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ドーパミン（DA 、 3,4-ジヒドロキシフェネチルアミンの略）は、細胞内でいくつかの重要な役割を果たす神経調節分子です。カテコールアミンおよびフェネチルアミンファミリーに属する有機化学物質です。脳と腎臓で合成される前駆体化学物質であるL-DOPA分子から脱炭酸によってカルボキシル基を除去することによって合成されるアミンです。ドーパミンは植物やほとんどの動物でも合成されます。脳内では、ドーパミンは神経伝達物質、つまりニューロン（神経細胞）から放出され、他の神経細胞に信号を送る化学物質として機能します。脳にはいくつかの異なるドーパミン経路があり、そのうちの1つは報酬動機行動の動機付け要素で重要な役割を果たします。ほとんどの種類の報酬を期待すると脳内のドーパミンレベルが上昇し[ 4 ]、多くの依存性薬物はドーパミンの放出を増加させるか、放出後のニューロンへの再取り込みを阻害します。[ 5 ]他の脳ドーパミン経路は、運動制御や様々なホルモンの放出制御に関与している。これらの経路と細胞群は、神経調節作用を持つドーパミンシステムを形成する。[ 5 ]
大衆文化やメディアでは、ドーパミンは快楽の主要な化学物質として描かれることが多いが、薬理学における現在の見解では、ドーパミンはむしろ動機付けの顕著性をもたらすものである。[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]言い換えれば、ドーパミンは結果の知覚された動機付けの顕著性（つまり、望ましさまたは嫌悪感）をシグナルし、それが生物の行動をその結果の達成に向かうか、または結果から遠ざけるように促すのである。[ 8 ] [ 9 ]
中枢神経系以外では、ドーパミンは主に局所的なパラクリン伝達物質として機能します。血管ではノルアドレナリンの放出を抑制し、血管拡張作用を発揮します。腎臓ではナトリウム排泄と尿量を増加させます。膵臓ではインスリン産生を抑制します。消化器系では胃腸運動を抑制し、腸粘膜を保護します。免疫系ではリンパ球の活性を抑制します。血管を除き、これらの末梢系におけるドーパミンはそれぞれ局所的に合成され、放出する細胞の近くで作用を発揮します。
神経系のいくつかの重要な疾患はドーパミン系の機能不全と関連しており、それらの治療に使用される主要な薬剤のいくつかはドーパミンの効果を変化させることによって作用します。振戦や運動障害を引き起こす変性疾患であるパーキンソン病は、中脳の黒質と呼ばれる領域でドーパミンを分泌するニューロンが失われることによって引き起こされます。その代謝前駆体であるL-DOPAは製造可能であり、純粋なL-DOPAであるレボドパは、パーキンソン病の治療に最も広く使用されています。[ 10 ]統合失調症にはドーパミン活性レベルの変化が関与しているという証拠があり、この治療に使用される抗精神病薬のほとんどは、ドーパミン活性を低下させるドーパミン拮抗薬です。[ 11 ]同様のドーパミン拮抗薬は、最も効果的な制吐剤の一部でもあります。むずむず脚症候群と注意欠陥多動性障害（ADHD）は、ドーパミン活性の低下と関連しています。[ 12 ]ドーパミン作動性刺激薬は高用量では依存性がありますが、一部は低用量でADHDの治療に使用されます。ドーパミン自体は、静脈注射用の製造薬として入手可能です。重度の心不全または心原性ショックの治療に有用です。[ 13 ]新生児では、低血圧および敗血症性ショックに使用されることがあります。[ 14 ]
ドーパミン分子は、カテコール構造（2つのヒドロキシル側鎖を持つベンゼン環）にエチル鎖を介して結合した1つのアミン基から構成されています。 [ 15 ]このように、ドーパミンは最も単純なカテコールアミンであり、このファミリーには神経伝達物質であるノルエピネフリンとエピネフリンも含まれます。[ 16 ]このアミン結合を持つベンゼン環の存在により、ドーパミンは置換フェネチルアミンとなり、このファミリーには多数の精神活性薬が含まれます。[ 17 ]
ほとんどのアミンと同様に、ドーパミンは有機塩基です。[ 18 ]塩基として、一般的に酸性環境（酸塩基反応）ではプロトン化されます。[ 18 ]プロトン化された形態は水溶性が高く、比較的安定していますが、酸素や他の酸化剤にさらされると酸化される可能性があります。[ 18 ]塩基性環境では、ドーパミンはプロトン化されません。[ 18 ]この遊離塩基形態では、水溶性が低く、反応性も高くなります。[ 18 ]プロトン化された形態の安定性と水溶性が高いため、ドーパミンは、塩酸とドーパミンを反応させたときに生成される塩酸塩である塩酸ドーパミンとして、化学または医薬品用途に供給されます。[ 18 ]乾燥状態の塩酸ドーパミンは、白色から黄色の微粉末です。[ 19 ]
ドーパミンは、主にニューロンと副腎髄質の細胞という限られた種類の細胞で合成される。[ 23 ]主な代謝経路と副次的な代謝経路はそれぞれ以下の通りである。
ドーパミンの直接の前駆体であるL -DOPAは、必須アミノ酸であるフェニルアラニンから間接的に、または非必須アミノ酸であるチロシンから直接合成することができる。[ 26 ]これらのアミノ酸はほぼすべてのタンパク質に含まれており、食品から容易に入手できるが、チロシンが最も一般的である。ドーパミンも多くの種類の食品に含まれているが、脳を囲んで保護する血液脳関門を通過することはできない。 [ 27 ]したがって、神経活動を行うためには脳内で合成されなければならない。[ 27 ]
L-フェニルアラニンは、フェニルアラニンヒドロキシラーゼという酵素によって、分子状酸素（O 2）とテトラヒドロビオプテリンを補因子としてL-チロシンに変換される。L-チロシンは、チロシンヒドロキシラーゼという酵素によって、テトラヒドロビオプテリン、O 2、鉄（Fe 2+）を補因子としてL-DOPAに変換される。[ 26 ] L - DOPAは、芳香族L-アミノ酸デカルボキシラーゼ（DOPAデカルボキシラーゼとも呼ばれる）という酵素によって、ピリドキサールリン酸を補因子としてドーパミンに変換される。[ 26 ]
ドーパミン自体は、神経伝達物質ノルエピネフリンとエピネフリンの合成における前駆体として使用されます。[ 26 ]ドーパミンは、 O2とL-アスコルビン酸を補因子として、ドーパミンβ-ヒドロキシラーゼという酵素によってノルエピネフリンに変換されます。[ 26 ]ノルエピネフリンは、 S-アデノシル-L-メチオニンを補因子として、フェニルエタノールアミンN-メチルトランスフェラーゼという酵素によってエピネフリンに変換されます。[ 26 ]
補因子の中には、独自の合成を必要とするものもある。[ 26 ]必要なアミノ酸または補因子のいずれかが欠乏すると、ドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリンの合成が阻害される可能性がある。[ 26 ]
ドーパミンは、モノアミン酸化酵素（MAO）、カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ（COMT）、アルデヒド脱水素酵素（ALDH）という一連の酵素が順番に作用して不活性代謝物に分解されます。 [ 28 ]モノアミン酸化酵素の2つのアイソフォーム、 MAO-AとMAO-Bは、ドーパミンを効果的に代謝します。[ 26 ]さまざまな分解経路が存在しますが、主な最終産物はホモバニリン酸（HVA）であり、既知の生物学的活性はありません。[ 28 ]ホモバニリン酸は、血流から腎臓で濾過され、尿中に排泄されます。[ 28 ]ドーパミンをHVAに変換する2つの主要な代謝経路は次のとおりです。[ 29 ]
統合失調症の臨床研究では、血漿中のホモバニリン酸の測定が脳内のドーパミン活性レベルを推定するために使用されてきた。しかし、このアプローチの難点は、ノルエピネフリンの代謝によってもたらされる高濃度の血漿ホモバニリン酸を分離することである。[ 30 ] [ 31 ]
ドーパミンは通常、酸化還元酵素によって分解されますが、酸素との直接反応による酸化も受けやすく、キノン類や様々なフリーラジカルが生成物として生成されます。[ 32 ]酸化速度は、三価鉄やその他の因子の存在によって増加する可能性があります。ドーパミンの自動酸化によって生成されるキノン類やフリーラジカルは細胞を毒する可能性があり、このメカニズムがパーキンソン病やその他の疾患で起こる細胞死の一因となっている可能性があるという証拠があります。[ 33 ]
ドーパミンは細胞表面受容体に結合して活性化することでその効果を発揮します。[ 23 ]ヒトでは、ドーパミンはドーパミン受容体とヒト微量アミン関連受容体1 （hTAAR1）に高い結合親和性を示します。[ 3 ] [ 34 ]哺乳類では、D1からD5までの5つのサブタイプのドーパミン受容体が同定されています。[ 23 ]これらはすべて代謝型Gタンパク質共役受容体として機能し、複雑なセカンドメッセンジャーシステムを介して効果を発揮します。[ 35 ]これらの受容体は、 D1様とD2様として知られる2つのファミリーに分けられます。[ 23 ]神経系のニューロンに存在する受容体の場合、D1様活性化（D1とD5）の最終的な効果は、興奮（ナトリウムチャネルの開口を介して）または抑制（カリウムチャネルの開口を介して）です。 D 2様活性化 (D 2、D 3、および D 4 )の最終的な効果は、通常、標的ニューロンの抑制です。[ 35 ]したがって、ドーパミン自体を興奮性または抑制性と表現するのは誤りです。標的ニューロンに対するその効果は、そのニューロンの膜上に存在する受容体の種類と、そのニューロンのセカンドメッセンジャーcAMPに対する内部応答に依存します。[ 35 ] D 1受容体は、ヒトの神経系で最も数が多いドーパミン受容体です。次に多いのは D 2受容体で、D 3、D 4、および D 5受容体は、それよりもかなり少ないレベルで存在します。[ 35 ]
脳内では、ドーパミンは神経伝達物質および神経調節物質として機能し、すべてのモノアミン神経伝達物質に共通する一連のメカニズムによって制御されています。[ 23 ]合成後、ドーパミンは溶質キャリアである小胞モノアミントランスポーターVMAT2によって、シナプス小胞、小型および大型の濃染顆粒小胞などの分泌小胞に細胞質から輸送されます。[ 36 ] [ 37 ]ドーパミンはシナプス間隙に放出されるまでこれらの小胞に貯蔵されます。ほとんどの場合、ドーパミンの放出は活動電位によって引き起こされるエキソサイトーシスと呼ばれるプロセスによって起こりますが、細胞内微量アミン関連受容体TAAR1の活性によって引き起こされることもあります。[ 34 ] TAAR1は、シナプス前細胞の細胞内環境の膜に沿って存在する、ドーパミン、微量アミン、および特定の置換アンフェタミンに対する高親和性受容体です。 [ 34 ]この受容体の活性化は、ドーパミンの再取り込み阻害と流出を誘導すること、および多様なメカニズムを介して神経発火を阻害することによって、ドーパミンシグナル伝達を調節することができます。[ 34 ] [ 38 ]
シナプスに入ると、ドーパミンはドーパミン受容体に結合して活性化します。[ 39 ]これらは、樹状突起（シナプス後ニューロン）に存在するシナプス後ドーパミン受容体、または軸索終末（シナプス前ニューロン）の膜に存在するシナプス前自己受容体（例：D2shおよびシナプス前D3受容体）です。[ 23 ] [ 39 ]シナプス後ニューロンが活動電位を発生させると、ドーパミン分子はすぐに受容体から解離します。その後、ドーパミントランスポーターまたは細胞膜モノアミントランスポーターによって媒介される再取り込みを介して、シナプス前細胞に再吸収されます。[ 40 ]細胞質に戻ると、ドーパミンはモノアミンオキシダーゼによって分解されるか、VMAT2によって小胞に再パッケージ化され、将来の放出に利用できるようになります。[ 36 ]
脳内では、細胞外ドーパミンのレベルは、位相性伝達と持続性伝達という 2 つのメカニズムによって調節されます。[ 41 ]位相性ドーパミン放出は、神経系のほとんどの神経伝達物質放出と同様に、ドーパミン含有細胞の活動電位によって直接駆動されます。[ 41 ]持続性ドーパミン伝達は、シナプス前活動電位に先行することなく少量のドーパミンが放出されるときに発生します。[ 41 ]持続性伝達は、他のニューロンの活動や神経伝達物質の再取り込みなど、さまざまな要因によって調節されます。[ 41 ]
タンパク質ドーパミン化とは、翻訳後修飾の一種で、トランスアミド化によってドーパミンがグルタミン残基に共有結合する反応を指します。一般的に、タンパク質モノアミン化とは、モノアミンが関与する翻訳後修飾の総称ですが、これらの反応は、対象となる個々のモノアミン反応物によってさらに分類されます（すなわち、ドーパミン化、セロトニン化、ヒスタミン化）。
ドーパミン化はヒストンおよび非ヒストンタンパク質基質の両方で報告されており、健康および疾患においてさまざまな意味を持つ、明確な神経エピジェネティックおよび神経プロテオーム制御メカニズムを表しています。 [ 42 ]最近の研究では、神経系であろうとそれ以外のものであろうと、幅広い生理学的プロセスを媒介する上でドーパミン化が重要な役割を果たしていることが明らかになっています。[ 42 ]ドーパミン化は、薬物探索行動（コカイン、ヘロインなど）と薬物乱用に関連する遺伝子発現プログラムの両方に影響を与えることが知られており、[ 43 ] [ 44 ]ラットの幼少期のストレスの多い社会的経験（SSE）後の辺縁系内のエピジェネティックシグネチャの変化と関連付けられています。 [ 45 ]
ドーパミン化はトランスグルタミナーゼ2（TGM2）によってカルシウム依存的に触媒され、ドーパミン基質の細胞内バイオアベイラビリティに依存します。[ 46 ] [ 47 ]一般的に、タンパク質のドーパミン化は細胞質で起こりますが、ヒストンのドーパミン化は核内でのみ起こります。[ 42 ] [ 47 ]現在までに、ヒストンH3はモノアミノ化修飾を受けることが知られている唯一のヒストンタンパク質であり、ヒストンH3のグルタミン位置5（Gln5）についてのみ報告されています。[ 42 ]
特にH3Q5-ドーパミン化（H3Q5dop）は、2020年に発見されて以来、ほとんど研究されていないトピックのままである。[ 48 ]ヒストンセロトニル化は、現在までに最も広く報告されているヒストンモノアミノ化修飾であるが、[ 42 ]ヒストンドーパミン化とヒストンヒスタミン化の両方も報告されている。[ 48 ] [ 49 ]それにもかかわらず、H3Q5dopは、側坐核（NAc） [ 44 ] 、腹側被蓋野（VTA）[ 48 ] [ 43 ] 、および扁桃体のドーパミン作動性ニューロンで報告されている。[ 45 ] H3Q5-ドーパミン化は、コカイン誘発性転写可塑性、[ 50 ]ヘロイン誘発性転写および行動可塑性、[ 43 ]および薬物誘発性転写および行動変化[ 48 ]を含むさまざまなプロセスに関与していることが示唆されている。
脳内では、ドーパミンは実行機能、運動制御、動機付け、覚醒、強化、報酬といった重要な役割を担うだけでなく、授乳、性的満足、吐き気などの低次の機能にも関与している。ドーパミン作動性細胞群と経路は、神経調節作用を持つドーパミン系を構成している。
ドーパミン作動性ニューロン（ドーパミン産生神経細胞）は比較的数が少なく、人間の脳には合計で約40万個あります[ 51 ]。また、その細胞体は少数の比較的小さな脳領域に集まっています[ 52 ] 。しかし、その軸索は他の多くの脳領域に投射し、標的に強力な影響を与えます[ 52 ] 。これらのドーパミン作動性細胞群は、1964年にアニカ・ダールストロムとキェル・フクセによって初めてマッピングされ、文字「A」（「アミン作動性」の略）で始まるラベルが付けられました[ 53 ] 。彼らの図式では、A1からA7領域には神経伝達物質ノルアドレナリンが含まれ、A8からA14領域にはドーパミンが含まれています。彼らが特定したドーパミン作動性領域は、黒質（グループ8と9）、腹側被蓋野（グループ10）です。後部視床下部（グループ11）、弓状核（グループ12）、不確帯（グループ13）、および脳室周囲核（グループ14）。[ 53 ]
黒質は中脳の小さな領域で、基底核の構成要素を形成しています。黒質には、入力領域である網様部と出力領域である緻密部の2つの部分があります。ドーパミン作動性ニューロンは主に緻密部（細胞群A8）とその近傍（細胞群A9）に存在します。[ 52 ]ヒトでは、黒質緻密部から背側線条体へのドーパミン作動性ニューロンの投射は、黒質線条体路と呼ばれ、運動機能の制御や新しい運動技能の学習において重要な役割を果たしています。[ 54 ]これらのニューロンは特に損傷を受けやすく、多数が死滅するとパーキンソン症候群を引き起こします。[ 55 ]
腹側被蓋野（VTA）は中脳の別の領域です。VTAのドーパミン作動性ニューロンの最も顕著なグループは中皮質経路を介して前頭前皮質に投射し、別のより小さなグループは中辺縁系経路を介して側坐核に投射します。これら2つの経路はまとめて中皮質辺縁系投射と呼ばれます。[ 52 ] [ 54 ] VTAはまた、扁桃体、帯状回、海馬、嗅球にもドーパミン作動性投射を送ります。[ 52 ] [ 54 ]中皮質辺縁系ニューロンは報酬やその他の動機付けの側面で中心的な役割を果たします。[ 54 ]蓄積された文献は、ドーパミンが多くの脳領域への影響を通じて嫌悪学習にも重要な役割を果たしていることを示しています。[ 56 ] [ 57 ] [ 58 ]
後部視床下部には脊髄に投射するドーパミンニューロンが存在するが、その機能は十分に解明されていない。[ 59 ]この領域の病理がむずむず脚症候群に関与しているという証拠もある。むずむず脚症候群とは、特に脚など、体の一部を絶えず動かしたいという強い衝動のために睡眠が困難になる状態である。[ 59 ]
視床下部の弓状核と脳室周囲核には、下垂体へと伸びる重要な投射路である漏斗下垂体路を形成するドーパミンニューロンがあり、そこでホルモンであるプロラクチンの分泌に影響を与える。[ 60 ]ドーパミンは、下垂体前葉からのプロラクチン分泌の主要な神経内分泌抑制因子である。[ 60 ]弓状核のニューロンによって産生されたドーパミンは、下垂体に血液を供給する正中隆起の下垂体門脈系に分泌される。[ 60 ]プロラクチンを産生するプロラクチン細胞は、ドーパミンがない場合、プロラクチンを継続的に分泌する。ドーパミンはこの分泌を抑制する。[ 60 ]
弓状核と脳室周囲核の間にある不確帯は、視床下部のいくつかの領域に投射し、思春期以降に男性と女性の生殖器系の発達を活性化するために必要なゴナドトロピン放出ホルモンの制御に関与している。 [ 60 ]
ドーパミンを分泌するニューロンのもう1つのグループは、眼の網膜に存在します。 [ 61 ]これらのニューロンはアマクリン細胞であり、軸索を持ちません。[ 61 ]これらは細胞外液にドーパミンを放出し、特に日中に活発に活動し、夜間は活動を停止します。[ 61 ]この網膜ドーパミンは、網膜の錐体細胞の活動を高め、桿体細胞の活動を抑制する働きをします。その結果、明るい光条件下では色とコントラストに対する感度が高まりますが、暗い光条件下では感度が低下します。[ 61 ]
脊椎動物の脳におけるドーパミンの最大かつ最も重要な供給源は、黒質と腹側被蓋野である。[ 52 ]両構造は中脳の構成要素であり、互いに密接に関連しており、多くの点で機能的に類似している。[ 52 ]基底核の最大の構成要素は線条体である。[ 62 ]黒質は背側線条体にドーパミン作動性投射を送り、腹側被蓋野は腹側線条体に同様のタイプのドーパミン作動性投射を送る。[ 52 ]
基底核の機能の理解は遅々として進んでいない。[ 62 ]最も有力な仮説は、大まかに言えば、基底核が行動選択において中心的な役割を果たしているというものである。[ 63 ]行動選択理論は、最も単純な形では、人や動物が複数の行動が可能な状況にある場合、基底核の活動によって、その反応に対する抑制を解除しつつ、活性化されると競合する行動を生み出す他の運動系を抑制し続けることで、どの行動が実行されるかが決定されると提唱している。[ 64 ]したがって、この概念では、基底核は行動の開始に関与するが、行動がどのように実行されるかの詳細を決定する役割は担わない。言い換えれば、基底核は本質的に意思決定システムを形成している。[ 64 ]
基底核はいくつかのセクターに分けられ、それぞれが特定の種類の動作の制御に関与している。[ 65 ]基底核の腹側セクター（腹側被蓋野からの投射を受ける腹側線条体を含む）は階層構造の最上位レベルで機能し、個体全体レベルで動作を選択する。[ 64 ]背側セクター（黒質からの投射を受ける背側線条体を含む）は下位レベルで機能し、特定の行動パターンを実行するために使用される特定の筋肉と動作を選択する。[ 65 ]
ドーパミンは、少なくとも 2 つの重要な方法で行動選択プロセスに貢献します。まず、行動を開始するための「閾値」を設定します。[ 63 ]ドーパミン活性のレベルが高いほど、特定の行動を引き起こすのに必要な衝動は低くなります。[ 63 ]その結果、ドーパミンのレベルが高いと、運動活動と衝動的な行動のレベルが高くなり、ドーパミンのレベルが低いと、無気力と反応の遅延につながります。[ 63 ]黒質回路のドーパミンレベルが大幅に低下するパーキンソン病は、硬直と運動開始の困難を特徴としますが、深刻な脅威などの強い刺激に直面すると、この病気の人は健康な人と同じくらい活発な反応を示すことがあります。[ 66 ]反対に、コカインやアンフェタミンなどのドーパミン放出を増加させる薬物は、極端な場合には精神運動興奮や常同運動を含む活動レベルの上昇を引き起こす可能性がある。[ 67 ]
ドーパミンの2番目に重要な効果は、「学習」信号として働くことです。[ 63 ]行動の後にドーパミン活性が増加すると、基底核回路が変化し、将来同様の状況が発生したときに同じ反応が起こりやすくなります。[ 63 ]これはオペラント条件付けの一種であり、ドーパミンは報酬信号の役割を果たします。[ 64 ]
報酬システムについて議論する際に用いられる用語では、報酬とは、食欲行動（接近行動とも呼ばれる）と消費行動を誘発する刺激の魅力的で動機づけられる特性である。[ 68 ]報酬となる刺激とは、生物がそれに接近し、それを消費することを選択するように促すことができる刺激である。[ 68 ]快感、学習（古典的条件づけやオペラント条件づけなど）、および接近行動は、報酬の3つの主要な機能である。[ 68 ]報酬の一側面として、快感は報酬の定義を提供する。[ 68 ]ただし、すべての快感をもたらす刺激は報酬となるが、すべての報酬をもたらす刺激が快感をもたらすわけではない（例えば、お金のような外的な報酬）。[ 68 ] [ 69 ]報酬となる刺激の動機づけや望ましい側面は、それらが誘発する接近行動に反映されるが、内在的な報酬からの快感は、それらを獲得した後に消費することによって生じる。[ 68 ]本質的に報酬となる刺激のこれら 2 つの要素を区別する神経心理学的モデルはインセンティブ顕著性モデルであり、「欲する」または欲求（あまり一般的ではないが「探す」[ 70 ]）は食欲または接近行動に対応し、「好き」または快楽は消費行動に対応する。[ 68 ] [ 6 ] [ 71 ]人間の薬物中毒者では、依存性薬物の使用欲求が増加するにつれて「欲する」と「好き」が分離し、薬物耐性により摂取から得られる快楽は減少する。[ 6 ]
脳内では、ドーパミンは部分的に全体的な報酬シグナルとして機能します。報酬刺激に対する最初のドーパミン反応は、報酬の顕著性、価値、およびコンテキストに関する情報を符号化します。 [ 68 ]報酬関連学習のコンテキストでは、ドーパミンは報酬予測誤差シグナル、つまり報酬の価値がどの程度予想外であるかを示すシグナルとしても機能します。[ 68 ] Montague、Dayan、およびSejnowskiによって提案されたこの仮説によると、[ 72 ]予想された報酬は特定のドーパミン作動性細胞で2回目の位相ドーパミン反応を引き起こしませんが、予想外の報酬、または予想よりも大きい報酬はシナプスドーパミンの短時間の増加を引き起こし、予想された報酬が省略されると、実際にドーパミン放出が背景レベルを下回ります。[ 68 ]「予測誤差」仮説は、計算神経科学者から特に注目を集めている。なぜなら、時間差学習として知られる影響力のある計算学習手法は、予測誤差を符号化する信号を多用するからである。[ 68 ]この理論とデータの融合は、神経科学者と機械学習に関心を持つコンピュータ科学者の間の実りある交流につながっている。[ 68 ]
動物の脳からの微小電極記録の証拠は、腹側被蓋野（VTA）と黒質のドーパミンニューロンがさまざまな報酬イベントによって強く活性化されることを示している。[ 68 ] VTAと黒質のこれらの報酬応答性ドーパミンニューロンは、報酬関連の認知に不可欠であり、報酬システムの中心的な構成要素として機能する。[ 6 ] [ 73 ] [ 74 ]ドーパミンの機能は、VTAと黒質からの各軸索投射で異なる。 [ 6 ]例えば、VTA-側坐核殻投射は報酬刺激とその関連手がかりにインセンティブ顕著性（「欲求」）を割り当て、VTA-前頭前皮質投射はインセンティブ顕著性に応じてさまざまな目標の価値を更新し、VTA-扁桃体およびVTA-海馬投射は報酬関連記憶の固定化を媒介し、VTA-側坐核コアおよび黒質-背側線条体経路は報酬刺激の獲得を促進する運動反応の学習に関与している。[ 6 ] [ 75 ] VTAドーパミン投射内の活動の一部は報酬予測にも関連しているようだ。[ 6 ] [ 75 ]
ドーパミンは報酬刺激に対する食欲や接近行動反応に関連する「欲求」を引き起こす中心的な役割を担っていますが、詳細な研究では、ドーパミンは消費行動反応に反映される快楽的な「好き」や喜びと単純に同一視することはできないことが示されています。[ 69 ]快楽中枢はドーパミンシステム内（すなわち側坐核殻）とドーパミンシステム外（すなわち腹側淡蒼球と傍腕核）の両方で特定されているため、ドーパミン神経伝達は快楽に関連する認知のすべての側面ではなく、一部の側面に関与しています。[ 69 ] [ 71 ] [ 76 ]例えば、脳に埋め込まれた電極を使用してドーパミン経路を直接電気刺激すると快楽として経験され、多くの種類の動物がそれを得るために働くことをいとわない。[ 77 ]抗精神病薬はドーパミンレベルを低下させ、快感を経験する能力の低下である快感消失症を引き起こす傾向がある。 [ 78 ]性交、食事、ビデオゲームなど、多くの種類の快感体験はドーパミン放出を増加させる。[ 79 ]すべての依存性薬物は、直接的または間接的に側坐核のドーパミン神経伝達に影響を与える。[ 6 ] [ 77 ]これらの薬物は、高用量で繰り返し摂取すると、おそらくインセンティブ顕著性の感作を介して、薬物の「欲求」を高め、強迫的な薬物使用につながる。[ 71 ]シナプスドーパミン濃度を高める薬物には、メタンフェタミンやコカインなどの精神刺激薬が含まれる。これらは「欲求」行動を増加させるが、快感の表現を大きく変えたり、満腹感のレベルを変えたりはしない。[ 71 ] [ 77 ]しかし、ヘロインやモルヒネなどのオピオイド薬物は、「好き」や「欲しい」行動の表現を増加させる。 [ 71 ]さらに、腹側被蓋ドーパミン系が不活性化された動物は食物を求めず、放置すると餓死するが、口に食物を与えられるとそれを食べ、喜びを示す表情を見せる。[ 80 ]
2019 年 1 月に行われた臨床研究では、ドーパミン前駆薬 (レボドパ)、ドーパミン拮抗薬 (リスペリドン)、およびプラセボが音楽に対する報酬反応(電気皮膚活動の変化や主観的評価によって測定される音楽の鳥肌が 立つときに経験する快感の程度を含む) に及ぼす影響を評価した結果、ドーパミン神経伝達の操作が人間の被験者の快感認知 (特に音楽の快楽的影響) を双方向に調節することがわかった。[ 81 ] [ 82 ]この研究は、ドーパミン神経伝達の増加が人間の音楽に対する快楽的反応の必要条件として作用することを示した。[ 81 ] [ 82 ]
1998 年に Nature に掲載された研究では、ビデオゲームをプレイすると人間の線条体でドーパミンが放出されるという証拠が見つかりました。このドーパミンは、学習、行動強化、注意、感覚運動統合に関連しています。[ 83 ]研究者らは、目標指向運動タスク中の脳内のドーパミンレベルを追跡するために陽電子放出断層撮影スキャンと11 C 標識ラクロプライドを使用し、ドーパミン放出がタスクのパフォーマンスと正の相関があり、腹側線条体で最も大きいことを発見しました。これは、人間のドーパミンが放出される行動条件を実証した最初の研究でした。これは、行動の変化中の神経伝達物質の流れを検出する陽電子放出断層撮影の能力を強調しています。研究によると、潜在的に問題のあるビデオゲームの使用は、自尊心の低さや自己効力感の低さ、不安、攻撃性、うつ病や不安障害の臨床症状などの性格特性に関連しています。[ 84 ]さらに、個人がビデオゲームをプレイする理由は様々で、対処、社会化、個人的な満足感などが含まれる可能性があります。DSM -5では、インターネットゲーム障害をギャンブル障害と密接に関連する精神障害と定義しています。これは一部の研究者によって支持されていますが、論争も引き起こしています。
ドーパミンは血液脳関門を通過しないため、末梢領域でのその合成と機能は、脳でのその合成と機能とは大部分が独立しています。[ 27 ]かなりの量のドーパミンが血流中に循環していますが、その機能が完全には明らかになっていません。[ 28 ]ドーパミンは、エピネフリンと同程度の濃度で血漿中に存在しますが、ヒトでは、血漿中のドーパミンの95%以上が、遊離ドーパミンに作用する酵素スルホトランスフェラーゼ1A3/1A4によって生成される抱合体であるドーパミン硫酸の形で存在します。[ 28 ]このドーパミン硫酸の大部分は、腸間膜臓器で生成されます。[ 28 ]ドーパミン硫酸の生成は、食物として摂取された、または消化過程で生成されたドーパミンを解毒するメカニズムであると考えられており、血漿中の濃度は通常、食後に50倍以上に上昇します。[ 28 ]硫酸ドーパミンには既知の生物学的機能はなく、尿中に排泄される。[ 28 ]
血流中の比較的少量の非抱合型ドーパミンは、交感神経系、消化器系、あるいは他の臓器によって産生される可能性がある。[ 28 ]ドーパミンは末梢組織のドーパミン受容体に作用したり、代謝されたり、副腎髄質から血流中に放出される酵素ドーパミンβヒドロキシラーゼによってノルエピネフリンに変換されたりする可能性がある。 [ 28 ]ドーパミン受容体の一部は動脈壁に位置しており、そこで血管拡張剤として、また節後交感神経終末からのノルエピネフリン放出の阻害剤として作用する（ドーパミンは、シナプス前ドーパミン受容体に作用することによって、またノルエピネフリン自体と同様にシナプス前α-1受容体にも作用することによって、ノルエピネフリン放出を阻害することができる）。[ 85 ]これらの反応は、低酸素状態下で頸動脈小体から放出されるドーパミンによって活性化される可能性があるが、動脈ドーパミン受容体が他の生物学的に有用な機能を果たすかどうかは不明である。[ 85 ]
血流調節の役割以外にも、ドーパミンが限られた領域内で循環し、外分泌機能または傍分泌機能を果たす末梢システムがいくつか存在する。[ 28 ]ドーパミンが重要な役割を果たす末梢システムには、免疫系、腎臓、膵臓などがある。
免疫系において、ドーパミンは免疫細胞、特にリンパ球に存在する受容体に作用する。[ 86 ]ドーパミンは脾臓、骨髄、循環器系の免疫細胞にも影響を与える可能性がある。[ 87 ]さらに、ドーパミンは免疫細胞自身によって合成され放出されることもある。[ 86 ]リンパ球に対するドーパミンの主な作用は、リンパ球の活性化レベルを低下させることである。このシステムの機能的な意義は不明であるが、神経系と免疫系の間の相互作用の可能性のある経路を提供し、いくつかの自己免疫疾患に関連している可能性がある。[ 87 ]
腎臓のドーパミン作動系は、腎臓のネフロン細胞に存在し、そこにはすべてのサブタイプのドーパミン受容体が存在する。 [ 88 ]ドーパミンは尿細管細胞によってそこで合成され、尿細管液に放出される。その作用には、腎臓への血流増加、糸球体濾過率の増加、尿中ナトリウム排泄量の増加などがある。したがって、腎臓のドーパミン機能の欠陥はナトリウム排泄量の減少につながり、結果として高血圧の発症につながる可能性がある。ドーパミンまたは受容体の産生の欠陥が、酸化ストレス、浮腫、遺伝性または本態性高血圧を含む多くの病態を引き起こす可能性があるという強力な証拠がある。酸化ストレス自体が高血圧を引き起こす可能性がある。[ 89 ]このシステムの欠陥は、遺伝的要因または高血圧によって引き起こされることもある。[ 90 ]
膵臓におけるドーパミンの役割はやや複雑である。膵臓は外分泌部と内分泌部の2つの部分から構成されている。外分泌部は消化酵素やドーパミンを含むその他の物質を合成し、小腸に分泌する。[ 91 ]分泌されたドーパミンが小腸に入った後の機能は明確には解明されていないが、腸粘膜を損傷から保護したり、胃腸運動（消化管内を内容物が移動する速度）を低下させたりする可能性が考えられる。[ 91 ]
膵島は膵臓の内分泌部を構成し、インスリンを含むホルモンを合成して血流中に分泌します。[ 91 ]インスリンを合成する膵島のβ細胞にはドーパミン受容体があり、ドーパミンは放出されるインスリンの量を減少させる働きがあるという証拠があります。 [ 91 ]ドーパミンの供給源は明確には確立されていません。血流中を循環し交感神経系に由来するドーパミンから来る場合もあれば、他の種類の膵臓細胞によって局所的に合成される場合もあります。[ 91 ]
ドーパミンは、製造された医薬品として、イントロピン、ドパスタット、レビミンなどの商品名で販売されています。世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[ 92 ]最も一般的には、重度の低血圧、徐脈、心停止の治療における刺激薬として使用されます。特に新生児の治療において重要です。[ 93 ] [ 14 ]静脈内投与されます。血漿中のドーパミンの半減期は非常に短く、成人では約1分、新生児では2分、早産児では最大5分であるため、通常は単回注射ではなく持続的な静脈内点滴で投与されます。[ 94 ]
投与量に応じて、その効果には腎臓によるナトリウム排泄の増加、尿量の増加、心拍数の増加、血圧の上昇が含まれます。[ 94 ]低用量では、交感神経系を介して心筋収縮力と心拍数を増加させ、それによって心拍出量と血圧を上昇させます。[ 95 ]高用量では、血管収縮も引き起こし、血圧をさらに上昇させます。[ 95 ] [ 96 ]古い文献では、他の副作用なしに腎機能を改善すると考えられる非常に低用量についても記述されていますが、最近のレビューでは、そのような低レベルの用量は効果がなく、場合によっては有害である可能性があると結論付けられています。[ 97 ]効果の一部はドーパミン受容体の刺激によるものですが、顕著な心血管効果は、ドーパミンが弱いアゴニストとしてα1、β1、β2アドレナリン受容体に作用することによるものです 。[ 98 ] [ 99 ] [ 100 ]
ドーパミンの副作用には、腎機能への悪影響や不整脈などがあります。[ 95 ] LD50 、つまり人口の50%に致死的となることが予想される致死量は、59 mg/kg（マウス、静脈内投与）、95 mg/kg（マウス、腹腔内投与）、163 mg/kg（ラット、腹腔内投与）、79 mg/kg（イヌ、静脈内投与）であることがわかっています。[ 101 ]
ドーパミン系は、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害、トゥレット症候群、統合失調症、双極性障害、依存症など、いくつかの重要な医学的疾患において中心的な役割を果たしています。ドーパミン自体以外にも、脳や体のさまざまな部分にあるドーパミン系に作用する重要な薬剤が多数あります。医療目的や娯楽目的で使用されるものもありますが、神経化学者はさまざまな研究用薬剤も開発しており、その中には特定のタイプのドーパミン受容体に高い親和性で結合し、その効果を増強または拮抗するものや、ドーパミントランスポーター阻害剤、VMAT阻害剤、酵素阻害剤など、ドーパミン生理学の他の側面に影響を与えるものも多くあります[ 102 ]。
複数の研究で、脳内のドーパミン合成とドーパミン受容体密度（すなわち受容体の数）の加齢に伴う減少が報告されている。[ 103 ]この減少は、線条体と線条体外領域で起こることが示されている。[ 104 ] D1 、 D2、D3受容体の減少は十分に立証されている。[ 105 ] [ 106 ] [ 107 ]加齢に伴うドーパミンの減少は、腕の振りの減少や筋硬直の増加など、加齢とともに頻度が増加する多くの神経学的症状の原因と考えられている。[ 108 ]ドーパミンレベルの変化は、認知の柔軟性の加齢に伴う変化も引き起こす可能性がある。[ 108 ]
研究によると、ドーパミンの不均衡は多発性硬化症の疲労に影響を与えることが報告されている。[ 109 ]多発性硬化症患者では、ドーパミンは末梢血単核細胞によるIL-17およびIFN-γの産生を阻害する。[ 110 ]
パーキンソン病は、体のこわばり、動作の緩慢化、使用していないときの四肢の震えなどの運動障害を特徴とする加齢に伴う疾患です。 [ 66 ]進行すると認知症になり、最終的には死に至ります。[ 66 ]主な症状は、黒質のドーパミン分泌細胞の喪失によって引き起こされます。[ 111 ]これらのドーパミン細胞は特に損傷を受けやすく、脳炎（書籍および映画「レナードの朝」で描かれているように）、スポーツ関連の脳震盪の繰り返し、 MPTPなどの化学物質中毒など、さまざまな障害によって細胞が大幅に失われ、パーキンソン病と主な特徴が似ているパーキンソン症候群を引き起こす可能性があります。 [ 112 ]しかし、パーキンソン病のほとんどの症例は特発性であり、細胞死の原因は特定できません。[ 112 ]
パーキンソン病の最も広く用いられている治療法は、ドーパミンの代謝前駆体であるL-DOPAの投与です。[ 27 ] L-DOPAは、脳および体内の様々な部位で、DOPA脱炭酸酵素によってドーパミンに変換されます。[ 26 ] L-DOPAは、ドーパミンとは異なり、血液脳関門を通過できるため、ドーパミン自体ではなく使用されます。[ 27 ]末梢でのドーパミンへの変換量を減らし、脳内に入るL-DOPAの量を増やすために、カルビドパやベンセラジドなどの末梢脱炭酸酵素阻害剤と併用されることがよくあります。 [ 27 ] L-DOPAを長期間にわたって定期的に投与すると、ジスキネジアなどのさまざまな不快な副作用が現れ始めることがよくありますが、それでも、ほとんどのパーキンソン病の症例において、現在利用可能な最良の長期治療オプションと考えられています。[ 27 ]
L-DOPA治療は失われたドーパミン細胞を回復させることはできませんが、残存する細胞がより多くのドーパミンを産生するように促し、それによって少なくともある程度は損失を補います。[ 27 ]進行した段階では、細胞の損失が非常に深刻であるため、残存する細胞がL-DOPA濃度に関係なく十分なドーパミンを産生できなくなるため、治療は失敗し始めます。[ 27 ]ブロモクリプチンやペルゴリドなど、ドーパミン機能を高める他の薬剤もパーキンソン病の治療に使用されることがありますが、ほとんどの場合、L-DOPAはプラスの効果とマイナスの副作用のトレードオフが最も優れているようです。[ 27 ]
パーキンソン病の治療に使用されるドーパミン作動薬は、ドーパミン調節障害症候群の発症と関連付けられることがあり、これはドーパミン作動薬の過剰使用と、ギャンブルや性行為などの自然な報酬への薬物誘発性の強迫的関与を伴います。 [ 113 ] [ 114 ]後者の行動は、行動嗜癖のある人に見られるものと似ています。[ 113 ]
コカイン、置換アンフェタミン（メタンフェタミンを含む）、アデロール、メチルフェニデート（リタリンまたはコンサータとして販売）、およびその他の精神刺激薬は、さまざまなメカニズムによって脳内のドーパミン濃度を上昇させることにより、主にまたは部分的にその効果を発揮します。[ 115 ]コカインとメチルフェニデートはドーパミントランスポーター遮断薬または再取り込み阻害薬です。[ 116 ]これらはドーパミンの再取り込みを非競合的に阻害し、シナプス間隙のドーパミン濃度を上昇させます。[ 117 ] [ 118 ] : 54-58コカインと同様に、置換アンフェタミンとアンフェタミンもシナプス間隙のドーパミン濃度を上昇させますが、そのメカニズムは異なります。[ 38 ] [ 118 ] : 147-150
精神刺激薬の効果には、心拍数、体温、発汗の増加、覚醒度、注意力、持久力の向上、報酬となる出来事によって生じる快感の増加などが含まれますが、高用量では興奮、不安、あるいは現実との接触の喪失さえも引き起こします。[ 115 ]このグループの薬物は、脳内のドーパミンを介した報酬系を活性化する効果があるため、高い依存性を持つ可能性があります。[ 115 ]ただし、一部の薬物は、低用量では注意欠陥多動性障害（ADHD）やナルコレプシーの治療にも役立つことがあります。[ 119 ] [ 120 ]重要な区別要因は、作用の発現と持続時間です。[ 115 ]コカインは、遊離塩基の形で注射または吸入すると、数秒で効果が現れ、その効果は5分から90分持続します。[ 121 ]この迅速かつ短い作用により、その効果は容易に知覚され、結果として高い依存性を持つことになります。[ 115 ]一方、錠剤で服用したメチルフェニデートは、血流中の濃度がピークに達するまでに2時間かかる場合があり、[ 119 ]製剤によっては効果が最大12 時間持続することもあります。[ 122 ]これらの長時間作用型製剤は、乱用の可能性を減らし、より便利な投与方法を用いることで治療へのアドヒアランスを向上させるという利点があります。[ 123 ]
さまざまな依存性薬物は、報酬関連のドーパミン活性の増加を引き起こします。[ 115 ]ニコチン、コカイン、メタンフェタミンなどの刺激剤は、ドーパミンレベルの上昇を促進し、これが依存症を引き起こす主な要因であると考えられています。オピオイドであるヘロインなどの他の依存性薬物の場合、報酬系におけるドーパミンレベルの上昇は、依存症においてわずかな役割しか果たさない可能性があります。[ 124 ]刺激剤に依存している人が離脱症状を経験すると、アルコール離脱やオピオイド離脱に伴う身体的苦痛は経験しません。代わりに、心理的依存によって引き起こされる、イライラ、落ち着きのなさ、その他の覚醒症状を特徴とする薬物への強い欲求である渇望を経験します。[ 125 ]
ドーパミン系は、依存症のいくつかの側面において重要な役割を果たします。最も初期の段階では、脳内のドーパミン受容体の発現を変化させる遺伝的差異によって、その人が刺激剤を魅力的に感じるか嫌悪感を抱くかを予測できます。[ 126 ]刺激剤の摂取は、数分から数時間続く脳内ドーパミンレベルの上昇を引き起こします。[ 115 ]最後に、反復的な高用量の刺激剤摂取に伴う慢性的なドーパミンの上昇は、依存症の特徴である行動異常の原因となる脳の広範囲にわたる構造的変化を引き起こします。[ 127 ]刺激剤依存症の治療は非常に困難です。なぜなら、摂取が止まっても、心理的離脱に伴う渇望は消えないからです。[ 125 ]渇望が消滅したように見えても、友人、場所、状況など、薬物に関連する刺激に直面すると、再び現れる可能性があります。[ 125 ] 脳内の連想ネットワークは大きく相互に連結されています。 [ 128 ]
1950年代初頭、精神科医は、定型抗精神病薬（主要精神安定剤とも呼ばれる）と呼ばれる薬物群が、統合失調症の精神病症状を軽減するのに効果的であることが多いことを発見した。[ 129 ] 1950年代に初めて広く使用された抗精神病薬であるクロルプロマジン（ソラジン）が導入されたことで、その後数年間で多くの統合失調症患者が施設から退院することになった。[ 129 ] 1970年代までに、研究者たちはこれらの定型抗精神病薬がD2受容体の拮抗薬として作用することを理解した。[ 129 ] [ 130 ]この認識は、統合失調症は主に脳のドーパミン系の過活動によって引き起こされるという、いわゆる統合失調症のドーパミン仮説につながった。[ 131 ]ドーパミン仮説は、精神病症状がメタンフェタミンなどのドーパミン増強刺激剤によってしばしば悪化し、これらの薬物が十分な量を摂取すれば健康な人にも精神病を引き起こす可能性があるという観察から、さらに支持を得た。[ 131 ]その後の数十年間で、より深刻な副作用の少ない他の非定型抗精神病薬が開発された。 [ 129 ]これらの新しい薬の多くは、ドーパミン受容体に直接作用するのではなく、間接的にドーパミン活性に変化をもたらす。[ 132 ]これらの薬は、他の精神病の治療にも使用された。[ 129 ]抗精神病薬は、ほとんどの種類の活動的な行動に対して広範な抑制効果があり、特に顕性精神病の特徴である妄想や興奮行動を軽減する。[ 130 ]
しかし、その後の観察により、ドーパミン仮説は、少なくともその単純な元の形では、人気を失いました。[ 131 ] 1つには、統合失調症患者は通常、脳のドーパミン活性のレベルが測定可能なほど増加していないからです。[ 131 ]それでも、多くの精神科医や神経科学者は、統合失調症には何らかのドーパミン系の機能障害が関係していると信じ続けています。[ 129 ]しかし、「ドーパミン仮説」が時間の経過とともに進化するにつれて、それが想定する機能障害の種類は、ますます微妙で複雑になる傾向がありました。[ 129 ]
精神薬理学者のスティーブン・M・スタールは2018年のレビューで、統合失調症を含む多くの精神病症例において、ドーパミン、セロトニン、グルタミン酸に基づく3つの相互接続ネットワークが、それぞれ単独で、またはさまざまな組み合わせで、腹側線条体のドーパミンD2受容体の過剰興奮に寄与していると示唆した。[ 133 ]
ドーパミン神経伝達の変化は、認知制御の障害に関連する状態である注意欠陥多動性障害（ADHD）に関与しており、その結果、注意の調節（注意制御）、行動の抑制（抑制制御）、物忘れや詳細の欠落（ワーキングメモリ）などの問題につながります。[ 134 ]ドーパミン受容体、ドーパミントランスポーター、ADHDの間には遺伝的な関連性があり、他の神経伝達物質受容体やトランスポーターとの関連性もあります。[ 135 ]ドーパミンとADHDの最も重要な関係は、ADHDの治療に使用される薬に関係しています。[ 136 ] ADHDに最も効果的な治療薬のいくつかは、脳内のドーパミンとノルアドレナリンの両方のレベルを上昇させる薬であるメチルフェニデート（リタリン、コンサータ）やアンフェタミン（エベケオ、アデロール、デキセドリン）などの精神刺激薬です。[ 136 ]これらの精神刺激薬によるADHD治療の臨床効果は、前頭前皮質のドーパミン受容体D 1およびアドレナリン受容体α 2の間接的な活性化を介して媒介される。 [ 134 ] [ 137 ] [ 138 ]
ドーパミンは、脊髄、中脳水道周囲灰白質、視床、基底核、帯状皮質など、中枢神経系の複数のレベルで痛みの処理に関与している。[ 139 ]ドーパミンレベルの低下は、パーキンソン病で頻繁に発生する痛みを伴う症状と関連付けられている。[ 139 ]ドーパミン作動性神経伝達の異常は、口腔灼熱症候群、線維筋痛症、むずむず脚症候群など、いくつかの痛みを伴う臨床状態でも発生する。 [ 139 ]
吐き気や嘔吐は、脳幹の延髄にある最後野の化学受容体トリガーゾーンと呼ばれる領域の活動によって大きく左右されます。[ 140 ]この領域には、 D2型ドーパミン受容体が多数存在します。 [ 140 ]そのため、 D2受容体を活性化する薬剤は、吐き気を引き起こす可能性が高くなります。[ 140 ]このグループには、パーキンソン病の治療に用いられる薬剤や、アポモルフィンなどの他のドーパミン作動薬が含まれます。[ 141 ]場合によっては、メトクロプラミドなどのD2受容体拮抗薬が制吐剤として有効です。[ 140 ]
恐怖と不安
同時陽電子放出断層撮影（PET）と機能的磁気共鳴画像法（fMRI）により、ドーパミン放出量は条件付けられた恐怖反応の強さに依存し、扁桃体における学習誘発活動と線形的に連動していることが示されています。[ 142 ]ドーパミンは一般的に報酬学習と関連付けられていますが、扁桃体、腹内側前頭前皮質、線条体などの他の脳領域との相互作用を通じて恐怖記憶の形成、保存、更新を助けることで、恐怖学習と消去においても重要な役割を果たしています。[ 143 ]
古細菌にはドーパミンの報告はないが、一部の細菌やテトラヒメナと呼ばれる原生動物では検出されている。[ 144 ]おそらくもっと重要なのは、動物がドーパミンを合成するために使用するすべての酵素の相同体を含む細菌の種類が存在することである。 [ 145 ]動物は、進化の比較的後期に起こった水平遺伝子伝達を介して、細菌からドーパミン合成機構を獲得したと考えられている。これはおそらく、ミトコンドリアを生み出した真核細胞への細菌の共生的な組み込みの結果である。[ 145 ]
ドーパミンは、ほとんどの多細胞動物で神経伝達物質として使用されています。[ 146 ]海綿動物では、ドーパミンの存在が報告されているのは1件のみで、その機能については示されていません。[ 147 ]しかし、ドーパミンは、刺胞動物のクラゲ、ヒドラ、一部のサンゴなど、他の多くの放射対称種の神経系で報告されています。[ 148 ]これにより、ドーパミンが神経伝達物質として出現したのは、5億年以上前のカンブリア紀の神経系の最初期の出現まで遡ります。ドーパミンは、脊椎動物、棘皮動物、節足動物、軟体動物、および数種類の蠕虫で神経伝達物質として機能します。[ 149 ] [ 150 ]
これまで調査されたあらゆる種類の動物において、ドーパミンが運動行動を変化させることが観察されている。[ 146 ]モデル生物である線虫Caenorhabditis elegansでは、運動を減少させ、食物探索運動を増加させる。扁形動物では、「らせん状」の動きを生み出す。ヒルでは、遊泳を抑制し、這うことを促進する。幅広い脊椎動物において、ドーパミンは哺乳類における効果と同様に、行動の切り替えと反応の選択に「活性化」効果をもたらす。[ 146 ] [ 151 ]
ドーパミンは、すべての動物群において報酬学習に役割を果たしていることが一貫して示されています。[ 146 ]すべての脊椎動物と同様に、線虫、扁形動物、軟体動物、一般的なショウジョウバエなどの無脊椎動物も、ドーパミンレベルの上昇が継続的に続く行動を繰り返すように訓練することができます。[ 146 ]ショウジョウバエでは、報酬学習のための明確な要素は、哺乳類の報酬処理システムと大まかに類似した昆虫の報酬処理システムのモジュール構造を示唆しています。[ 152 ]例えば、ドーパミンはサルの短期および長期学習を調節します。[ 153 ]ショウジョウバエでは、異なるグループのドーパミンニューロンが短期および長期記憶の報酬信号を媒介します。[ 154 ]
節足動物は例外で、ドーパミンは悪影響を及ぼすと考えられていた。報酬は代わりにノルアドレナリンと密接に関連する神経伝達物質であるオクトパミンによって媒介されると考えられていた。[ 155 ]しかし、最近の研究では、ショウジョウバエの報酬学習においてドーパミンが役割を果たしていることが示されている。また、オクトパミンの報酬効果は、これまで研究でアクセスされていなかった一連のドーパミン作動性ニューロンを活性化することによるものであることもわかっている。[ 155 ]ドーパミンは頭足類の墨にも見られる。[ 156 ]
さまざまな食用植物を含む多くの植物は、さまざまな程度でドーパミンを合成します。[ 157 ]最も高い濃度はバナナで観察されており、赤と黄色のバナナの果肉には重量比で40～50ppmのドーパミンが含まれています。[ 157 ]ジャガイモ、アボカド、ブロッコリー、芽キャベツにも1ppm以上のドーパミンが含まれている可能性があります。オレンジ、トマト、ほうれん草、豆、その他の植物には、1ppm未満の測定可能な濃度が含まれています。[ 157 ]植物のドーパミンは、動物が使用するものと同様の生化学的メカニズムによって、アミノ酸チロシンから合成されます。[ 157 ]さまざまな方法で代謝され、副産物としてメラニンとさまざまなアルカロイドが生成されます。 [ 157 ]植物カテコールアミンの機能はまだ明確には解明されていませんが、細菌感染などのストレス要因への応答に関与し、状況によっては成長促進因子として働き、糖の代謝方法を変化させるという証拠があります。これらの作用を媒介する受容体はまだ特定されておらず、それらが活性化する細胞内メカニズムもまだ解明されていません。[ 157 ]
食物から摂取したドーパミンは血液脳関門を通過できないため、脳に作用することはできません。[ 27 ]しかし、ドーパミンの代謝前駆体であるL-DOPAを含む植物も数多く存在します。[ 158 ]最も高濃度なのは、ムクナ属の植物の葉と豆のさや、特にムクナ・プルリエンス（ベルベットビーンズ）で、これは医薬品としてのL-DOPAの供給源として使用されてきました。[ 159 ]かなりの量のL-DOPAを含む別の植物は、ソラマメ（別名「ブロードビーンズ」）を生産するVicia fabaです。ただし、豆に含まれるL-DOPAのレベルは、さやの殻や植物の他の部分よりもはるかに低くなっています。[ 160 ]カッシアとバウヒニアの木の種子にもかなりの量のL-DOPAが含まれています。[ 158 ]
海藻 の一種であるUlvaria obscura は、藻類ブルームの主要成分の一つであり、ドーパミンが非常に高濃度で存在し、乾燥重量の 4.4% と推定されている。このドーパミンは草食動物に対する防御として機能し、カタツムリや等脚類による摂食を減少させるという証拠がある。[ 161 ]
メラニンは、幅広い生物に見られる暗色の色素物質のファミリーです。[ 162 ]化学的にはドーパミンと密接に関連しており、ドーパミンをチロシナーゼ酵素で酸化することによって合成できるドーパミンメラニンと呼ばれるタイプのメラニンがあります。[ 162 ]人間の皮膚を黒くするメラニンはこのタイプではありません。ドーパミンではなくL-DOPAを前駆体として使用する経路で合成されます。[ 162 ]しかし、脳の黒質に暗い色を与えるニューロメラニンは、少なくとも部分的にはドーパミンメラニンであるという確かな証拠があります。[ 163 ]
ドーパミン由来のメラニンは、少なくとも他のいくつかの生物系にも存在すると考えられる。植物中のドーパミンの一部は、ドーパミンメラニンの前駆体として利用されている可能性が高い。[ 164 ]蝶の羽に現れる複雑な模様や、昆虫の幼虫の体にある白黒の縞模様も、ドーパミンメラニンの空間的に構造化された蓄積によって引き起こされると考えられている。[ 165 ]
ドーパミンは、1910 年にイギリスのロンドンにあるウェルカム研究所でジョージ・バーガーとジェームズ・ユーエンスによって初めて合成され[ 166 ] 、1957 年にキャサリン・モンタギューによってヒトの脳内で初めて同定されました。ドーパミンはモノアミンであり、バーガー・ユーエンス合成の前駆体は 3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン (レボドパまたは L-DOPA) であることから、ドーパミンと名付けられました。ドーパミンの神経伝達物質としての機能は、1958 年にスウェーデン国立心臓研究所の化学薬理学研究室でアーヴィッド・カールソンとニルス＝オーケ・ヒラープによって初めて認識されました[ 167 ]。カールソンは、ドーパミンがノルエピネフリン (ノルアドレナリン) とエピネフリン (アドレナリン) の前駆体であるだけでなく、それ自体が神経伝達物質でもあることを示した功績により、2000 年のノーベル生理学・医学賞を受賞しました。[ 168 ]
ムール貝の接着性ポリフェノールタンパク質に触発された研究により、2007年に、さまざまな材料を弱アルカリ性pHのドーパミン溶液に入れると、重合ドーパミンの層で覆われることが発見されました。これはしばしばポリドーパミンと呼ばれます。 [ 169 ] [ 170 ]この重合ドーパミンは自発的な酸化反応によって形成され、形式的にはメラニンの一種です。[ 171 ]さらに、ドーパミンの自己重合は、ペプチドベースのゲルの機械的特性を調整するために使用できます。[ 172 ]ポリドーパミンの合成は通常、塩酸ドーパミンと塩基としてのトリスを水中で反応させることによって行われます。ポリドーパミンの構造は不明です。[ 170 ]
ポリドーパミンコーティングは、ナノ粒子から大きな表面まで、さまざまなサイズの物体上に形成できます。[ 171 ]ポリドーパミン層は、非常に有用な可能性のある化学的特性を持ち、その応用可能性について数多くの研究が行われています。[ 171 ]最も単純なレベルでは、光による損傷からの保護や、薬物送達用のカプセルの形成に使用できます。[ 171 ]より高度なレベルでは、その接着特性により、バイオセンサーやその他の生物活性高分子の基板として有用になる可能性があります。 [ 171 ]
) が与えられなかったときに CS 誘発恐怖状態からの解放により、一般的な動機付けの顕著性を反映している可能性が高いと提案しています。この推論は
、麻酔をかけたラットにおいて、尾をつまむのをやめると殻の中でドーパミンの放出が増加することを示す
Budyginらの報告
112によって裏付けられています。
基質：L-フェニルアラニン + テトラヒドロビオプテリン + O2
生成物：L-チロシン + 3-ヒドロキシフェニルアラニン [（別名 m-チロシン）] + ジヒドロプテリジン + H2O
生物：ヒト反応図
基質：m-チロシン
生成物：m-チラミン + CO2
生物：ヒト反応図
に対する高親和性受容体である。
または「鳥肌」と呼ばれています。
… 全体として、我々の結果は、薬理学的介入が音楽によって引き起こされる報酬反応を双方向に調節することを明らかにした。特に、リスペリドンは参加者の音楽的快感を経験する能力を損なう一方、レボドパはそれを高めることがわかった。
… 対照的に、ここでは、ヒト被験者の抽象的な報酬に対する反応を研究し、ドーパミン作動性伝達の操作が、音楽的報酬の快感（すなわち、EDAによって測定された寒気と情動覚醒を報告する時間の量）と動機付けの要素（喜んで使うお金）の両方に影響を与えることを示した。これらの知見は、ドーパミン作動性シグナル伝達が、一次および二次報酬で示されているように動機付け反応だけでなく、音楽に対する快楽反応にとっても必要不可欠な条件であることを示唆している。この結果は、ドーパミンが他のタイプの抽象的な報酬によって得られる知覚された快感も媒介することを示す最近の知見（37）を支持し、食物などの一次報酬に関する動物モデルでの以前の知見（42、43）に異議を唱えている。
経験する喜びが変化するという証拠を提示しています。
...音楽の快感におけるドーパミンの相関関係だけでなく因果関係も確立するための最後の試みとして、著者らは線条体におけるドーパミン作動性シグナル伝達を直接操作することに着手した。まず、参加者の左背外側前頭前野（線条体の機能を調節することが知られている領域）に興奮性および抑制性の経頭蓋磁気刺激を適用し（5）、最後に、本研究では、ドーパミンシナプス利用可能性を変化させることができる薬剤を投与した（1）。これらの薬剤はいずれも、知覚される快感、覚醒の生理学的指標、および音楽に割り当てられる金銭的価値に予測された方向に影響を与えた。
...音楽による感情表現の問題は、PNAS（6）を含め、長い研究の歴史があり、1990年代の精神生理学的研究の流れでは、音楽の快感が自律神経系を活性化できることがすでに確立されていましたが（7）、著者らが音楽の感情における報酬系の関与を示したことは、これらの感情が、私たちの日常的な認知、社会、情動機能の神経生物学に情報を提供する正当な研究であることを示す最初の証拠とみなされました（8）。ちなみに、フェレーリら（1）の論文で頂点に達したこの研究の流れは、このコミュニティの他のどの研究よりも、音楽科学の分野への研究資金の誘致に貢献したと考えられます。
フェレーリら（1）の証拠は、音楽の快感が、古代の報酬/評価システム（線条体-辺縁系-傍辺縁系）と、より系統発生的に進んだ知覚/予測システム（側頭前頭）の相互作用から生じるという説得力のある神経生物学的モデルに対する最新の支持を提供します。
ドーパミンはβ1、β2、α1、およびドーパミン受容体に結合する。
Wiktionaryにおけるドーパミンの辞書定義
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