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タンパク質分解とは、タンパク質がより小さなポリペプチドまたはアミノ酸に分解される過程である。タンパク質分解は遺伝子発現の主要な調節機構であり[ 1 ]、哺乳類のプロテオームの形成に大きく寄与している[ 2 ] 。触媒がない場合、ペプチド結合の加水分解は非常に遅く、数百年かかる。タンパク質分解は通常、プロテアーゼと呼ばれる細胞内酵素によって触媒されるが、分子内消化によって起こることもある。
生物におけるタンパク質分解は多くの役割を果たしています。例えば、消化酵素は食物中のタンパク質を分解して生物に必要なアミノ酸を供給し、ポリペプチド鎖の合成後のタンパク質分解処理は活性タンパク質の生成に必要となる場合があります。また、アポトーシスを含むいくつかの生理学的および細胞学的プロセスの調節、ならびに細胞内における不要なタンパク質やミスフォールドしたタンパク質の蓄積防止にも重要です。したがって、タンパク質分解の調節異常は疾患を引き起こす可能性があります。
タンパク質分解は、実験室でタンパク質を研究するための分析ツールとしても利用でき、食品加工や染み抜きなど、産業界でも利用されることがある。
タンパク質合成における翻訳中または翻訳後に、多くのタンパク質でポリペプチドの限定的タンパク質分解が起こる。これには、N末端メチオニン、シグナルペプチドの除去、および/または不活性または機能しないタンパク質の活性タンパク質への変換が含まれる。タンパク質の最終的な機能形態の前駆体はプロタンパク質と呼ばれ、これらのプロタンパク質は最初にプレプロタンパク質として合成されることがある。例えば、アルブミンは最初にプレプロアルブミンとして合成され、切断されていないシグナルペプチドを含む。シグナルペプチドが切断されるとプロアルブミンが形成され、さらにN末端の6残基のプロペプチドを除去する処理によって成熟型のタンパク質が得られる。[ 3 ]
開始メチオニン（および細菌ではfMet）は、新生タンパク質の翻訳中に除去される可能性がある。大腸菌では、2番目の残基が小さく電荷を持たない場合はfMetが効率的に除去されるが、2番目の残基が大きく電荷を持つ場合は除去されない。[ 4 ]原核生物と真核生物の両方において、露出したN末端残基はN末端則に従ってタンパク質の半減期を決定する可能性がある。
特定の細胞小器官に輸送される、あるいは分泌されるタンパク質は、N末端にシグナルペプチドを持ち、これがタンパク質を最終目的地へと導く。このシグナルペプチドは、膜を通過した後にタンパク質分解によって除去される。
一部のタンパク質およびほとんどの真核生物ポリペプチドホルモンは、ポリタンパク質と呼ばれる大きな前駆体ポリペプチドとして合成され、個々のより小さなポリペプチド鎖にタンパク質分解によって切断される必要がある。ポリタンパク質であるプロオピオメラノコルチン（POMC）は、多くのポリペプチドホルモンを含んでいる。しかし、POMCの切断パターンは組織によって異なり、同じポリタンパク質から異なる種類のポリペプチドホルモンが生成される場合がある。
多くのウイルスは、ポリシストロン性mRNAから翻訳された単一のポリペプチド鎖としてタンパク質を最初に生成します。このポリペプチドはその後、個々のポリペプチド鎖に切断されます。[ 3 ]ポリタンパク質の一般的な名称には、レトロウイルスではgag（グループ特異的抗原）、ニドウイルス目ではORF1abなどがあります。後者の名称は、ポリペプチドをコードするmRNA中の滑りやすい配列がリボソームのフレームシフトを引き起こし、ほぼ一定の比率で2つの異なる長さのペプチド鎖（aとab）が生じるという事実を指しています。
多くのタンパク質やホルモンは、前駆体であるチモーゲン、プロ酵素、プレホルモンの形で合成されます。これらのタンパク質は切断されて最終的な活性構造を形成します。例えば、インスリンはプレプロインスリンとして合成され、シグナルペプチドが切断された後にプロインスリンになります。プロインスリンは2箇所で切断され、2つのジスルフィド結合で連結された2本のポリペプチド鎖が生成されます。B鎖からC末端の2つの残基が除去されると、成熟インスリンが得られます。タンパク質の折り畳みは、一本鎖のプロインスリンの形で起こり、インスリンの天然構造に見られる最終的なペプチド間ジスルフィド結合とペプチド内ジスルフィド結合の形成を促進します。
特にプロテアーゼは、細胞内に安全に貯蔵され、必要なときに十分な量で放出されるように、不活性な形で合成されます。これは、プロテアーゼが適切な場所または状況でのみ活性化されることを保証するためです。これらのプロテアーゼの不適切な活性化は、生物にとって非常に有害となる可能性があるからです。チモーゲンのタンパク質分解によって活性タンパク質が生成されます。例えば、トリプシノーゲンが切断されてトリプシンが形成されるとき、プロテアーゼの活性部位を完成させるタンパク質構造のわずかな再配置が起こり、それによってタンパク質が活性化されます。
したがって、タンパク質分解は、不活性タンパク質を活性タンパク質に変換することで生物学的プロセスを制御する方法となり得る。良い例として、血液凝固カスケードが挙げられる。これは、最初の事象が引き金となって、多数の特異的プロテアーゼの連続的なタンパク質分解活性化カスケードが起こり、血液凝固に至る。免疫応答の補体系もまた、複雑な連続的なタンパク質分解活性化と相互作用を経て、侵入してきた病原体への攻撃を引き起こす。
タンパク質の分解は細胞内または細胞外で起こる可能性がある。食物の消化では、消化酵素が細胞外消化のために環境に放出され、タンパク質分解によってタンパク質がより小さなペプチドやアミノ酸に分解され、吸収されて利用される。動物では、食物は特殊な器官や腸で細胞外で処理されるが、多くの細菌では食物は食作用によって体内に取り込まれる。環境中のタンパク質の微生物分解は、栄養素の利用可能性によって調節される。例えば、タンパク質の主要元素（炭素、窒素、硫黄）の制限は、真菌Neurospora crassa [ 5 ]や土壌生物群集[ 6 ]におけるタンパク質分解活性を誘導する。
細胞内のタンパク質はアミノ酸に分解されます。この細胞内でのタンパク質分解は、複数の機能を果たします。損傷したタンパク質や異常なタンパク質を除去し、それらの蓄積を防ぎます。また、不要になった酵素や調節タンパク質を除去することで、細胞プロセスを調節する役割も果たします。分解されたアミノ酸は、タンパク質合成に再利用されます。
細胞内でのタンパク質分解は、リソソームでのタンパク質分解、または不要なタンパク質をプロテアソームに標的とするユビキチン依存性プロセスという2つの方法で達成される。オートファジー・リソソーム経路は通常非選択的なプロセスであるが、飢餓状態では選択的になり、ペプチド配列KFERQまたは類似のタンパク質が選択的に分解されることがある。リソソームにはカテプシンなどの多数のプロテアーゼが含まれている。
ユビキチンを介したプロセスは選択的である。分解の対象となるタンパク質は、ユビキチンと共有結合する。分解されるタンパク質には、多数のユビキチン分子が連続して結合することがある。ポリユビキチン化されたタンパク質は、ATP依存性プロテアーゼ複合体であるプロテアソームへと標的化される。標的タンパク質が分解される一方で、ユビキチンは放出されて再利用される。
タンパク質の種類によって分解速度は異なります。異常なタンパク質は急速に分解されますが、正常なタンパク質の分解速度は、その機能によって大きく異なる場合があります。重要な代謝制御点にある酵素は、あらゆる生理的条件下で活性がほぼ一定である酵素よりもはるかに速く分解される可能性があります。最も急速に分解されるタンパク質の1つはオルニチン脱炭酸酵素で、半減期は11分です。対照的に、アクチンやミオシンなどの他のタンパク質の半減期は1か月以上であり、ヘモグロビンは基本的に赤血球の寿命全体にわたって存在します。[ 7 ]
N末端ルールはタンパク質の半減期を部分的に決定する可能性があり、プロリン、グルタミン酸、セリン、およびトレオニンに富むセグメントを持つタンパク質（いわゆるPESTタンパク質）は半減期が短い。[ 8 ]分解速度に影響を与えると考えられる他の要因には、グルタミンとアスパラギンの脱アミノ化速度、システイン、ヒスチジン、およびメチオニンの酸化、安定化リガンドの欠如、結合した炭水化物またはリン酸基の存在、遊離α-アミノ基の存在、タンパク質の負電荷、およびタンパク質の柔軟性と安定性などがある。[ 7 ]内在的無秩序の度合いが大きいタンパク質も細胞内半減期が短い傾向があり、[ 9 ]無秩序セグメントはプロテアソームによる効率的な分解開始を促進すると考えられている。[ 10 ] [ 11 ]
タンパク質分解速度は、ホルモン状態や栄養状態など、生物の生理状態にも左右される。飢餓状態では、タンパク質分解速度が増加する。
人間の消化では、食物中のタンパク質は、ペプシン、トリプシン、キモトリプシン、エラスターゼなどの消化酵素によってより小さなペプチド鎖に、カルボキシペプチダーゼ、アミノペプチダーゼ、ジペプチダーゼなどのさまざまな酵素によってアミノ酸に分解されます。タンパク質を小さなペプチド（トリペプチドとジペプチド）とアミノ酸に分解して腸で吸収できるようにする必要があります。吸収されたトリペプチドとジペプチドは、血流に入る前に細胞内でさらにアミノ酸に分解されます。[ 12 ]異なる酵素は基質に対する特異性が異なります。たとえば、トリプシンは正に帯電した残基（アルギニンとリジン）の後のペプチド結合を切断します。キモトリプシンは芳香族残基（フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン）の後の結合を切断します。エラスターゼは、アラニンやグリシンなどの小さな非極性残基の後の結合を切断する。
消化酵素の不適切な活性化や時期尚早な活性化（例えば、膵臓の自己消化を引き起こし、膵炎の原因となる可能性がある）を防ぐため、これらの酵素は不活性なチモーゲンとして分泌されます。ペプシンの前駆体であるペプシノーゲンは胃から分泌され、胃の酸性環境でのみ活性化されます。膵臓は、トリプシンやキモトリプシンなど、多くのプロテアーゼの前駆体を分泌します。トリプシンのチモーゲンはトリプシノーゲンであり、十二指腸粘膜から分泌される非常に特異的なプロテアーゼであるエンテロキナーゼによって活性化されます。活性化されたトリプシンは、他のトリプシノーゲンや、キモトリプシンやカルボキシペプチダーゼなどの他のプロテアーゼの前駆体を切断して活性化することもできます。
細菌においても、不活性なチモーゲンまたはプレチモーゲンを用いる同様の戦略が用いられている。枯草菌（Bacillus subtilis）によって産生されるサブチリシンは、プレプロサブチリシンとして産生され、シグナルペプチドが切断され、自己触媒的なタンパク質分解活性化が起こった場合にのみ放出される。
プロテオリシスは、コレステロールの生合成[ 13 ]やプロテアーゼ活性化受容体を介したトロンビンシグナル伝達[ 14 ]など、酵素、転写因子、受容体を活性化または不活性化することによって、多くの細胞プロセスの調節にも関与しています。
オルニチン脱炭酸酵素など、重要な代謝制御点にある一部の酵素は、合成速度と分解速度によって完全に制御されている。その他、急速に分解されるタンパク質には、細胞増殖の制御において中心的な役割を果たす原癌遺伝子のタンパク質産物などがある。
サイクリンは、細胞分裂に関与するキナーゼを活性化するタンパク質のグループです。サイクリンの分解は、有糸分裂からの脱出と次の細胞周期への進行を制御する重要なステップです。[ 15 ]サイクリンは細胞周期の過程で蓄積され、有糸分裂の後期直前に突然消失します。サイクリンは、ユビキチンを介したタンパク質分解経路によって除去されます。
カスパーゼは、アポトーシス（プログラム細胞死）に関与する重要なプロテアーゼ群である。カスパーゼの前駆体であるプロカスパーゼは、アポトソームを形成するタンパク質複合体との結合によるタンパク質分解、グランザイムB、またはデスレセプター経路を介して活性化される。
自己分解は一部のタンパク質で起こり、自己触媒による分子内反応でペプチド結合が切断されます。チモーゲンとは異なり、これらの自己分解性タンパク質は「単一ターンオーバー」反応に参加し、切断後にそれ以上の反応を触媒しません。例としては、フォン・ヴィルブランド因子D型（VWD）ドメインの一部[ 16 ] [ 17 ]および髄膜炎菌FrpC自己処理ドメイン[ 18 ]におけるAsp-Pro結合の切断、サルモネラ菌FlhBタンパク質[ 19 ]およびエルシニア菌YscUタンパク質[ 20 ]におけるAsn-Pro結合の切断、ならびにウニ精子タンパク質、エンテロキナーゼ、およびアグリン（SEA）ドメインの一部におけるGly-Ser結合の切断などが挙げられます。[ 21 ]場合によっては、自己タンパク質分解切断はペプチド結合の立体構造歪みによって促進される。[ 21 ]
異常なタンパク質分解活性は多くの疾患と関連している。[ 22 ]膵炎では、膵臓におけるプロテアーゼの漏出と早期活性化により、膵臓の自己消化が起こる。糖尿病患者ではリソソーム活性が増加し、一部のタンパク質の分解が著しく増加する可能性がある。関節リウマチなどの慢性炎症性疾患では、リソソーム酵素が細胞外空間に放出され、周囲の組織を破壊することがある。異常なタンパク質分解は、細胞内に凝集するペプチドの生成と除去不全により、アルツハイマー病などの加齢に伴う神経疾患を引き起こす可能性がある。 [ 23 ]
プロテアーゼは抗プロテアーゼまたはプロテアーゼ阻害剤によって調節される可能性があり、プロテアーゼと抗プロテアーゼのバランスが崩れると、例えば喫煙によって引き起こされる肺気腫における肺組織の破壊など、疾患を引き起こす可能性があります。喫煙は肺の好中球とマクロファージを増加させ、エラスターゼなどのタンパク質分解酵素を過剰に放出するため、 α1-アンチトリプシンなどのセルピンによる阻害が効かなくなり、その結果、肺の結合組織が破壊されると考えられています。他のプロテアーゼとその阻害剤もこの疾患に関与している可能性があり、例えばマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）や組織メタロプロテアーゼ阻害剤（TIMP）などが挙げられます。[ 24 ]
異常なタンパク質分解に関連するその他の疾患には、筋ジストロフィー、変性性皮膚疾患、呼吸器疾患、消化器疾患、悪性腫瘍などがある。
タンパク質の骨格は中性pHおよび室温では非常に安定しているが、異なるペプチド結合の加水分解速度は異なる場合がある。通常の条件下でのペプチド結合の半減期は7年から350年に及ぶが、修飾末端またはタンパク質内部で保護されたペプチドの場合はさらに長くなる。[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] ただし、加水分解速度は極端なpHや熱によって著しく増加する可能性がある。タンパク質の自発的な切断には、セリンおよびトレオニン上の亜鉛による触媒作用も関与している可能性がある。[ 28 ]
強酸はタンパク質中のペプチド結合を容易に加水分解することができる（酸加水分解）。タンパク質またはペプチドを分析のために構成アミノ酸に加水分解する標準的な方法は、 6M塩酸 中で約24時間105℃に加熱することである。[ 29 ] しかし、一部のタンパク質は酸加水分解に耐性がある。よく知られた例の1つはリボヌクレアーゼAであり、粗抽出物を熱硫酸で処理することにより精製することができ、他のタンパク質は分解されるがリボヌクレアーゼAはそのまま残る。[ 30 ]
特定の化学物質は特定の残基の後でのみタンパク質分解を引き起こし、これらを使用してタンパク質を選択的に小さなポリペプチドに分解して実験室分析を行うことができます。[ 31 ]例えば、臭化シアンはメチオニンの後のペプチド結合を切断します。同様の方法を使用して、トリプトファニル、アスパラチル、システイニル、およびアスパラギニルペプチド結合を特異的に切断することができます。トリフルオロ酢酸やギ酸などの酸を切断に使用できます。
他の生体分子と同様に、タンパク質も高温のみで分解されることがあります。250 °C では、ペプチド結合が容易に加水分解され、半減期は約 1 分に短縮されます。[ 29 ] [ 32 ]タンパク質は、加水分解なしで熱分解によって分解されることもあります。分解に伴い、小さな複素環式化合物が 形成され始めることがあります。500 °C を超えると、多環芳香族炭化水素も形成される可能性があり、[ 33 ] [ 34 ]これは、タバコの煙や高温調理における発がん物質の生成の研究において興味深いものです。 [ 35 ] [ 36 ]
タンパク質分解は、研究や診断の用途にも利用されています。
プロテアーゼは、活性部位に関与する触媒基によって分類されることがある。[ 41 ]
毒ヘビが産生する毒など、特定の種類の毒はタンパク質分解を引き起こすこともあります。これらの毒は実際には複雑な消化液であり、体外で作用を開始します。タンパク質分解毒は、以下のような幅広い毒性作用を引き起こします[ 42 ] 。
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