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| 抗生物質 | |
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| ウィキデータ内 |
抗生物質は細菌に対して有効な抗菌物質の一種です。細菌感染症と戦うための最も重要なタイプの抗菌剤であり、抗生物質薬はそのような感染症の治療と予防に広く使用されています。[1] [2]抗生物質は細菌を殺したり、細菌の増殖を抑制したりします。限られた数の抗生物質は抗原虫作用も持っています。[3] [4]抗生物質は風邪やインフルエンザを引き起こすようなウイルスには効果がありません。[5]ウイルスの増殖を抑制する薬は、抗生物質ではなく抗ウイルス薬または抗ウイルス剤と呼ばれます。また、真菌にも効果がありません。真菌の増殖を抑制する薬は抗真菌薬と呼ばれます。
抗生物質という用語は、ギリシャ語のἀντι anti（「反対」）とβίος bios（「生命」）という語源から、文字通り「生命に反対する」という意味で、微生物に対して使用されるあらゆる物質を指すために広く使用されていますが、通常の医学的用法では、抗生物質（ペニシリンなど）は自然に生成されるもの（ある微生物が他の微生物と戦うことによって生成されるもの）であり、非抗生物質抗菌剤（スルホンアミドや防腐剤など）は完全に合成されたものです。ただし、どちらのクラスも微生物を殺すか成長を防ぐという同じ効果があり、どちらも抗菌化学療法に含まれています。「抗菌剤」には殺菌剤、静菌剤、抗菌石鹸、化学消毒剤が含まれますが、抗生物質はより具体的には医療[6]、時には家畜の飼料に使用される重要なクラスの抗菌剤です。
抗生物質は古代から使われてきました。多くの文明ではカビの生えたパンを局所的に使用しており、古代エジプト、ヌビア、中国、セルビア、ギリシャ、ローマではその有益な効果について多くの記述があります。[7]感染症の治療にカビを使用することを直接文書化した最初の人物は、ジョン・パーキンソン（1567–1650）です。抗生物質は20世紀の医学に革命をもたらしました。合成抗生物質化学療法の科学と抗菌剤の開発は、1880年代後半にドイツでパウル・エールリッヒによって始まりました。 [8] アレクサンダー・フレミング（1881–1955）は1928年に現代のペニシリンを発見し、戦時中にその広範な使用が大きな利益をもたらすことが証明されました。最初のスルホンアミドであり、最初の全身活性抗菌薬であるプロントジルは、 1932年または1933年にドイツのIGファルベン複合企業のバイエル研究所でゲルハルト・ドーマク率いる研究チームによって開発されました。 [9] [10] [11]しかし、抗生物質の有効性と入手しやすさは、抗生物質の過剰使用にもつながり、 [12]一部の細菌は抗生物質に対する耐性を獲得しました。 [1] [13] [14] [15]世界保健機関は、抗菌薬耐性を広範囲にわたる「深刻な脅威であり、もはや将来の予測ではなく、世界のあらゆる地域で現在起こっており、あらゆる年齢のあらゆる国に影響を及ぼす可能性がある」と分類しています。[16]抗菌薬耐性に起因する世界の死亡者数は、2019年に127万人に上りました。 [17]
語源
「生命に反する」という意味の「抗生物質」という用語は、フランスの細菌学者ジャン・ポール・ヴイユマンによって、これらの初期の抗菌薬が示す現象を説明する名前として導入されました。[8] [18] [19]抗生物質は、ルイ・パスツールとロベルト・コッホが空気中のバチルスが炭疽菌の増殖を阻害できることを観察した1877年に細菌で初めて記述されました。[18] [20]これらの薬は、後に1947年にアメリカの微生物学者セルマン・ワックスマンによって抗生物質と改名されました。 [21]
抗生物質という用語は、1942年にセルマン・ワックスマンとその協力者によって学術論文で初めて使用され、微生物によって生産され、高希釈状態で他の微生物の増殖に拮抗する物質を表すために使用されました。 [18] [22]この定義では、細菌を殺すが微生物によって生産されない物質（胃液や過酸化水素など）は除外されていました。また、スルホンアミドなどの合成抗菌化合物も除外されていました。現在の用法では、「抗生物質」という用語は、その薬剤が微生物によって生産されるかどうかに関係なく、細菌を殺すかその増殖を阻害するすべての薬剤に適用されます。[23] [24]
「抗生物質」という用語は、 anti + βιωτικός ( biōtikos )「生命に適した、活発な」から派生したものであり[25] 、これはβίωσις ( biōsis )「生き方」から派生したもので[26]、さらにβίος ( bios )「生命」から派生したものである。[27] [28]「抗菌性」という用語は、ギリシャ語のἀντί ( anti )「に対して」[29] + βακτήριον ( baktērion )「杖、杖」の縮小形から派生したものである[30]。これは、最初に発見された細菌が棒状であったためである。[31]
使用法
医療用途
抗生物質は細菌感染症の治療や予防に使用され、[32]時には原生動物感染症にも使用されます。（メトロニダゾールは多くの寄生虫性疾患に有効です）。感染症が病気の原因であると疑われているが、原因となる病原体が特定されていない場合は、経験的治療が採用されます。[33]これは、現れた徴候や症状に基づいて広域スペクトルの抗生物質を投与することを伴い、数日かかることもある検査結果を待って開始されます。[32] [33]
原因となる病原微生物がすでにわかっているか特定されている場合は、根治的治療を開始できます。通常は狭域スペクトルの抗生物質が使用されます。投与する抗生物質の選択はコストに基づいて行われます。特定は、抗生物質療法のコストと毒性を軽減し、抗菌薬耐性の出現の可能性を減らすことができるため、非常に重要です。[33]手術を避けるために、合併症のない急性虫垂炎には抗生物質が投与されることがあります。[34]
抗生物質は予防措置として投与されることがあります。これは通常、免疫力が弱っている人（特にHIV感染者の場合は肺炎予防のため）、免疫抑制剤を服用している人、癌患者、手術を受ける人など、リスクのある集団に限定されています。[32]外科手術で抗生物質を使用するのは、切開部の感染を防ぐためです。抗生物質は歯科抗生物質予防において重要な役割を果たしており、その使用により菌血症とそれに伴う感染性心内膜炎を予防できます。抗生物質は、特に癌関連の好中球減少症の場合の感染予防にも使用されます。[35] [36]
冠状動脈疾患の二次予防のための抗生物質の使用は、現在の科学的証拠によって裏付けられておらず、実際には心血管疾患による死亡率、全死亡率、脳卒中の発症率を増加させる可能性がある。[37]
投与経路
抗生物質治療にはさまざまな投与経路があります。抗生物質は通常、経口摂取されます。より重篤な症例、特に深部の全身感染症では、抗生物質を静脈内または注射で投与することができます。 [1] [33]感染部位に容易にアクセスできる場合、結膜炎の場合は結膜への点眼薬、耳の感染症や急性の水泳耳の場合は点耳薬の形で抗生物質を局所投与することができます。局所使用は、ニキビや蜂窩織炎などの一部の皮膚疾患の治療選択肢の1つでもあります。[38]局所適用の利点は、感染部位で抗生物質を高濃度かつ持続的に達成できること、全身吸収および毒性の可能性を低減すること、必要な抗生物質の総量が減少することなどであり、それによって抗生物質の誤用リスクも低減します。[39]特定の種類の外科創に塗布された局所抗生物質は、手術部位感染のリスクを低減すると報告されています。[40]しかし、抗生物質の局所投与には、一般的に懸念されるいくつかの原因があります。抗生物質の全身吸収が起こる可能性があり、抗生物質の塗布量を正確に投与することが困難であり、局所的な過敏反応や接触性皮膚炎が発生する可能性もあります。[39]特に生命を脅かす感染症の場合、できるだけ早く抗生物質を投与することが推奨されます。多くの救急外来では、この目的のために抗生物質を備蓄しています。[41]
世界の消費
抗生物質の消費量は国によって大きく異なります。 2018年に発表されたWHOの抗生物質消費量調査報告書では、65か国からの2015年のデータを分析しました。1日1,000人の住民あたりの定められた1日あたりの投与量で測定すると、モンゴルの消費量が64.4で最も高く、ブルンジの消費量が4.4で最も低かった。アモキシシリンおよびアモキシシリン/クラブラン酸が最も頻繁に消費されました。[42]
副作用
抗生物質は、臨床使用が承認される前に副作用がないか検査されており、通常は安全で忍容性が高いと考えられています。しかし、抗生物質の中には、使用する抗生物質の種類、標的となる微生物、個々の患者に応じて、軽度から非常に重度まで幅広い副作用を伴うものがあります。 [43] [44]副作用は、抗生物質の薬理学的または毒性学的特性を反映している場合もあれば、過敏症やアレルギー反応を伴う場合もあります。[4]副作用は、発熱や吐き気から、光線過敏症やアナフィラキシーなどの重大なアレルギー反応まで多岐にわたります。[45]
経口抗生物質の一般的な副作用には下痢があり、これは腸内細菌叢の種構成の乱れから生じ、例えばクロストリジウム・ディフィシルなどの病原細菌の過剰増殖を引き起こします。[46]抗生物質治療中にプロバイオティクスを摂取すると、抗生物質関連下痢の予防に役立ちます。 [47]抗菌薬は膣内細菌叢にも影響を与え、外陰膣領域でカンジダ属の酵母種の過剰増殖を引き起こす可能性があります。 [48]キノロン系抗生物質を全身性コルチコステロイドと併用すると腱が損傷する可能性があるなど、他の薬剤との相互作用によって追加の副作用が生じる可能性があります。[49]
一部の抗生物質は、ヒトを含む真核生物の細胞に見られる細菌由来の細胞小器官であるミトコンドリアに損傷を与える可能性があります。 [50]ミトコンドリアの損傷は細胞に酸化ストレスを引き起こし、フルオロキノロンの副作用のメカニズムとして示唆されています。[51]それらは葉緑体にも影響を与えることが知られています。[52]
インタラクション
避妊薬
抗生物質の使用が経口避妊薬の失敗リスクを高めるかどうかについては、十分に管理された研究はほとんどない。[53]大半の研究は、抗生物質が避妊薬に影響を与えないことを示しており、[54] 、例えば、抗生物質による避妊薬の失敗率は非常に低い（約 1%）ことを示唆する臨床研究などである。[55]経口避妊薬の失敗リスクを高める可能性がある状況には、非遵守（ピルの服用を忘れる）、嘔吐、または下痢がある。胃腸障害または経口避妊薬の吸収における患者間のばらつきは、血中のエチニルエストラジオール 血清レベルに影響を与える。 [53]月経不順のある女性は失敗リスクが高い可能性があるため、抗生物質治療中および治療終了後 1 週間はバックアップ避妊法を使用するようにアドバイスする必要がある。経口避妊薬の有効性低下の患者固有のリスク要因が疑われる場合は、バックアップ避妊法が推奨される。[53]
抗生物質が避妊薬の効能に影響を与えることが示唆されているケース、例えば広域スペクトラム抗生物質リファンピシンの場合、これらのケースは肝酵素の活性増加により避妊薬の有効成分の分解が促進されることが原因と考えられる。[54]腸内細菌叢への影響により結腸でのエストロゲンの吸収が減少する可能性も示唆されているが、こうした示唆は結論が出ておらず議論の的となっている。 [56] [57]臨床医は、経口避妊薬と相互作用する疑いのある抗生物質を使用する治療中は、追加の避妊措置を講じることを推奨している。[54]抗生物質と避妊薬（経口避妊薬）の相互作用の可能性に関するさらなる研究と、バックアップ避妊の必要性を否定する前に、経口避妊薬の失敗の可能性に関する患者固有のリスク要因の慎重な評価が必要である。[53]
アルコール
アルコールと特定の抗生物質との相互作用が起こり、副作用を引き起こしたり、抗生物質療法の有効性を低下させたりする可能性があります。[58] [59]適度なアルコール摂取が多くの一般的な抗生物質に影響を与える可能性は低いですが、アルコール摂取によって重篤な副作用を引き起こす可能性がある特定の種類の抗生物質があります。[60]したがって、副作用や有効性の潜在的なリスクは、投与される抗生物質の種類によって異なります。[61]
メトロニダゾール、チニダゾール、セファマンドール、ラタモキセフ、セフォペラゾン、セフメノキシム、フラゾリドンなどの抗生物質は、アセトアルデヒド脱水素酵素によるアルコールの分解を阻害することで、ジスルフィラム様の化学反応を引き起こし、嘔吐、吐き気、息切れを引き起こす可能性がある。[60]さらに、ドキシサイクリンやエリスロマイシンコハク酸塩の効力は、アルコール摂取によって低下する可能性がある。[62]アルコールが抗生物質の活性に及ぼすその他の影響としては、抗生物質化合物を分解する肝臓酵素の活性変化が挙げられる。[27]
薬力学
抗菌化合物を用いた抗菌療法の成功は、いくつかの要因に依存します。これらには、宿主防御機構、感染部位、抗菌剤の薬物動態および薬力学的特性が含まれます。[63]抗菌剤の殺菌活性は細菌の増殖段階に依存する可能性があり、細菌細胞の継続的な代謝活動と分裂が必要になることがよくあります。[64]これらの知見は実験室研究に基づいており、臨床現場でも細菌感染を排除することが示されています。[63] [65]抗菌剤の活性は濃度に依存することが多いため、[66]抗菌活性の in vitro特性評価には、抗菌剤の最小発育阻止濃度と最小殺菌濃度の測定が含まれるのが一般的です。 [63] [67]臨床結果を予測するために、抗菌剤の抗菌活性は通常、その薬物動態プロファイル と組み合わされ、いくつかの薬理学的パラメータが薬効のマーカーとして使用されます。[68]
併用療法
結核を含む重要な感染症では、耐性の出現を遅らせたり予防したりするために、併用療法（2種類以上の抗生物質の同時使用）が用いられてきた。急性細菌感染症では、併用療法の一部としての抗生物質は、両方の抗生物質の併用効果が個々の効果よりも優れているため、治療結果を改善する相乗効果を目的として処方される。[69] [70] ホスホマイシンは抗生物質の中で最も多くの相乗効果のある組み合わせがあり、ほとんどの場合、パートナー薬として使用される。[71] メチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症は、フシジン酸とリファンピシンの併用療法で治療できる。 [69]併用される抗生物質は拮抗作用を示す場合もあり、2つの抗生物質の併用効果は、抗生物質の1つを単独療法で投与した場合よりも少なくなる可能性がある。[69]例えば、クロラムフェニコールとテトラサイクリンはペニシリンの拮抗薬である。しかし、これは細菌の種類によって異なる場合があります。[72]一般的に、静菌性抗生物質と殺菌性抗生物質の組み合わせは拮抗的です。[69] [70]
抗生物質を他の抗生物質と併用するだけでなく、抗生物質は耐性修正剤と併用されることもあります。例えば、β-ラクタマーゼ産生菌株に感染した患者の場合、β-ラクタム系抗生物質は、クラブラン酸やスルバクタムなどのβ-ラクタマーゼ阻害剤と併用されることがあります。 [73]
クラス
-
細菌細胞に対する抗生物質の分子標的 -
タンパク質合成阻害剤（抗生物質）
抗生物質は一般に、作用機序、化学構造、または活性スペクトルに基づいて分類されます。ほとんどは細菌の機能または成長プロセスを標的とします。 [8]細菌細胞壁 (ペニシリンおよびセファロスポリン) または細胞膜 (ポリミキシン) を標的とする抗生物質、または必須細菌酵素 (リファマイシン、リピアルマイシン、キノロン、およびスルホンアミド) を阻害する抗生物質には殺菌作用があり、細菌を殺します。タンパク質合成阻害剤(マクロライド、リンコサミド、およびテトラサイクリン) は通常、細菌静止作用があり、それ以上の増殖を抑制します (殺菌アミノグリコシドを除く)。[74]さらなる分類は、標的の特異性に基づいています。「狭域スペクトル」抗生物質は、グラム陰性またはグラム陽性などの特定の種類の細菌を標的としますが、広域スペクトル抗生物質は広範囲の細菌に影響します。抗菌化合物のクラスの発見における40年間の中断の後、2000年代後半から2010年代初頭にかけて、環状リポペプチド（ダプトマイシンなど）、グリシルサイクリン（チゲサイクリンなど）、オキサゾリジノン（リネゾリドなど）、およびリピアルマイシン（フィダキソマイシンなど）の4つの新しいクラスの抗生物質が臨床使用に導入されました。[75] [76]
生産
医薬化学の進歩により、現代の抗菌剤のほとんどは様々な天然化合物の半合成修飾物となっている。 [77]これらには、例えば、ペニシリン（ペニシリウム属の菌類によって生成される）、セファロスポリン、カルバペネムを含むベータラクタム系抗生物質が含まれる。生体から現在も単離されている化合物はアミノグリコシドであるが、その他の抗菌剤、例えばスルホンアミド、キノロン、オキサゾリジノンは化学合成のみによって生成される。[77]多くの抗菌化合物は、分子量が1000ダルトン未満の比較的小さな分子である。[78]
1939年にハワード・フローリーとチェインが初めて先駆的な研究を行って以来、抗生物質、特に抗菌剤の医学的重要性が認識され、抗菌剤の大規模生産に向けた熱心な研究が進められてきました。広範囲の細菌に対する抗菌剤のスクリーニングの後、活性化合物の生産は、通常、強い好気性条件下での発酵によって行われます。 [79]
抵抗
抗生物質耐性菌の出現は、主に抗生物質の過剰使用や誤用によって引き起こされる一般的な現象であり、世界的に健康に対する脅威となっている。[80] [81]
耐性の出現は、抗生物質療法中に起こる進化の過程を反映していることが多い。抗生物質療法は、高用量の抗生物質に耐える生理学的または遺伝学的に強化された能力を持つ細菌株を選択する可能性がある。特定の条件下では、感受性細菌の増殖が薬剤によって抑制される一方で、耐性細菌の優先的な増殖が生じる可能性がある。[82]たとえば、以前に抗菌耐性遺伝子を獲得した菌株の抗菌選択は、1943 年にルリア・デルブリュック実験によって実証された。[83]多くの細菌種や菌株に対して高い有効性を示したペニシリンやエリスロマイシンなどの抗生物質は、多くの細菌株の耐性が高まったため、効果が低下している。[84]
耐性は、薬剤の生分解という形をとることがあります。例えば、薬用豚の糞便を介してスルファメタジンを分解する土壌細菌がスルファメタジンに導入されることがあります。[85] 細菌の生存は多くの場合、遺伝性の耐性の結果です。[86]しかし、抗菌剤に対する耐性の増大は、水平遺伝子伝達によっても起こります。水平伝達は、抗生物質が頻繁に使用される場所で発生する可能性が高くなります。[87]
抗菌薬耐性は生物学的コストを課す可能性があり、それによって耐性菌株の適応度を低下させ、例えば抗菌化合物がない場合には抗菌薬耐性菌の拡散を制限する可能性がある。しかし、さらなる突然変異がこの適応度コストを補い、これらの細菌の生存を助ける可能性がある。[88]
古生物学的データによれば、抗生物質と抗生物質耐性はともに古代の化合物とメカニズムである。[89]有用な抗生物質の標的は、その変異が細菌の繁殖や生存に悪影響を及ぼすものである。[90]
抗菌薬耐性にはいくつかの分子メカニズムが存在する。内在的な抗菌薬耐性は、細菌株の遺伝子構成の一部である可能性がある。[91] [92]例えば、抗生物質の標的は細菌ゲノムに存在しない可能性がある。獲得耐性は、細菌染色体の突然変異または染色体外DNAの獲得によって生じる。[91]抗菌薬産生細菌は、抗菌薬耐性株と類似していることが示されており、抗菌薬耐性株に移行した可能性がある耐性メカニズムを発達させている。[93] [94]抗菌薬耐性の拡大は、多くの場合、成長中の突然変異の垂直伝播と、水平遺伝子交換によるDNAの遺伝子組み換えによって発生する。[86]例えば、抗菌薬耐性遺伝子は、これらの耐性遺伝子を含むプラスミドを介して、異なる細菌株または種間で交換される可能性がある。[86] [95]いくつかの異なる耐性遺伝子を含むプラスミドは、複数の抗菌薬に対する耐性を付与することができる。[95]単一の遺伝子によってコードされる耐性機構が、複数の抗菌化合物に対する耐性を伝える場合にも、複数の抗菌剤に対する交差耐性が発生する可能性がある。[95]
抗菌薬耐性菌株や菌種は「スーパーバグ」とも呼ばれ、かつてはよくコントロールされていた病気の出現に寄与している。例えば、結核を引き起こす細菌株が、これまで効果的だった抗菌治療に耐性を示すようになった場合、多くの治療上の課題が生じる。毎年、世界中で約50万人が多剤耐性結核（MDR-TB）の新規症例が発生していると推定されている。[96]例えば、NDM-1は、広範囲のベータラクタム系抗菌薬に対する細菌耐性をもたらす、新たに特定された酵素である。[97]英国の保健保護庁は、「NDM-1酵素を持つ分離株のほとんどは、重症感染症の治療に使用される標準的な静脈内抗生物質すべてに耐性がある」と述べている。[98] 2016年5月26日、米国で「最後の防衛線」抗生物質であるコリスチンに耐性を持つ大腸菌「スーパーバグ」が特定された。[99] [100] 近年では、歴史的に耐性の点でそれほど懸念されていないと考えられていた嫌気性細菌でさえ、高い抗生物質耐性率を示しており、特にバクテロイデス属ではペニシリン耐性率が90%を超えると報告されている。[101]
悪用
The ICU Bookによると、「抗生物質の第一ルールは、使用しないようにすること、そして第二ルールは、使いすぎないようにすることである。」[102]不適切な抗生物質治療と抗生物質の過剰使用は、抗生物質耐性菌の出現の一因となっている。しかし、抗生物質による潜在的な害は、抗菌薬耐性の選択にとどまらず、抗生物質の過剰使用は患者自身への悪影響と関連しており、集中治療室の重篤な患者で最も明確に見られる。[103]抗生物質の自己処方は、誤用の一例である。[104]多くの抗生物質は、抗生物質が効かない、または治療しなくても治る可能性のある症状や疾患の治療に頻繁に処方される。また、特定の細菌感染症には、不適切または最適ではない抗生物質が処方される。[43] [104]ペニシリンやエリスロマイシンなどの抗生物質の過剰使用は、1950年代から抗生物質耐性の出現と関連している。[84] [105]病院における抗生物質の広範な使用は、最も一般的な抗生物質による治療に反応しなくなった細菌株や種の増加とも関連している。[105]
抗生物質の誤用の一般的な形態としては、旅行者における予防的抗生物質の過剰使用や、医療従事者が患者の体重や過去の使用歴に基づいて適切な量の抗生物質を処方しないことなどがある。その他の誤用形態としては、処方された抗生物質の投与コースをすべて服用しないこと、用量や投与方法を間違えること、十分な回復のための休息を取らないことなどがある。不適切な抗生物質治療の例としては、風邪などのウイルス感染症の治療に抗生物質を処方することがあげられる。呼吸器感染症に関するある研究では、「医師は抗生物質を期待しているように見える患者に抗生物質を処方する傾向が強い」ことがわかった。[106]医師と患者の両方を対象とした多因子介入により、不適切な抗生物質処方を減らすことができる。[107] [108]特にリソースが限られた環境では、迅速なポイントオブケア診断テストが不足していることが、抗生物質の誤用を引き起こす要因の 1 つと考えられている。[109]
抗菌薬耐性に関心を持ついくつかの組織は、抗生物質の不必要な使用を排除するためにロビー活動を行っている。 [104]抗生物質の誤用と過剰使用の問題は、米国抗菌薬耐性に関する政府間タスクフォースの結成によって取り組まれている。このタスクフォースは抗菌薬耐性に積極的に取り組むことを目的としており、米国疾病予防管理センター、食品医薬品局（FDA）、国立衛生研究所、およびその他の米国機関によって調整されている。[110]非政府組織のキャンペーングループはKeep Antibiotics Workingである。[111]フランスでは、「抗生物質は自動ではない」という政府キャンペーンが2002年に開始され、特に子供に対する不必要な抗生物質処方が大幅に減少した。[112]
抗生物質耐性の出現により、1970年に英国で抗生物質の使用が制限され（スワン報告1969）、欧州連合は2003年以来成長促進剤としての抗生物質の使用を禁止している。[113]さらに、いくつかの組織（世界保健機関、米国科学アカデミー、米国食品医薬品局を含む）は、食用動物生産における抗生物質使用量の制限を提唱している。[114] [信頼できない医学的情報源？ ]しかし、一般的に抗生物質の使用を制限するための規制や立法措置には遅れがあり、これは抗生物質を使用または販売する業界による規制への抵抗や、抗生物質の使用と抗生物質耐性との因果関係を試験する研究に必要な時間にも一部起因している。米国の食用動物における抗生物質の非治療的使用を段階的に廃止することを目的とした2つの連邦法案（S.742 [115]とHR 2562 [116]）が提案されたが、可決されていない。[115] [116]これらの法案は、アメリカホリスティック看護師協会、アメリカ医師会、アメリカ公衆衛生協会などの公衆衛生および医療団体によって支持された。[117] [118]
食品会社やレストランが抗生物質を投与された動物の肉を減らすか、あるいは完全に排除すると約束しているにもかかわらず、家畜に使用するための抗生物質の購入は毎年増加している。[119]
畜産分野では抗生物質が広く使用されている。米国では、 1977年に米国食品医薬品局（FDA）が家畜への抗生物質の使用による抗生物質耐性菌株の出現の問題を提起した。2012年3月、ニューヨーク南部地区連邦地方裁判所は、天然資源保護協議会などが起こした訴訟で、FDAの規制に違反する家畜への抗生物質の使用の承認を取り消すようFDAに命じた。[120]
研究によると、一般的な軽度の病気の治療における抗生物質の有効性と必要性についての一般的な誤解が、抗生物質の過剰使用につながっていることが示されています。 [121] [122]
抗生物質に関連するその他の害としては、アナフィラキシー、薬物毒性（特に腎臓と肝臓の損傷）、耐性菌による重複感染などがあります。抗生物質はミトコンドリア機能に影響を及ぼすことも知られており、[123]これが敗血症で見られる免疫細胞のエネルギー代謝不全に寄与している可能性があります。[124]また、抗生物質は腸、肺、皮膚の微生物叢を変化させ、 [125]クロストリジウム・ディフィシル関連下痢などの副作用と関連している可能性があります。抗生物質は細菌感染症の患者の命を救うことができることは明らかですが、特に感染症の診断が難しい患者の場合、抗生物質の過剰使用は複数のメカニズムを通じて害を及ぼす可能性があります。[103]
歴史
20世紀初頭までは、感染症の治療は主に民間療法に基づいていました。感染症の治療に使用された抗菌作用のある混合物は、2,000年以上前に記述されていました。[126]古代エジプト人や古代ギリシャ人を含む多くの古代文化では、感染症の治療に特別に選ばれたカビや植物の材料を使用していました。[127] [128] 1990年代に研究されたヌビアのミイラには、かなりの量のテトラサイクリンが含まれていたことがわかりました。当時醸造されたビールがその発生源であると推測されました。[129]
現代医学における抗生物質の使用は、染料から得られる合成抗生物質の発見から始まりました。[8] [130] [11] [131] [9]さまざまなエッセンシャルオイルに抗菌作用があることが示されています。[132]これに加えて、これらのオイルの原料となる植物はニッチな抗菌剤として使用できます。[133]
染料由来の合成抗生物質
合成抗生物質化学療法の科学と抗菌剤の開発は、1880年代後半にドイツでパウル・エールリッヒによって始まりました。 [8]エールリッヒは、特定の染料が人間、動物、細菌の細胞を着色するのに対し、他の染料は着色しないことに注目しました。その後、彼は、人間の宿主に害を与えることなく細菌に結合して殺す選択的な薬剤として機能する化学物質を作成できる可能性があるという考えを提案しました。さまざまな生物に対する数百の染料をスクリーニングした後、1907年に彼は医療的に有用な薬剤、現在アルスフェナミンと呼ばれる最初の合成抗菌有機ヒ素化合物サルバルサンを発見しました。[ 8 ] [ 130] [11]
これは、 1907年にアルフレッド・ベルトハイムとエールリッヒの両者によるヒ素由来の合成抗生物質の発見とともに始まった抗菌治療の時代の到来を告げるものでした。 [131] [9]エールリッヒとベルトハイムは、ネズミのトリパノソーマ症やウサギのスピロヘータ感染症を治療するために、染料から抽出した様々な化学物質の実験を行っていました。彼らの初期の化合物は毒性が強すぎたのですが、エールリッヒと、梅毒の治療薬の探求でエールリッヒと共に研究していた日本人細菌学者の秦佐八郎は、一連の実験で606番目の化合物で成功を収めました。1910年、エールリッヒと秦は、ヴィースバーデンで開催された内科学会で、この発見（彼らはこれを「606番薬」と名付けました）を発表しました。[134]ヘキスト社は1910年末にこの化合物をサルバルサン（現在はアルスフェナミンとして知られている）という名前で販売し始めた。[134]この薬は20世紀前半に梅毒の治療に使用された。1908年、エールリッヒは免疫学への貢献によりノーベル生理学・医学賞を受賞した。[135]秦は1911年にノーベル化学賞に、1912年と1913年にはノーベル生理学・医学賞にノミネートされた。 [136]
最初のスルホンアミドであり、最初の全身活性抗菌薬であるプロントジルは、 1932年または1933年にドイツのIGファルベン複合企業のバイエル研究所でゲルハルト・ドーマク率いる研究チームによって開発され、 [9] [10] [11]、ドーマクは1939年のノーベル生理学・医学賞を受賞しました。[137]プロントジルの有効成分であるスルファニルアミドは、染料業界ですでに何年も使用されていたため、特許を取得できませんでした。[10]プロントジルはグラム陽性球菌に対しては比較的広範囲に効果がありましたが、腸内細菌に対しては効果がありませんでした。その成功により研究が急速に進みました。このスルホンアミド薬の発見と開発により、抗菌薬の時代が始まりました。[138] [139]
ペニシリンおよびその他の天然抗生物質
19世紀後半から、ある微生物の成長が他の微生物の成長を阻害するという観察が報告されている。微生物間の抗生作用に関するこれらの観察は、天然の抗菌剤の発見につながった。ルイ・パスツールは、「もしある細菌間で観察される拮抗作用に介入できれば、おそらく治療に最も大きな希望をもたらすだろう」と述べた。[140]
1874年、医師のウィリアム・ロバーツ卿は、ブルーチーズの製造に使用されるカビのペニシリウム・グラウカムの培養物に細菌汚染が見られなかったことを指摘した。[141]
1895年、イタリアの医師ヴィンチェンツォ・ティベリオは、いくつかのカビ抽出物の抗菌力に関する論文を発表しました。[142]
1897年、博士課程の学生エルネスト・デュシェーヌは学位論文「微生物における生命競争の研究への貢献：カビと微生物の拮抗作用」 [143]を提出した。これは、抗菌作用に起因するカビの治療効果を検討した最初の学術論文である。学位論文でデュシェーヌは、細菌とカビは生存のために絶え間ない戦いを繰り広げていると提唱した。デュシェーヌは、大腸菌とペニシリウム・グラウカムを同じ培養で培養すると、大腸菌がペニシリウム・グラウカムによって排除されることを観察した。また、実験動物に致死量のチフス菌とペニシリウム・グラウカムを一緒に接種すると、動物がチフスにかからないことも観察した。デュシェーヌは学位取得後に軍隊に勤務したため、それ以上の研究を行うことができなかった。[144]デュシェーヌは結核で亡くなったが、この病気は現在では抗生物質で治療できる。[144]
1928年、アレクサンダー・フレミング卿は、ある種のカビが作り出す分子で、ある種の細菌を殺したり成長を止めたりするペニシリンの存在を仮説した。フレミングは病原菌の培養に取り組んでいたとき、培養皿の1つに緑色のカビ、ペニシリウム・ルーベンスの胞子[145]があることに気づいた。彼は、カビの存在が細菌を殺したり成長を妨げたりすることを観察した。[146]フレミングは、カビが抗菌物質を分泌しているに違いないと仮説し、1928年にそれをペニシリンと名付けた。フレミングは、その抗菌特性を化学療法に利用できると考えていた。彼は最初にその生物学的特性のいくつかを特徴づけ、粗製製剤をいくつかの感染症の治療に使用しようとしたが、訓練を受けた化学者の助けがなければ、それ以上の開発を進めることはできなかった。[147] [148]
1942年、アーンスト・チェイン、ハワード・フローリー、エドワード・エイブラハムは、最初のペニシリンであるペニシリンGの精製に成功したが、1945年まで連合軍以外では広く利用できなかった。後に、ノーマン・ヒートリーは、大量のペニシリンを効率的に精製するための逆抽出法を開発した。ペニシリンの化学構造は、1942年にエイブラハムによって最初に提案され[149]、その後1945年にドロシー・クロウフット・ホジキンによって確認された。精製されたペニシリンは、広範囲の細菌に対して強力な抗菌活性を示し、ヒトに対する毒性は低かった。さらに、合成スルホンアミドとは異なり、膿などの生物学的成分によってその活性は阻害されなかった。（下記参照）ペニシリンの開発により、同様の有効性と安全性を備えた抗生物質化合物の探索への関心が新たに高まった。[150]フレミングが偶然発見したものの、自身では開発できなかったペニシリンを治療薬として開発することに成功したことで、チェインとフローリーは1945年のノーベル医学賞を受賞しました。[151]
フローリーは、抗菌化合物を意図的かつ体系的に探すという手法の先駆者としてルネ・デュボスを称賛した。この手法はグラミシジンの発見につながり、フローリーのペニシリン研究を復活させた。 [152] 1939年、第二次世界大戦の勃発と同時期に、デュボスはバチルス・ブレビスから20%のグラミシジンと80%のチロシジンからなる化合物であるチロトリシンという初の天然由来抗生物質の発見を報告した。これは商業的に製造された最初の抗生物質の1つであり、第二次世界大戦中に傷や潰瘍の治療に非常に効果的であった。[152]しかし、グラミシジンは毒性のため全身に使用することができなかった。チロシジンも全身に使用するには毒性が強すぎることが判明した。この時期に得られた研究結果は、第二次世界大戦中は枢軸国と連合国の間で共有されず、冷戦中はアクセスが制限された。[153]
20世紀後半
20世紀半ばには、医療用に導入される新しい抗生物質の数は大幅に増加した。1935年から1968年にかけて、12の新しいクラスが導入された。しかし、その後、新しいクラスの数は大幅に減少し、1969年から2003年の間には2つの新しいクラスが導入されただけであった。[154]
抗生物質パイプライン
WHOと米国感染症学会はともに、抗生物質の供給不足が細菌の耐性獲得能力の増大に見合っていないと報告している。[155] [156]米国感染症学会の報告では、年間に販売が承認される新規抗生物質の数は減少傾向にあり、現在第2相または第3相臨床試験が行われているグラム陰性桿菌に対する抗生物質7種を特定したと指摘している。しかし、これらの薬剤はグラム陰性桿菌の耐性の全範囲に対処しているわけではない。[157] [158] WHOによると、2017年5月現在、51種の新規治療薬（抗生物質（併用を含む））が第1相～第3相臨床試験中である。[155]多剤耐性グラム陽性病原体を標的とする抗生物質は、依然として優先度が高い。[159] [155]
過去 7 年間に、いくつかの抗生物質が販売承認を受けました。セファロスポリンのセフタロリンとリポグリコペプチドのオリタバンシンおよびテラバンシンは、急性細菌性皮膚および皮膚構造感染症および市中感染細菌性肺炎の治療薬として承認されています。[160]リポグリコペプチドのダルババンシンとオキサゾリジノンのテジゾリドも、急性細菌性皮膚および皮膚構造感染症の治療薬として承認されています。新しいクラスの狭域スペクトルマクロ環式抗生物質の最初のものであるフィダキソマイシンは、クロストリジウム・ディフィシル大腸炎の治療薬として承認されています。 [160 ]また、複雑な尿路感染症および腹腔内感染症の治療薬として承認された新しいセファロスポリン-ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせには、セフタジジム-アビバクタムとセフトロザン-アビバクタムがあります。[160]
- セフトロザン/タゾバクタム（CXA-201、CXA-101/タゾバクタム）：抗緑膿菌 セファロスポリン/ β-ラクタマーゼ阻害剤配合剤（細胞壁合成阻害剤）。2014年12月19日にFDA承認。[161]
- セフタジジム/アビバクタム（セフタジジム/NXL104）：抗緑膿菌セファロスポリン/β-ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせ（細胞壁合成阻害剤）。[162] FDAは2015年2月25日に承認した。
- セフタロリン/アビバクタム（CPT-アビバクタム、セフタロリン/NXL104）：抗MRSAセファロスポリン/β-ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせ（細胞壁合成阻害剤）。[要出典]
- セフィデロコール：セファロスポリンシデロフォア。[162] FDAは2019年11月14日に承認した。
- イミペネム/レレバクタム：カルバペネム/β-ラクタマーゼ阻害剤配合剤（細胞壁合成阻害剤）。[162] FDAは2019年7月16日に承認した。
- メロペネム/バボルバクタム：カルバペネム/β-ラクタマーゼ阻害剤配合剤（細胞壁合成阻害剤）。[162] FDAは2017年8月29日に承認した。
- デラフロキサシン：キノロン（DNA合成阻害剤）。[162] FDAは2017年6月19日に承認した。
- プラゾマイシン（ACHN-490）：半合成アミノグリコシド誘導体（タンパク質合成阻害剤）。[162] FDAは2018年6月25日に承認した。
- エラバサイクリン（TP-434）：合成テトラサイクリン誘導体（細菌リボソームを標的としたタンパク質合成阻害剤）。[162] FDAは2018年8月27日に承認した。
- オマダサイクリン：半合成テトラサイクリン誘導体（細菌リボソームを標的としたタンパク質合成阻害剤）。[162] FDAは2018年10月2日に承認した。
- レファムリン：プレウロムチリン系抗生物質。[162] FDAは2019年8月19日に承認した。
- ブリラシジン（PMX-30063）：ペプチド防御タンパク質模倣体（細胞膜破壊）。第2相試験中。[要出典]
- ゾスラバルピン（RG-6006）：リポ多糖輸送阻害剤。第1相試験中。[163] [164]
改善策としては、FDAによる臨床試験規制の明確化が考えられる。さらに、適切な経済的インセンティブがあれば、製薬会社がこの取り組みに投資するよう促すこともできる。[158]米国では、「スーパーバグ」の脅威の高まりに対抗するため、抗生物質の医薬品開発を迅速化することを目的として、「患者治療の向上のための抗生物質開発（ADAPT）法」が導入された。この法律に基づき、FDAは小規模な臨床試験に基づいて、生命を脅かす感染症を治療する抗生物質と抗真菌剤を承認することができる。CDCは抗生物質の使用と新たな耐性を監視し、データを公開する。FDAの抗生物質ラベル付けプロセスである「微生物の感受性試験解釈基準」または「ブレークポイント」は、医療従事者に正確なデータを提供する。[165]ピュー慈善信託の保健プログラム担当シニアディレクター、アラン・クーケル氏によると、「医薬品開発者がより小規模なデータセットに依存できるようにし、FDAがリスク/ベネフィット計算を行う際にこれらの医薬品のより高いレベルの不確実性を許容する権限を明確にすることで、ADAPTは臨床試験をより実行可能にするだろう」とのことだ。[166]
抗生物質パイプラインの補充と他の新しい治療法の開発
抗生物質耐性菌株が出現し、蔓延し続けているため、新しい抗菌治療法の開発が常に求められています。現在の戦略には、天然物ベースの創薬などの従来の化学ベースのアプローチ、[167] [168] 、薬物設計などの新しい化学ベースのアプローチ、[169] [170] 、免疫グロブリン療法などの従来の生物学ベースのアプローチ、[171] [172] 、ファージ療法、[173] [174] 、糞便微生物移植、[171] [175] 、アンチセンスRNAベースの治療、[171] [172]、CRISPR-Cas9ベースの治療などの実験生物学ベースのアプローチがあります。[ 171 ] [172] [176]
天然物に基づく抗生物質の発見
新しい抗生物質の探索では、細菌、真菌、植物、動物、その他の生物が検査されています。[168]
現在使用されている抗生物質のほとんどは天然物または天然物誘導体であり、[168 ] [177]細菌、[178] [179] 真菌、[167] [ 180] 植物[181] [ 182] [183] [184]動物[167] [185]の抽出物が新しい抗生物質の探索においてスクリーニングされています。 生物は、生態学的、民族医学的、ゲノム的、または歴史的な根拠に基づいて試験のために選択される場合があります。[168]例えば、薬用植物は、感染症の予防や治療に伝統的な治療師によって使用されており、抗菌化合物を含んでいる可能性があるという理由でスクリーニングされます。 [186] [187]また、土壌細菌は歴史的に非常に豊富な抗生物質の供給源であったという理由でスクリーニングされます（現在使用されている抗生物質の70〜80％は放線菌由来です）。[168] [188]
天然物は、直接的な抗菌活性についてスクリーニングするだけでなく、抗生物質耐性や抗生物質耐性を抑制する能力についてスクリーニングされることもあります。[187] [189]例えば、いくつかの二次代謝物は薬物排出ポンプを阻害し、それによって細胞標的に到達できる抗生物質の濃度を高め、抗生物質に対する細菌の耐性を低下させます。[187] [190]細菌排出ポンプを阻害することが知られている天然物には、アルカロイドの リゼルゴール[191]、カロテノイドの カプサンチンとカプソルビン[192]、フラボノイドの ロテノンとクリシン[192]などがあります。その他の天然物（今回は二次代謝物ではなく一次代謝物）は、抗生物質耐性を根絶することが示されている。例えば、ブドウ糖、マンニトール、果糖は大腸菌や黄色ブドウ球菌の抗生物質耐性を低下させ、アミノグリコシド系抗生物質による殺菌を受けやすくします。[189]
天然物質は、細菌の毒性因子を抑制する能力についてもスクリーニングされる可能性があります。毒性因子とは、細菌が体の免疫防御を回避したり（ウレアーゼ、スタフィロキサンチンなど）、ヒト細胞に向かって移動したり、付着したり、侵入したり（IV型線毛、接着因子、インターナリンなど）、毒性遺伝子の活性化を調整したり（クオラムセンシングなど）、病気を引き起こしたり（外毒素など）できるようにする分子、細胞構造、および制御システムです。[171] [184] [193] [194] [195]抗毒性活性を持つ天然物質の例としては、フラボノイドのエピガロカテキンガレート（リステリオリシンOを阻害する）[193] 、キノンのテトラゴマイシン（スタフィロキサンチンを阻害する）[194]、セスキテルペンのゼルンボン（アシネトバクター・バウマニ の運動性を阻害する） [196]などがある。
免疫グロブリン療法
抗体（抗破傷風免疫グロブリン）は1910年代から破傷風の治療と予防に使用されており、 [197]このアプローチは細菌性疾患を制御するための有用な方法であり続けています。たとえば、モノクローナル抗体 ベズロトクスマブは、米国FDAとEMAによって再発性クロストリジウム・ディフィシル感染症の治療薬として承認されており、他のモノクローナル抗体も開発中です（例： S.アウレウス 人工呼吸器関連肺炎の補助治療薬AR-301 ）。抗体治療は、細菌外毒素やその他の毒性因子に結合して中和することによって作用します。[171] [172]
ファージ療法
ファージ療法は、抗生物質耐性菌株の治療方法として研究されている。ファージ療法では、細菌病原体にウイルスを感染させる。バクテリオファージとその宿主範囲は特定の細菌に非常に特異的であるため、抗生物質とは異なり、宿主生物の腸内細菌叢を乱すことはない。[199]バクテリオファージはファージとも呼ばれ、主に溶解サイクル中に細菌に感染して殺す。[199] [198]ファージは細菌にDNAを挿入し、そこで転写されて新しいファージを作るのに使用され、その後細胞が溶解して、同じ菌株の細菌をさらに感染させて破壊できる新しいファージを放出する。[198]ファージの高い特異性は、「善玉」細菌を破壊から守る。[200]
しかし、バクテリオファージの使用には欠点もあります。バクテリオファージはゲノム内に毒性因子や毒性遺伝子を保有している可能性があり、使用前にゲノム配列解析によって既知の毒性因子や毒素と類似する遺伝子を特定しておくのが賢明です。さらに、細菌感染の根絶を目的としたファージの経口投与や静脈内投与は、局所投与よりもはるかに高い安全性リスクを伴います。また、これらの大きな抗原カクテルに対する免疫反応が不確実であるという懸念もあります。[要出典]
このような治療法には、乗り越えなければならない規制上のハードルがかなりある。 [199]多くの課題があるにもかかわらず、従来の抗生物質が効かなくなったMDR病原体に対する抗菌剤の代替としてバクテリオファージを使用することは、依然として魅力的な選択肢である。[199] [201]
糞便微生物移植
糞便微生物移植では、健康なヒトドナーから（糞便の形で）腸内微生物叢全体をクロストリジウム・ディフィシル感染症の患者に移植する。この処置は米国FDAによって正式に承認されていないが、抗生物質耐性クロストリジウム・ディフィシル感染症の患者に対しては、一定の条件下での使用が認められている。治癒率は約90％で、糞便バンク、標準化された製品、経口投与法の開発が進められている。[171]糞便微生物移植は、最近では炎症性腸疾患にも使用されている。[202]
アンチセンスRNAベースの治療
アンチセンスRNAベースの治療（遺伝子サイレンシング療法としても知られる）は、（a）必須タンパク質をコードする細菌遺伝子（例えば、緑膿菌の遺伝子acpP、lpxC、rpsJ）を特定し、（b）これらの必須タンパク質をコードするmRNAに相補的な一本鎖RNAを合成し、（c）細胞透過性ペプチドまたはリポソームを使用して感染部位に一本鎖RNAを送達することからなる。その後、アンチセンスRNAは細菌mRNAとハイブリダイズし、必須タンパク質への翻訳を阻害する。アンチセンスRNAベースの治療は、緑膿菌肺炎の生体内モデルで有効であることが実証されている。[171] [172]
アンチセンスRNAは、細菌の必須遺伝子のサイレンシングに加え、抗生物質耐性の原因となる細菌遺伝子のサイレンシングにも使用できる。[171] [172]例えば、S. aureus mecA遺伝子（改変ペニシリン結合タンパク質2aをコードし、S. aureus株をメチシリン耐性にする遺伝子）をサイレンシングするアンチセンスRNAが開発されている。mecA mRNAを標的とするアンチセンスRNAは、 in vitroおよびin vivoの両方の研究で、メチシリン耐性ブドウ球菌のオキサシリンに対する感受性を回復させることが示されている。 [172]
CRISPR-Cas9ベースの治療法
2000年代初頭、細菌が侵入するウイルスから身を守ることができるシステムが発見されました。CRISPR-Cas9と呼ばれるこのシステムは、(a) DNAを破壊する酵素（ヌクレアーゼCas9 ）と(b)以前に遭遇したウイルス侵入者のDNA配列（CRISPR）で構成されています。これらのウイルスDNA配列により、ヌクレアーゼは自己（細菌）DNAではなく外来（ウイルス）DNAを標的とすることができます。[203]
CRISPR-Cas9 の自然界での機能は細菌を保護することですが、システムの CRISPR コンポーネントの DNA 配列を変更することで、Cas9 ヌクレアーゼがウイルス遺伝子ではなく細菌耐性遺伝子または細菌毒性遺伝子をターゲットにすることができます。変更された CRISPR-Cas9 システムは、プラスミドまたはバクテリオファージを使用して細菌病原体に投与することができます。 [171] [172]このアプローチは、抗生物質耐性を抑制し、感染の生体内モデルで腸管出血性大腸菌の毒性を低下させるために効果的に使用されています。[172]
抗生物質耐性に対する選択圧の低減
新しい抗菌治療法の開発に加えて、抗生物質耐性の出現と拡大に対する選択圧を軽減することが重要です。これを達成するための戦略には、インフラの改善（例：住宅の混雑緩和）[205] [206]、衛生状態の改善（例：安全な飲料水と食品）[207] [208]、ワクチン開発[174] 、抗生物質管理などの他のアプローチ、[209] [210] 、感染を予防するためのプレバイオティクスとプロバイオティクスの使用などの実験的アプローチなどがあります。[211] [212] [213] [214]臨床医が微生物性疾患を治療するために抗生物質を交互に使用する抗生物質サイクリングが提案されていますが、最近の研究では、このような戦略は抗生物質耐性に対して効果がないことが明らかになりました。[215] [216]
ワクチン
ワクチンは免疫調節または増強に依存しています。ワクチン接種は、感染を防ぐために宿主の免疫能力を刺激または強化し、マクロファージの活性化、抗体の産生、炎症、およびその他の典型的な免疫反応を引き起こします。抗菌ワクチンは、世界中の細菌性疾患の劇的な減少に貢献してきました。[217]弱毒化した全細胞または溶解物から作られたワクチンは、莢膜多糖類とその複合体、タンパク質キャリア、および不活性化毒素（トキソイド）とタンパク質を含む精製成分からなる、反応原性の低い無細胞ワクチンに大きく置き換えられました。[218]
参照
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外部リンク
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