腫瘍

腫瘍
その他の名前	腫瘍、腫瘍、癌細胞
悪性腫瘍、すなわち大腸癌の浸潤例を含む結腸切除標本（中央上部のクレーター状の赤みがかった不規則な形の腫瘍）
専門	腫瘍学
症状	塊
合併症	癌
原因	放射線、環境要因、特定の感染症

新生物（/ ˈ n iː oʊ p l æ z əm 、 ˈ n iː ə - / ）^{[1] [2]は、}組織の異常かつ過剰な成長の一種です。新生物を形成または生成するプロセスは、新形成と呼ばれます。新生物の成長は正常な周囲の組織の成長と協調せず、最初の引き金が取り除かれた後も異常な成長を続けます。^{[3] [4] [5]この異常な成長は通常、}腫瘍または腫瘤と呼ばれる塊を形成します。^[6]

ICD-10では、腫瘍を良性腫瘍、原位腫瘍、悪性腫瘍、挙動が不明な腫瘍の4つの主なグループに分類しています。 ^[7]悪性腫瘍は単に癌とも呼ばれ、腫瘍学の焦点となっています。

腫瘍形成などの組織の異常な成長に先立って、細胞は化生や異形成などの異常な成長パターンを経ることが多い。^[8]しかし、化生や異形成は必ずしも腫瘍形成に進行するとは限らず、他の状態でも発生する可能性がある。^[3]腫瘍形成という言葉は、古代ギリシャ語の νέος- neo「新しい」とπλάσμα plasma「形成、創造」に由来している。

腫瘍は良性、潜在的に悪性、または悪性（癌）である可能性がある。^[9]

• 良性腫瘍には子宮筋腫、骨棘細胞、色素細胞性母斑（皮膚のほくろ）などがある。これらは限局性で局所的であり、癌に変化することはない。^[8]
• 潜在的に悪性の腫瘍には、上皮内癌が含まれます。これらは局所的であり、侵入して破壊することはありませんが、時間が経つと癌に変化する可能性があります。
• 悪性腫瘍は一般に癌と呼ばれます。癌は周囲の組織を侵略して破壊し、転移を起こす可能性があり、治療しないか治療に反応しない場合は、一般的に致命的となります。
• 二次性腫瘍とは、原発性腫瘍の転移性分枝、または化学療法や放射線療法などの特定の癌治療後に発生頻度が増加する、一見無関係の腫瘍である癌性腫瘍のクラスのいずれかを 指します。
• まれに、原発がんの発生部位が不明な転移性腫瘍が存在する場合があり、これは原発不明がんとして分類されます。

腫瘍は多くの場合、異質で複数の種類の細胞から構成されていますが、腫瘍の発生と成長の継続は通常、単一の腫瘍細胞集団に依存しています。これらの細胞はモノクローナルであると推定されています。つまり、同じ細胞に由来し、^[10]すべて同じ遺伝的またはエピジェネティックな異常を持ち、クローン性の証拠となります。リンパ腫や白血病などのリンパ系腫瘍の場合、クローン性は免疫グロブリン遺伝子（B細胞病変の場合）またはT細胞受容体遺伝子（T細胞病変の場合）の単一の再配列の増幅によって証明されます。クローン性の証明は、リンパ系細胞の増殖を腫瘍性として特定するために現在必要であると考えられています。^[11]

腫瘍または腫瘍という語は、炎症の基本的な兆候の 1 つである腫れを意味するラテン語に由来しています。この語はもともと、腫瘍性であるかどうかにかかわらず、あらゆる形態の腫れを指していました。現代英語では、腫瘍 (米国以外の綴りでは tumour) は、サイズが拡大したように見える新生物 (腫瘍細胞の異常な増殖によって形成される場合とされない場合がある、固形または液体で 満たされた嚢胞性病変)の同義語として使用されています。 ^{[12] [13]}一部の新生物は腫瘍を形成しません。これには、白血病やほとんどの形態の癌腫が含まれます。腫瘍は癌と同義ではありません。癌は定義上悪性ですが、腫瘍は良性、前癌性、または悪性の場合があります。^[要出典]

腫瘤と結節という用語は、腫瘍と同義語として使用されることが多い。しかし、一般的に言えば、腫瘍という用語は病変の物理的な大きさに関係なく、一般的な意味で使用されている。^[3]より具体的には、腫瘤という用語は、病変の最大直径が最大方向で少なくとも20ミリメートル（mm）である場合に使用されることが多いのに対し、結節という用語は、病変の最大寸法が20mm（25.4mm = 1インチ）未満の場合に通常使用される。^[3]

ヒトの腫瘍は、単一細胞内の蓄積された遺伝的およびエピジェネティックな変化の結果として発生し、その結果、細胞は制御不能に分裂し、拡大します。^{[14]腫瘍は、遺伝子}変異によって引き起こされる可能性のある組織の異常な増殖によって引き起こされる場合があります。すべてのタイプの腫瘍が組織の腫瘍性過成長を引き起こすわけではありませんが（白血病や癌腫など）、腫瘍の成長と再生プロセス（例えば、脱分化と急速な細胞増殖）の間には類似点があることが指摘されています。^[15]

腫瘍の成長は数学と連続体力学を用いて研究されてきた。血管腫やリンパ管腫（血管やリンパ管から形成される）などの血管腫瘍は、粘着性細胞によって形成された固体骨格と、細胞が成長できる空間を満たす有機液体の混合物として見られる。 ^[16]このタイプのモデルでは、機械的ストレスと歪みを扱い、腫瘍の成長と周囲の組織や血管系への影響を解明することができる。このモデルを使用した実験からの最近の知見は、腫瘍の活発な成長は腫瘍の外縁に限定され、下にある正常組織の硬化も腫瘍の成長を阻害することを示している。^[17]

組織の異常な増殖を伴わない良性疾患（脂腺嚢胞など）も腫瘍として現れることがありますが、悪性になる可能性はありません。乳房嚢胞（妊娠中やその他の時期によく発生します）も別の例であり、その他の被包性腺腫（甲状腺、副腎、膵臓）も同様です。^[要出典]

被包性血腫、被包性壊死組織（虫刺され、異物、またはその他の有害なメカニズムによる）、ケロイド（瘢痕組織の個別の過剰増殖）、肉芽腫も腫瘍として現れることがあります。^{[引用が必要]}

流出路の閉塞や狭窄、あるいは異常な連結による正常な構造（尿管、血管、肝内または肝外胆管、肺封入体、または消化管重複）の個別的な局所的拡大も、腫瘍として現れることがあります。例としては、動静脈瘻または動脈瘤（血栓症の有無にかかわらず）、胆道瘻または動脈瘤、硬化性胆管炎、嚢虫症または包虫嚢胞、腸重複、および嚢胞性線維症で見られる肺封入体などがあります。内容物の漏出が潜在的に悲惨な結果をもたらす可能性のある多くの種類の腫瘍の生検は危険です。このようなタイプの腫瘍に遭遇した場合、重篤な合併症を回避するために、生検や外科的検査/切除の前（または最中）に超音波、CT スキャン、MRI、血管造影、核医学スキャンなどの診断法が使用されます。^{[引用が必要]}

DNA損傷は、がんとして知られる悪性腫瘍の主な根本原因であると考えられています。^[18]がんの進行におけるDNA損傷の中心的な役割は、このセクションの図の上部近くのボックスで示されています。（がんの進行におけるDNA損傷、エピジェネティックな変化、およびDNA修復不全の中心的な特徴は、赤で示されています。）DNA損傷は非常に一般的です。自然に発生するDNA損傷（主に細胞代謝と体温での水中でのDNAの特性による）は、平均して1日あたり1つのヒト細胞あたり10,000を超える新しい損傷の割合で発生します。 ^[19]外因性物質への曝露によって追加のDNA損傷が発生する可能性があります。タバコの煙は外因性DNA損傷の増加を引き起こし、これらのDNA損傷は喫煙による肺がんの原因である可能性があります。 ^{[20]太陽放射の} 紫外線は、黒色腫で重要なDNA損傷を引き起こします。^[21] ヘリコバクターピロリ感染は、DNAを損傷し胃がんの一因となる高レベルの活性酸素種を生成します。 ^[22] 高脂肪食を摂取している人間の結腸では胆汁酸が高濃度で存在し、これもDNA損傷を引き起こし、大腸がんの一因となる。^[23]葛野らは、炎症を起こした結腸上皮内のマクロファージと好中球が活性酸素種の発生源であり、それがDNA損傷を引き起こし、結腸腫瘍形成（結腸での腫瘍形成）を引き起こすと指摘した。 ^{[24] [信頼できない情報源？ ]} DNA損傷の原因のいくつかは、このセクションの図の上部にあるボックスに示されている。^{[説明が必要]}

34のDNA修復遺伝子のいずれかに欠損を引き起こす生殖細胞系列変異を持つ人（DNA修復不全症の記事を参照）は、がんのリスクが高くなります。DNA修復遺伝子の生殖細胞系列変異の中には、生涯で最大100％のがん発症率を引き起こすものもあります（例：p53変異）。^[25]これらの生殖細胞系列変異は、図の左側のボックス内に示されており、矢印はDNA修復不全への寄与を示しています。

悪性腫瘍（がん性腫瘍）の約 70% には遺伝的要素がなく、「散発性がん」と呼ばれています。^[26]散発性がんのごく一部に、DNA 修復遺伝子の変異による DNA 修復不全があります。しかし、散発性がんの大部分は、 DNA 修復遺伝子の発現を低下または抑制するエピジェネティックな変化による DNA 修復不全です。たとえば、連続した 113 の大腸がんのうち、DNA 修復遺伝子MGMTにミスセンス変異があったのは 4 つだけで、大多数はMGMT プロモーター領域のメチル化（エピジェネティックな変化）による MGMT 発現の低下でした。 ^[27] 5 つの報告では、大腸がんの 40% から 90% で MGMT プロモーター領域のメチル化による MGMT 発現の低下がみられるという証拠が示されています。^{[28] [29] [30] [31] [32]}

同様に、DNA修復遺伝子PMS2の発現を欠くミスマッチ修復欠損大腸がん119例のうち、6例ではPMS2遺伝子の変異によりPMS2が欠損しており、103例ではプロモーターメチル化により対合パートナーであるMLH1が抑制されていたためPMS2発現が欠損していた（PMS2タンパク質はMLH1が存在しない場合不安定である）。^[33]他の10例では、PMS2発現の喪失は、MLH1をダウンレギュレーションするマイクロRNAであるmiR-155のエピジェネティック過剰発現によるものと考えられる。 ^[34]

さらなる例では、DNA修復遺伝子BRCA1、WRN、FANCB、FANCF、MGMT、MLH1、MSH2、MSH4、ERCC1、XPF、NEIL1、ATMで、13%～100%の頻度でエピジェネティック欠陥が見つかっています。これらのエピジェネティック欠陥は、乳がん、卵巣がん、大腸がん、頭頸部がんなど、さまざまながんで発生しています。Facistaらが評価した49の大腸がんの大部分では、ERCC1、XPF、PMS2の発現における2つまたは3つの欠陥が同時に発生しています。^[35] DNA修復遺伝子の発現低下を引き起こすエピジェネティックな変化は、このセクションの図の上から3番目のレベルの中央のボックスに示され、結果として生じるDNA修復欠陥は4番目のレベルに表示されます。

DNA修復遺伝子の発現が減少すると、細胞内のDNA損傷が通常よりも高いレベルで蓄積し、これらの過剰な損傷により突然変異やエピミューテーションの頻度が増加します。DNAミスマッチ修復^{[36] [37]}または相同組換え修復（HRR）に欠陥のある細胞では突然変異率が著しく増加します。 ^[38]

DNA二本鎖切断の修復、またはその他のDNA損傷の修復中に、修復部位が完全に除去されないと、エピジェネティックな 遺伝子サイレンシングを引き起こす可能性があります。^{[39] [40] DNA修復不全（図のレベル4）はDNA損傷の増加（図のレベル5）を引き起こし、その結果、}体細胞変異とエピジェネティックな変化（図のレベル6） が増加します。

フィールド欠陥は、複数の変化を伴う正常に見える組織（以下のセクションで説明）であり、悪性腫瘍における無秩序で不適切に増殖する組織クローンの発生の一般的な前兆です。このようなフィールド欠陥（図の下から 2 番目のレベル）には、複数の突然変異とエピジェネティックな変化がある場合があります。

がんが形成されると、通常はゲノム不安定性が生じます。この不安定性は、DNA修復の低下またはDNA損傷の過剰が原因であると考えられます。このような不安定性のため、がんは進化を続け、サブクローンを生成します。たとえば、9つの領域からサンプルを採取した腎臓がんでは、腫瘍の異質性（がんのすべての領域に存在する）を示す普遍的な変異が40個、一部の領域（すべての領域ではない）で共有されている変異が59個、がんの1つの領域にのみ存在する「プライベート」変異が29個ありました。^[41]

この現象を説明するために、「フィールド効果」、「フィールド癌化」、「フィールド発癌」など、さまざまな用語が使用されてきた。「フィールド癌化」という用語は、1953年に、当時はほとんど知られていなかったプロセスによって前処理され、癌の発症にかかりやすい状態になった上皮の領域または「フィールド」を説明するために初めて使用された。 ^[42]それ以来、「フィールド癌化」および「フィールド欠陥」という用語は、新しい癌が発生する可能性のある前癌組織を説明するために使用されている。^[要出典]

腫瘍のフィールド欠陥は癌の進行に重要である。^{[43] [44]}しかし、ほとんどの癌研究では、ルビンが指摘しているように^[45]「癌研究の大半は、生体内で明確に定義された腫瘍、または生体外で個別の腫瘍性病巣に対して行われてきた。しかし、ミューテーター表現型のヒト大腸腫瘍で発見された体細胞変異の80％以上が、末端クローン増殖の開始前に発生するという証拠がある。^[46]同様に、Vogelsteinら^[47]は、腫瘍で特定された体細胞変異の半分以上が、明らかに正常な細胞の成長中の腫瘍前段階（フィールド欠陥）で発生したと指摘している。同様に、腫瘍に存在するエピジェネティックな変化は、腫瘍前フィールド欠陥で発生した可能性がある。」^[要出典]

フィールド効果の拡大された見方は「病因フィールド効果」と呼ばれ、腫瘍形成前の細胞における分子的および病理学的変化だけでなく、腫瘍の発生から患者の死亡までの腫瘍の進化に対する外因性環境因子および局所微小環境における分子的変化の影響も包含している。^[48]

結腸では、結腸の内側表面にある腸陰窩の 1 つの基部にある幹細胞から突然変異またはエピジェネティックに変化した細胞が自然選択されて、視野欠損が生じると考えられます。突然変異またはエピジェネティックに変化した幹細胞は、自然選択によって他の近くの幹細胞と置き換わることがあります。そのため、異常な組織のパッチが生じることがあります。このセクションの図には、結腸の切除直後に縦に開いた部分の写真が含まれており、結腸がんと 4 つのポリープが示されています。写真の下には、突然変異またはエピジェネティックに変化した細胞の大きなパッチがどのようにして形成されたかを示す模式図があり、図では黄色の大きな領域で示されています。図の最初の大きなパッチ (細胞の大きなクローン) 内で、2 つ目の突然変異またはエピジェネティックな変化が発生し、特定の幹細胞がパッチ内の他の幹細胞と比較して優位になり、この変化した幹細胞がクローン化して、元のパッチ内に 2 つ目のパッチ、つまりサブクローンを形成することがあります。これは、図では、元の大きな黄色の領域内の異なる色の 4 つの小さなパッチで示されています。これらの新しいパッチ (サブクローン) 内では、プロセスが複数回繰り返される可能性があり、4 つの二次パッチ (図ではさらに異なる色で示されています) 内のさらに小さなパッチで示され、クローンとして拡大し、小さなポリープまたは悪性腫瘍 (がん) を生成する幹細胞が発生します。^{[引用が必要]}

この写真では、この結腸部分の明らかな視野欠損により、4 つのポリープ (ポリープのサイズが 6 mm、5 mm、3 mm が 2 つと、最長部で直径約 3 cm の癌が 1 つ) が発生しています。これらの腫瘍は、写真の下の図でも、4 つの小さな黄褐色の円 (ポリープ) と大きな赤い領域 (癌) で示されています。写真の癌は、結腸の盲腸領域で発生しており、結腸が小腸と結合する部分 (ラベル) と虫垂が発生する部分 (ラベル) です。写真の脂肪は、結腸の外壁の外側にあります。ここに示す結腸の部分では、結腸を縦に切開して、結腸の内面を露出させ、結腸の内側上皮層内に発生した癌とポリープを示しています。^[要出典]

散発性大腸がんが発生する一般的なプロセスが、自然淘汰によって広がる前癌性クローンの形成、それに続く最初のクローンの内部サブクローンの形成、さらにその内部のサブクローンの形成である場合、大腸がんは一般に、前癌性イベントの連続を反映した異常が増加する領域と関連し、その領域が先行するはずです。最も広範囲にわたる異常領域 (図の最も外側の黄色の不規則な領域) は、悪性腫瘍の形成における最も初期のイベントを反映しています。^{[引用が必要]}

がんにおける特定の DNA 修復欠陥の実験的評価では、多くの特定の DNA 修復欠陥が、それらのがんを取り囲むフィールド欠陥でも発生することが示されました。以下の表は、がんにおける DNA 修復欠陥がエピジェネティックな変化によって引き起こされたことが示された例と、周囲のフィールド欠陥で同じエピジェネティックな原因による DNA 修復欠陥が見られる頻度がやや低いことを示しています。

開腹結腸部分の写真に写っている視野欠損部の小さなポリープの中には、比較的良性の腫瘍であるものもあるかもしれない。大腸内視鏡検査で発見され、3年間にわたり繰り返し大腸内視鏡検査を受けた10mm未満のポリープのうち、25%は大きさが変わらず、35%は退縮または縮小し、40%は大きくなった。^[56]

がんはゲノム不安定性または突然変異誘発表現型を示すことが知られています。 ^[57]核内のタンパク質コードDNAは、全ゲノムDNAの約1.5％です。^[58]このタンパク質コードDNA（エクソームと呼ばれる）内で、平均的な乳がんまたは大腸がんは約60〜70のタンパク質を変化させる変異を持つことができ、そのうち約3〜4は「ドライバー」変異であり、残りは「パッセンジャー」変異である可能性があります。^[47]しかし、乳がん組織サンプル内のゲノム全体（タンパク質非コード領域を含む）のDNA配列変異の平均数は約20,000です。 ^{[59]平均的な黒色腫組織サンプル（黒色腫は}エクソーム変異頻度が高い^[47]）では、DNA配列変異の総数は約80,000です。^[60]これに対し、ヒトでは世代間（親から子）でゲノム全体で約70の新しい突然変異が起こるという非常に低い突然変異頻度が見られます。^{[61] [62]}

がんにおける全ヌクレオチド配列の突然変異の頻度が高いことから、がんを引き起こすフィールド欠陥の早期の変化（このセクションの図の黄色の部分など）は、多くの場合、DNA修復の欠陥であることが示唆される。結腸がんを取り囲む大きなフィールド欠陥（がんの両側で約10cmに広がる）は、フィールド欠陥の全領域で2つまたは3つのDNA修復タンパク質（ERCC1、XPF、またはPMS2 ）のエピジェネティック欠陥を有することが多いことがFacistaら^{[35]によって示された。DNA修復の欠陥は、突然変異率の増加を引き起こす。 [36] [37] [38]} DNA修復の欠陥自体がDNA損傷の蓄積を許し、それらの損傷の一部を越えたエラーを起こしやすいトランスレジョン合成が突然変異を引き起こす可能性がある。さらに、これらの蓄積したDNA損傷の修復が不十分な場合、エピ突然変異を引き起こす可能性がある。これらの新しい突然変異またはエピ突然変異は増殖上の利点をもたらし、フィールド欠陥を生成する可能性がある。 DNA 修復遺伝子の変異/エピ変異自体は選択的優位性を与えないが、細胞が増殖的優位性をもたらす追加の変異/エピ変異を獲得すると、細胞内で乗客として運ばれる可能性がある。^{[引用が必要]}

新生物という用語は腫瘍の同義語です。新生物は新生物/腫瘍の形成過程を意味し、その過程は腫瘍形成過程と呼ばれます。腫瘍形成という単語自体はギリシャ語のneo「新しい」とplastic 「形成された、成形された」に由来しています。^[要出典]

腫瘍という用語はラテン語の名詞「腫れ」から派生し、最終的には動詞「腫れる」 tumēreに由来する。イギリス連邦ではtumourという綴りが一般的に使用されているが、米国では通常tumorと綴られる。^[要出典]

医学的な意味では、腫瘍は伝統的に肉の異常な腫れを意味してきました。ローマの医学百科事典学者ケルスス(紀元前30 年頃 - 紀元後 38 年) は、急性炎症の 4 つの基本徴候を、腫瘍、痛み、熱、および発赤(腫れ、痛み、熱の増加、および赤み)と説明しました。 (彼の論文「医学について」は、活版印刷機の発明後に 1478 年に印刷された最初の医学書でした。)

現代英語では、腫瘍という言葉は嚢胞性（液体で満たされた）腫瘍や固形腫瘍（癌性または非癌性）の同義語としてよく使用され、^[63]他の形態の腫れはしばしば「腫れ」と呼ばれます。^[64]

関連用語は医学文献によく登場し、名詞tumefactionとtumescence（形容詞tumescentから派生）^[65]は非腫瘍性腫脹の現在の医学用語です。このタイプの腫脹は、外傷、感染、その他の要因による炎症によって引き起こされることが最も多いです。^[要出典]

ただし、腫瘍は腫瘍細胞の過剰増殖以外の原因で発生することもあります。嚢胞（脂腺嚢胞など）は腫瘍細胞がなくても腫瘍と呼ばれます。これは医療費請求の用語として標準的です（特に病理がまだ特定されていない腫瘍に対して請求する場合）。^[要出典]

• がんの疫学
• 生物学的発達障害のリスト
• 多形性
• がんにおける体細胞進化