作用してユビキノールを酸化しフマル酸を還元する。これにより、この虫は大腸の嫌気的環境で生存することができ、フマル酸を電子受容体として嫌気的酸化リン酸化を行う。[28]複合体IIの別の非従来的な機能は、マラリア原虫のPlasmodium falciparumで見られる。ここでは、複合体IIの酸化酵素としての逆作用がユビキノールの再生に重要であり、寄生虫はこれを珍しい形のピリミジン生合成に利用する。[29]
電子伝達フラボプロテインQ酸化還元酵素
電子伝達フラビンタンパク質ユビキノン酸化還元酵素（ETF-Q酸化還元酵素）は、電子伝達フラビンタンパク質脱水素酵素としても知られ、電子伝達鎖への3番目の入り口です。ミトコンドリアマトリックス内の電子伝達フラビンタンパク質から電子を受け取り、これらの電子を使用してユビキノンを還元する酵素です。[30]この酵素はフラビンと[4Fe-4S]クラスターを含みますが、他の呼吸複合体とは異なり、膜の表面に付着し、脂質二重層を通過しません。[31]
哺乳類では、この代謝経路は複数のアセチルCoA脱水素酵素から電子を受け取るため、脂肪酸のβ酸化とアミノ酸およびコリンの異化に重要である。[32] [33]植物では、ETF-Q酸化還元酵素は長期間の暗闇でも生存を可能にする代謝反応にも重要である。[34]
Q-シトクロム c 酸化還元酵素（複合体 III）
Q-シトクロム c 酸化還元酵素は、シトクロム c 還元酵素、シトクロム bc 1複合体、または単に複合体 IIIとしても知られています。[35] [36]哺乳類では、この酵素は二量体であり、各サブユニット複合体には 11 個のタンパク質サブユニット、[2Fe-2S] 鉄硫黄クラスター、および 3 個のシトクロム（1 個のシトクロムc 1と 2 個の bシトクロム）が含まれています。[37]シトクロムは、少なくとも 1 つのヘム基を含む一種の電子伝達タンパク質です。複合体 III のヘム基内の鉄原子は、電子がタンパク質を介して伝達されるにつれて、還元された鉄 (+2) 状態と酸化された鉄 (+3) 状態を交互に繰り返します。
複合体 III によって触媒される反応は、ユビキノールの分子 1 つが酸化され、ミトコンドリアと緩く結びついたヘムタンパク質であるシトクロム cの分子 2 つが還元される反応です。2 つの電子を運ぶコエンザイム Q とは異なり、シトクロム c は 1 つの電子しか運びません。
QH 2供与体からシトクロム c 受容体へ一度に伝達できる電子は 1 つだけなので、複合体 III の反応機構は他の呼吸複合体のものよりも複雑で、 Q サイクルと呼ばれる 2 段階で起こります。[38]最初の段階では、酵素が 3 つの基質、まず QH 2に結合し、次にこれが酸化されて 1 つの電子が 2 番目の基質であるシトクロム c に渡されます。QH 2から放出された 2 つのプロトンは膜間腔に渡されます。3 番目の基質は Q で、QH 2から 2 番目の電子を受け取り、ユビセミキノンフリーラジカルであるQ .−に還元されます。最初の 2 つの基質は放出されますが、このユビセミキノン中間体は結合したままになります。2 番目の段階では、2 番目の QH 2分子が結合し、再びその最初の電子をシトクロム c 受容体に渡します。 2番目の電子は結合したユビセミキノンに渡され、ミトコンドリアマトリックスから2つのプロトンを獲得してQH 2に還元されます。このQH 2はその後酵素から放出されます。[39]
コエンザイムQは膜の内側でユビキノールに還元され、反対側でユビキノンに酸化されると、膜を横切る正味のプロトン移動が起こり、プロトン勾配が加わります。[5]これが起こるかなり複雑な2段階のメカニズムは、プロトン移動の効率を高めるため重要です。Qサイクルの代わりに、1分子のQH 2を使用して2分子のシトクロムcを直接還元すると、効率は半分になり、還元されたシトクロムc1つにつき1つのプロトンのみが移動します。[5]
シトクロム c 酸化酵素 (複合体 IV)
シトクロムcオキシダーゼは複合体IVとしても知られ、電子伝達系の最終タンパク質複合体です。[40]この哺乳類の酵素は非常に複雑な構造をしており、13のサブユニット、2つのヘム基、および複数の金属イオン補因子（合計で銅原子3個、マグネシウム原子1個、亜鉛原子1個）を含んでいます。[41]
この酵素は電子伝達系の最終反応を媒介し、電子を酸素と水素（プロトン）に伝達すると同時に、膜を通してプロトンを排出する。[42]最終電子受容体である酸素はこの段階で還元されて水になる。プロトンの直接排出と酸素の還元におけるマトリックスプロトンの消費の両方がプロトン勾配に寄与する。触媒される反応はシトクロム c の酸化と酸素の還元である。
代替還元酵素と酸化酵素
多くの真核生物は、上で述べたようによく研究されている哺乳類の酵素とは異なる電子伝達系を持っています。例えば、植物は代替NADHオキシダーゼを持っており、ミトコンドリアマトリックスではなく細胞質でNADHを酸化し、これらの電子をユビキノンプールに渡します。[43]これらの酵素はプロトンを輸送しないため、内膜を横切る電気化学的勾配を変えることなくユビキノンを還元します。[44]
分岐型電子伝達系のもう一つの例は代替酸化酵素で、植物だけでなく、一部の真菌、原生生物、そしておそらく一部の動物にも見られます。 [45] [46]この酵素はユビキノールから酸素へ電子を直接伝達します。[47]
これらの代替NADHおよびユビキノン酸化酵素によって生成される電子伝達経路は、完全な経路よりもATP収量が低い。経路短縮によって生じる利点は完全には明らかではない。しかし、代替酸化酵素は、寒さ、活性酸素種、病原体による感染などのストレスや、完全な電子伝達経路を阻害するその他の要因に反応して生成される。[48] [49]そのため、代替経路は酸化ストレスを軽減することで、生物の損傷に対する抵抗力を高める可能性がある。[50]
複合体の組織化
呼吸鎖複合体の組織化に関する当初のモデルは、ミトコンドリア膜内で自由に独立して拡散するというものでした。[51]しかし、最近のデータでは、複合体がスーパー複合体または「レスピラソーム」と呼ばれる高次構造を形成する可能性があることが示唆されています。 [52]このモデルでは、さまざまな複合体が相互作用する酵素の組織化されたセットとして存在します。[53]これらの関連性により、さまざまな酵素複合体間で基質を伝達できるようになり、電子伝達の速度と効率が向上します。[54]このような哺乳類のスーパー複合体内では、一部の成分が他の成分よりも多く存在し、一部のデータでは、複合体 I/II/III/IV と ATP 合成酵素の比率が約 1:1:3:7:4 であると示唆されています。[55]しかし、このスーパー複合体仮説に関する議論は完全に解決されていません。一部のデータはこのモデルに適合しないようです。[19] [56]
原核生物の電子伝達系
真核生物の電子伝達系は構造と機能が全体的に類似しているのに対し、細菌と古細菌は多種多様な電子伝達酵素を持っている。これらは基質として同様に幅広い化学物質を使用する。[57]真核生物と同様に、原核生物の電子伝達は基質の酸化から放出されるエネルギーを利用して膜を通してイオンを送り出し、電気化学的勾配を生成する。細菌では大腸菌の酸化的リン酸化が最も詳細に理解されているが、古細菌のシステムについては現在のところほとんど理解されていない。[58]
真核生物と原核生物の酸化的リン酸化の主な違いは、細菌と古細菌が電子を授受するために多くの異なる物質を使用する点である。これにより、原核生物はさまざまな環境条件下で成長することができる。[59]例えば、大腸菌では、酸化的リン酸化は、以下に挙げる多数の還元剤と酸化剤のペアによって促進される可能性がある。化学物質の中点電位は、それが酸化または還元されたときにどれだけのエネルギーが放出されるかを測定するもので、還元剤は負の電位を持ち、酸化剤は正の電位を持つ。
上に示したように、大腸菌は、ギ酸、水素、乳酸などの還元剤を電子供与体として、硝酸、DMSO、酸素を受容体として生育することができる。[59]酸化剤と還元剤の中間電位の差が大きいほど、反応時に放出されるエネルギーは大きくなる。これらの化合物のうち、コハク酸/フマル酸の組み合わせは中間電位がゼロに近いため珍しい。そのため、酸素などの強力な酸化剤があればコハク酸をフマル酸に酸化することができ、また、ギ酸などの強力な還元剤を使えばフマル酸をコハク酸に還元することができる。これらの代替反応は、それぞれコハク酸脱水素酵素とフマル酸還元酵素によって触媒される。[61]
一部の原核生物は、中間電位の差が小さい酸化還元対を使用する。例えば、ニトロバクターなどの硝化細菌は亜硝酸塩を硝酸塩に酸化し、電子を酸素に提供する。この反応で放出される少量のエネルギーは、プロトンを汲み上げてATPを生成するのに十分であるが、同化作用に使用するためのNADHまたはNADPHを直接生成するには不十分である。[62]この問題は、亜硝酸酸化還元酵素を使用して、電子伝達系の一部を逆方向に動かすのに十分なプロトン駆動力を発生させ、複合体IがNADHを生成することで解決される。[63] [64]
原核生物は、環境条件に応じて、どの酵素が生成されるかを変化させることで、これらの電子供与体と受容体の使用を制御します。[65]この柔軟性は、異なる酸化酵素と還元酵素が同じユビキノンプールを使用するために可能になります。これにより、共通のユビキノール中間体によってリンクされた多くの酵素の組み合わせが一緒に機能することができます。[60]したがって、これらの呼吸鎖はモジュール設計になっており、酵素システムのセットを簡単に交換できます。
この代謝の多様性に加えて、原核生物は、同じ反応を触媒する異なる酵素であるアイソザイムの範囲も持っています 。たとえば、大腸菌には、酸素を電子受容体として使用する2つの異なるタイプのユビキノール酸化酵素があります。高度に好気的な条件下では、細胞は電子1つにつき2つの陽子を輸送できる酸素との親和性が低い酸化酵素を使用します。しかし、酸素レベルが低下すると、電子1つにつき1つの陽子しか輸送しないが、酸素との親和性が高い酸化酵素に切り替わります。[66]
ATP合成酵素（複合体V）
ATP合成酵素は複合体Vとも呼ばれ、酸化的リン酸化経路の最終酵素です。この酵素はあらゆる形態の生命に存在し、原核生物と真核生物の両方で同じように機能します。[67]この酵素は膜を横切るプロトン勾配に蓄えられたエネルギーを使用して、ADPとリン酸（P i）からATPを合成します。1つのATPを合成するために必要なプロトンの数は3から4と推定されていますが、[68] [69]細胞はさまざまな条件に合わせてこの比率を変えることができると示唆する人もいます。[70]
このリン酸化反応は平衡であり、プロトン駆動力を変えることで変化させることができる。プロトン駆動力がない場合、ATP合成酵素反応は右から左に進み、ATPを加水分解し、膜を介してマトリックスからプロトンを汲み出す。しかし、プロトン駆動力が高い場合、反応は逆方向に進むよう強制され、左から右に進み、プロトンが濃度勾配に沿って流れ、ADPがATPに変換される。[67]実際、近縁の液胞型H+-ATPaseでは、加水分解反応は、プロトンを汲み出し、ATPを加水分解することで細胞内区画を酸性化するために使用される。[71]
ATP 合成酵素はキノコのような形をした巨大なタンパク質複合体である。哺乳類の酵素複合体は 16 個のサブユニットから成り、質量は約 600キロダルトンである。[72]膜内に埋め込まれた部分は F Oと呼ばれ、c サブユニットのリングとプロトン チャネルを含む。茎と球状の頭部は F 1と呼ばれ、ATP 合成の場となる。F 1部分の端にある球状の複合体には 2 種類の異なるタンパク質が 6 つ (3 つの α サブユニットと 3 つの β サブユニット) 含まれているが、「茎」は 1 つのタンパク質、γ サブユニットで構成され、茎の先端は α サブユニットと β サブユニットの球の中に伸びている。[73] α サブユニットと β サブユニットは両方ともヌクレオチドに結合しますが、ATP 合成反応を触媒するのは β サブユニットのみである。 F 1部分の側面に沿って膜内に戻る長い棒状のサブユニットが、α サブユニットと β サブユニットを酵素の基部に固定します。
プロトンがATP合成酵素の基部にあるチャネルを通って膜を通過すると、F Oプロトン駆動モーターが回転します。[74]回転は、 cサブユニットのリング内のアミノ酸のイオン化の変化によって引き起こされ、cサブユニットのリングをプロトンチャネルを通過させる静電相互作用を引き起こします。 [75]この回転リングは、次に、αサブユニットとβサブユニット内の中心軸（γサブユニットの茎）の回転を駆動します。αサブユニットとβサブユニットは、固定子として機能するサイドアームによって回転が防止されます。αサブユニットとβサブユニットのボール内でのγサブユニットの先端のこの動きは、βサブユニットの活性部位にエネルギーを提供し、ATPを生成して放出する一連の動きを実行します。[76]
このATP合成反応は結合変化機構と呼ばれ、βサブユニットの活性部位が3つの状態の間を循環します。[77]「開いた」状態では、ADPとリン酸が活性部位に入ります（図では茶色で表示）。次に、タンパク質は分子の周りを閉じて、それらを緩く結合します（「緩い」状態（赤で表示））。次に、酵素は再び形を変えてこれらの分子を一緒に押し付け、結果として活性部位は「タイト」な状態（ピンクで表示）になり、新しく生成されたATP分子を非常に高い親和性で結合します。最後に、活性部位は開いた状態に戻り、ATPを放出してより多くのADPとリン酸を結合し、次のサイクルに備えます。
一部の細菌や古細菌では、ATP合成はプロトンの移動ではなく、細胞膜を通過するナトリウムイオンの移動によって行われます。[78] [79]メタノコッカスなどの古細菌には、他の細菌や真核生物のATP合成酵素サブユニットと配列の類似性がほとんどない追加のタンパク質を含む酵素の一種であるA 1 A o合成酵素も含まれています。一部の種では、酵素のA 1 A o型が特殊なナトリウム駆動型ATP合成酵素である可能性がありますが、[80]すべての場合に当てはまるとは限りません。[79]
酸化リン酸化 - エネルギー学
酸化還元対NAD + / NADHから最終酸化還元対1/2 O 2 / H 2 Oへの電子輸送は次のように要約できる。
1/2 O 2 + NADH + H + → H 2 O + NAD +
これら 2 つの酸化還元対間の電位差は 1.14 ボルトで、これは -52 kcal/mol または 6 mol の O 2あたり -2600 kJ に相当します。
1 つの NADH が電子伝達系を通じて酸化されると、3 つの ATP が生成されます。これは、7.3 kcal/mol x 3 = 21.9 kcal/mol に相当します。
エネルギー保存則は次の式で計算できる。
効率 = (21.9 x 100%) / 52 = 42%
したがって、NADH が酸化されると、約 42% のエネルギーが 3 つの ATP の形で保存され、残りの (58%) エネルギーは熱として失われる (生理学的条件下での ATP の化学エネルギーが過小評価されていない限り) と結論付けることができます。
活性酸素種
分子状酸素は強力な酸化剤であるため、優れた末端電子受容体である。酸素の還元には潜在的に有害な中間体が関与する。 [81] 4つの電子と4つの陽子の移動により酸素は無害な水に還元されるが、1つまたは2つの電子の移動により危険な反応性を示すスーパーオキシドまたは過酸化物アニオンが生成される。
これらの活性酸素種とヒドロキシルラジカルなどの反応生成物は、タンパク質を酸化しDNAの変異を引き起こすため、細胞にとって非常に有害です。この細胞損傷は病気の一因となる可能性があり、老化の原因の1つとして提案されています。[82] [83]
シトクロム c 酸化酵素複合体は、酸素を水に還元する効率が非常に高く、部分的に還元された中間体をほとんど放出しません。しかし、電子伝達系によって少量のスーパーオキシドアニオンと過酸化物が生成されます。[84]特に重要なのは、複合体 III におけるコエンザイム Qの還元です。これは、Q サイクルの中間体として、反応性の高いユビセミキノンフリーラジカルが形成されるためです。この不安定な種は、電子が直接酸素に転移してスーパーオキシドを形成するときに、電子の「漏出」につながる可能性があります。[85]これらのプロトンポンプ複合体による活性酸素種の生成は、高い膜電位で最大になるため、ミトコンドリアは、ATP 生成と酸化剤生成のバランスをとる狭い範囲内で膜電位を維持するために、その活動を調節すると提案されています。[86]たとえば、酸化剤は、膜電位を低下させる脱共役タンパク質を活性化することができます。[87]
これらの活性酸素種に対抗するために、細胞にはビタミンCやビタミンEなどの抗酸化ビタミンや、スーパーオキシドディスムターゼ、カタラーゼ、ペルオキシダーゼなどの抗酸化酵素を含む数多くの抗酸化システムが含まれており、[81]活性酸素種を解毒して細胞へのダメージを抑えます。
低酸素/無酸素状態における酸化的リン酸化
酸素は酸化的リン酸化に不可欠であるため、O 2レベルの不足はATP 生成速度を変える可能性があります。無酸素状態では、ATP 合成酵素は「細胞反逆」を起こして逆方向に動作し、マトリックスからプロトンを内膜空間に押し戻し、その過程で ATP を使い果たします。[88]プロトン駆動力と ATP 生成は、細胞内アシドーシスによって維持できます。[89] ATP 加水分解と乳酸アシドーシスで蓄積された細胞質プロトンは、ミトコンドリア外膜を自由に拡散して膜間空間を酸性化し、プロトン駆動力と ATP 生成に直接寄与します。
阻害剤
酸化的リン酸化を阻害する薬剤や毒素はいくつか知られています。これらの毒素はいずれも電子伝達系内の酵素を 1 つだけ阻害しますが、このプロセスのどのステップを阻害しても、残りのプロセスは停止します。たとえば、オリゴマイシンがATP 合成酵素を阻害すると、プロトンはミトコンドリアに戻ることができません。[90]その結果、プロトンポンプは勾配が強くなりすぎて克服できなくなるため、動作できなくなります。すると NADH は酸化されなくなり、NAD +の濃度がこれらの酵素が使用できる濃度を下回る ため、クエン酸回路は動作しなくなります。
電子伝達系の部位特異的阻害剤の多くは、ミトコンドリア呼吸に関する現在の知識に貢献してきた。ATPの合成も電子伝達系に依存しているため、すべての部位特異的阻害剤はATPの形成も阻害する。魚毒ロテノン、バルビツール酸系薬物アミタール、抗生物質ピエリシジンAはNADHとコエンザイムQを阻害する。[91]
一酸化炭素、シアン化物、硫化水素、アジ化物はシトクロム酸化酵素を効果的に阻害する。一酸化炭素はシトクロムの還元型と反応し、シアン化物とアジ化物は酸化型と反応する。抗生物質のアンチマイシンAと化学兵器に対する解毒剤である英国のアンチルイスサイトは、シトクロムBとC1の間の部位の2つの重要な阻害剤である。[91]
酸化リン酸化阻害剤のすべてが毒素というわけではありません。褐色脂肪組織では、脱共役タンパク質と呼ばれる調節されたプロトンチャネルが呼吸とATP合成を切り離すことができます。[96]この急速な呼吸は熱を生成し、冬眠中の動物の体温を維持する方法として特に重要ですが、これらのタンパク質は細胞のストレスへの反応においてより一般的な機能を持つ可能性もあります。[97]
歴史
酸化的リン酸化の分野は、1906年にアーサー・ハーデンが細胞発酵におけるリン酸の重要な役割を報告したことから始まったが、当初は糖リン酸のみが関与していると知られていた。[98]しかし、1940年代初頭に、糖の酸化とATP生成の関係がヘルマン・カルカーによってしっかりと確立され、[99]フリッツ・アルバート・リップマンが1941年に提唱したエネルギー伝達におけるATPの中心的役割が確認された。[100]その後、1949年にモリス・フリードキンとアルバート・L・レーニンガーは、補酵素NADHがクエン酸回路などの代謝経路とATP合成を結び付けることを証明した。[101]酸化的リン酸化という用語は、1939年にヴォロディミル・ベリツァーによって造られた。 [102] [103]
その後20年間、ATPが生成されるメカニズムは謎のままで、科学者たちは酸化反応とリン酸化反応を結びつける、とらえどころのない「高エネルギー中間体」を探し求めました。[104]この謎は、 1961年にピーター・D・ミッチェルが化学浸透理論を発表したことで解決しました。[105]当初、この提案は非常に物議を醸しましたが、徐々に受け入れられ、ミッチェルは1978年にノーベル賞を受賞しました。 [106] [107]その後の研究は、関与する酵素の精製と特性評価に集中し、電子伝達系の複合体についてはデビッド・E・グリーン、ATP合成酵素についてはエフライム・ラッカーが大きな貢献をしました。[108] ATP合成酵素のメカニズムを解明するための重要な一歩は、1973年にポール・D・ボイヤーが「結合変化」メカニズムを開発し、続いて1982年に回転触媒の革新的な提案を行ったことでもたらされた。[77] [109]より最近の研究には、ジョン・E・ウォーカーによる酸化的リン酸化に関与する酵素の構造研究があり、ウォーカーとボイヤーは1997年にノーベル賞を受賞した。[110]
参照
注記
- ^ DNP は 1930 年代に 抗肥満薬として広く使用されていましたが、危険な副作用のため最終的には使用が中止されました。しかし、この目的でのこの薬の違法使用は現在も続いています。詳細については、2,4-ジニトロフェノール#ダイエット補助を参照してください。
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さらに読む
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- オンライン生物物理学講義 アーカイブ 2009-05-02ウェイバックマシンAntony Crofts、イリノイ大学アーバナ・シャンペーン校
- ATP 合成酵素 グラハム・ジョンソン
構造リソース
- 今月の PDB分子:
- フェルナンド・ペソア大学のインタラクティブな分子モデル:
- NADH脱水素酵素
- コハク酸脱水素酵素
- コエンザイムQ - シトクロムc還元酵素
- シトクロムcオキシダーゼ