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| エイリアス | CXCL8、ケモカイン（CXC モチーフ）リガンド 8、GCP-1、GCP1、LECT、LUCT、LYNAP、MDNCF、MONAP、NAF、NAP-1、NAP1、IL8、CXC モチーフ ケモカイン リガンド 8、インターロイキン-8、SCYB8 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：146930;ホモロジーン: 47937;ジーンカード：CXCL8; OMA :CXCL8 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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インターロイキン8（IL-8またはケモカイン（CXCモチーフ）リガンド8、CXCL8）は、マクロファージや上皮細胞、気道平滑筋細胞[3] 、内皮細胞などの他の細胞型によって産生されるケモカインです。内皮細胞は、貯蔵小胞であるワイベル・パラーデ小体にIL-8を貯蔵します。[4] [5] ヒトでは、インターロイキン8タンパク質はCXCL8遺伝子によってコードされています。[6] IL-8は、最初は99アミノ酸の前駆体ペプチドとして産生され、その後切断されていくつかの活性IL-8アイソフォームが生成されます。[7]培養では、72アミノ酸ペプチドがマクロファージによって分泌される主要な形態です。[7]
表面膜には IL-8 と結合できる受容体が多数存在しますが、最もよく研究されているのはG タンパク質結合型蛇行受容体CXCR1とCXCR2です。IL-8 の発現と親和性は 2 つの受容体間で異なります (CXCR1 > CXCR2)。一連の生化学反応を通じて IL-8 が分泌され、自然免疫系応答における免疫反応の重要なメディエーターとなります。
関数
IL-8 は好中球走化性因子としても知られ、2 つの主な機能があります。標的細胞 (主に好中球ですが他の顆粒球も含む) の走化性を誘導し、感染部位への遊走を引き起こします。また、IL-8 は、細胞が到達すると貪食を刺激します。IL-8 は、血管新生の強力な促進因子としても知られています。標的細胞では、IL-8 は、細胞内 Ca 2+の増加、エキソサイトーシス (ヒスタミン放出など)、呼吸バーストなど、遊走と貪食に必要な一連の生理学的反応を誘導します。
IL-8 は、自然免疫応答に関与するToll 様受容体を持つあらゆる細胞から分泌され、CR2+ ナイーブ T 細胞 (最近胸腺から移入した細胞とも呼ばれる) の代表的なケモカインであることが実証されています。 [8] [9] [10]通常、最初に抗原を見つけるのはマクロファージであり、したがってマクロファージが IL-8 を放出して他の細胞をリクルートする最初の細胞です。IL-8 のモノマーとホモダイマーの両方の形態は、ケモカイン受容体 CXCR1 と CXCR2 の強力な誘導因子であることが報告されています。ホモダイマーの方が強力ですが、 Leu25 のメチル化によりホモダイマーの活性が阻害される可能性があります。IL-8 はCXC ケモカイン ファミリーのメンバーです。これと CXC ケモカイン ファミリーの他の 10 のメンバーをコードする遺伝子は、染色体 4q にマッピングされた領域でクラスターを形成します。[6]
IL-8 は、ウイルス感染によって引き起こされる一般的な呼吸器疾患である細気管支炎の発症に関与していると考えられています。 [出典が必要]
IL-8によって刺激される細胞シグナル伝達のもう一つの重要な機能は、酸化バーストの開始です。[11]このプロセスにより、ECMと基底膜を分解するために必要なタンパク質分解酵素と活性酸素種（ROS）が蓄積されます。これらは、より多くのインテグリンとともに分泌顆粒で放出されます。ROSと損傷酵素の放出は、宿主への損傷を最小限に抑えるために制御されていますが、感染部位に到達し続け、エフェクター機能を実行します。[12]
IL-8を介した好中球の走化性
IL-8 は、走化性と呼ばれるプロセスで、損傷または感染部位に好中球を動員する主要なサイトカインです。好中球の走化性が成功するには、好中球を患部近くの内皮に固定するための高親和性接着分子の発現増加（したがって、循環系に流されない）、および好中球が基底膜と細胞外マトリックス（ECM）を消化して患部に到達できることなど、いくつかの変数が不可欠です。IL-8 は、これらの変化をもたらすために必要な細胞シグナル伝達を誘導する上で重要な役割を果たします。[13]
まず、感染部位でヒスタミンが放出されると、損傷部位付近の毛細血管が拡張し、その部位の血流が遅くなり、好中球などの白血球が内皮に近づき、血流速度が最も高い内腔の中心から離れます。これが起こると、好中球と内皮細胞に発現するセレクチン(IL-8 やその他のサイトカインの作用によっても発現が増加する) の間で弱い相互作用が発生します。好中球では L セレクチン、内皮細胞では P セレクチンと E セレクチンです。これにより、走化性の「ローリング」段階が発生します。
好中球が内皮細胞に沿って回転すると、表面に発現しているIL-8分子と接触し、G結合タンパク質受容体を介して細胞シグナル伝達経路を刺激します。好中球上のCXCR1/2へのIL-8の結合は、好中球を刺激して、内皮細胞上に発現しているICAM-1 （細胞間接着分子1）受容体との高親和性結合に関与するインテグリン、LFA-1（リンパ球機能関連抗原1）の発現をアップレギュレーションします。LFA-1の発現と親和性は、結合を最大化するために大幅に増加します。これにより、好中球は静止するまでさらに減速します。[13]
標的細胞
好中球顆粒球はIL-8の主な標的細胞ですが、このケモカインに反応する細胞は比較的広範囲にわたります（内皮細胞、マクロファージ、肥満細胞、ケラチノサイト）。脊椎動物と同程度の濃度でのIL-8の走化性活性はテトラヒメナ・ピリフォルミスで証明されており、このケモカインの構造と機能は系統学的によく保存されていることを示唆しています。[14]
臨床的意義
インターロイキン-8は炎症に関連する重要なメディエーターであり、好中球の動員と好中球の脱顆粒に重要な役割を果たします。[15]一例として、歯肉炎[16]と乾癬における炎症誘発メディエーターとして挙げられています。
インターロイキン-8の分泌は酸化ストレスによって増加し、それによって炎症細胞の動員を引き起こし、酸化ストレスメディエーターのさらなる増加を誘導し、局所炎症の重要なパラメータとなる。[17] IL-8は肥満と関連していることが示された。[18]
IL-8は、大腸癌細胞株の自己分泌増殖因子として作用したり[19] 、メタロプロテアーゼ分子を切断して分裂や移動を促進したりすることで、大腸癌に関与していることが示唆されている。 [20]また、IL-8は膜貫通トランスポーターの発現を誘導することで悪性胸膜中皮腫の化学療法抵抗性に重要な役割を果たすことも示されている。[21]
妊娠中の母親のインターロイキン8値が高い場合、その子の統合失調症リスクが高まります。 [22]インターロイキン8値が高いと、統合失調症における抗精神病薬に対する反応が陽性になる可能性が低くなることが示されています。[23]
IL-8は嚢胞性線維症の病理にも関与している。シグナル分子としてのIL-8の働きにより、好中球を肺上皮に集めて誘導することができる。気道内で集められた好中球の過剰刺激と機能不全は、多くの炎症誘発性分子とプロテアーゼの放出を引き起こし、肺組織のさらなる損傷につながる。[24]
一部のベンゾジアゼピンは、ヒト肥満細胞におけるアデノシンA2B受容体を介したインターロイキン-8の分泌を阻害する作用がある。2013年の研究では、ジアゼパム、4'-クロロジアゼパム、フルニトラゼパムの順にNECA誘導性インターロイキン-8産生を著しく減少させたが、クロナゼパムはわずかな阻害しか示さなかった。[25]
表現の規制
IL-8の発現は、いくつかのメカニズムによって負に制御されています。miRNA-146a/b-5pは、IRAK1の発現をサイレンシングすることで間接的にIL-8の発現を抑制します。[26] さらに、IL-8の3'UTRにはA/Uに富んだ要素が含まれており、特定の条件下では非常に不安定になります。嚢胞性線維症では、 IL-8と他の炎症性サイトカインが転写因子NF-κBと悪循環を形成します。[27] NF-κBの制御は、嚢胞性線維症などの炎症性疾患に使用するための新しい抗IL-8療法です。リボソームタンパク質S6 （rpS6）リン酸化の誘導につながる経路も、IL-8タンパク質合成を促進することがわかっています。 IL-8発現のこの翻訳制御は、IL-8の3'UTRの終止コドンの直後に見られるA/Uリッチ近位配列（APS）に依存している。[28]
命名法
IL-8は、国際免疫学会ケモカイン命名小委員会によってCXCL8と改名されました。[29]承認されたHUGO遺伝子記号はCXCL8です。その受容体も同様に改名されました。
- インターロイキン 8 受容体、アルファ — CXCR1
- インターロイキン 8 受容体、ベータ — CXCR2
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さらに読む
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