シグナル伝達

シグナル伝達は、化学的または物理的シグナルが一連の分子イベントとして細胞を介して伝達されるプロセスです。刺激を検知するタンパク質は一般に受容体と呼ばれますが、センサーという用語が使用される場合もあります。^{[1]受容体におけるリガンド結合（またはシグナル感知）によって引き起こされる変化は、}シグナル伝達経路として知られる生化学的イベントの連鎖である生化学的カスケードを引き起こします。

シグナル伝達経路が相互作用するとネットワークが形成され、多くの場合はシグナル伝達イベントの組み合わせによって細胞応答を調整できるようになります。^[2]分子レベルでは、このような応答には、遺伝子の転写や翻訳の変化、タンパク質の翻訳後変化や構造変化、タンパク質の位置変化などがあります。これらの分子イベントは、細胞の成長、増殖、代謝、その他多くのプロセスを制御する基本的なメカニズムです。 ^[3]多細胞生物では、シグナル伝達経路がさまざまな方法で 細胞間のコミュニケーションを制御します。

シグナル伝達経路の各構成要素（またはノード）は、最初の刺激に対する役割に応じて分類される。リガンドはファーストメッセンジャーと呼ばれ、受容体はシグナルトランスデューサーであり、一次エフェクターを活性化する。このようなエフェクターは通常タンパク質であり、二次エフェクターを活性化できるセカンドメッセンジャーにリンクされていることが多い。ノードの効率に応じて、シグナルは増幅され（シグナルゲインと呼ばれる概念）、1つのシグナル分子が数百から数百万の分子を含む応答を生成することができる。^[4]他のシグナルと同様に、生物学的シグナルの伝達は、遅延、ノイズ、シグナルフィードバックとフィードフォワード、干渉によって特徴付けられ、それらは無視できるものから病的なものまでさまざまである。^[5]計算生物学の出現により、シグナル経路とネットワークの分析は、獲得された薬剤耐性に対する応答の根底にあるシグナル再配線メカニズムを含む、細胞機能と疾患を理解するための不可欠なツールとなった。 ^[6]

シグナル伝達の基礎は、特定の刺激を生化学的シグナルに変換することです。このような刺激の性質は、EGFの存在などの細胞外シグナルから、複製 テロメアの消耗による DNA 損傷などの細胞内イベントまで、多岐にわたります。^[7]伝統的に、中枢神経系に到達するシグナルは感覚として分類されます。これらはシナプス伝達と呼ばれるプロセスでニューロンからニューロンに伝達されます。多細胞生物には、胚発生を制御するものなど、他の多くの細胞間シグナル中継メカニズムが存在します。^[8]

シグナル伝達経路の大部分は、リガンドと呼ばれるシグナル伝達分子が細胞内でイベントを引き起こす受容体に結合することによって行われます。シグナル伝達分子が受容体に結合すると、受容体のコンフォメーションが変化し、受容体の活性化と呼ばれます。ほとんどのリガンドは細胞外培地からの可溶性分子で、細胞表面受容体に結合します。これには、成長因子、サイトカイン、神経伝達物質が含まれます。フィブロネクチンやヒアルロン酸などの細胞外マトリックスの成分も、このような受容体（それぞれインテグリンとCD44）に結合することができます。さらに、ステロイドホルモンなどの一部の分子は脂溶性であるため、細胞膜を通過して細胞質受容体または核受容体に到達します。^[9]ステロイドホルモン受容体の場合、その刺激によりステロイド応答遺伝子のプロモーター領域に結合します。 ^[10]

シグナル伝達分子の分類は、必ずしも各クラスのメンバーの分子的性質を考慮しているわけではありません。たとえば、嗅覚物質は幅広い分子クラスに属しています^{[11]。神経伝達物質も同様で、その大きさは}ドーパミン^[12]などの小分子からエンドルフィン[13]などの神経ペプチドまで多岐にわたります。^さらに、いくつかの分子は複数のクラスに当てはまる場合があります。たとえば、エピネフリンは中枢神経系から分泌される場合は神経伝達物質ですが、副腎髄質から分泌される場合はホルモンです。

HER2などの一部の受容体は、過剰発現または変異するとリガンド非依存的に活性化する能力がある。これにより経路の恒常的活性化が起こり、補償機構によって覆される場合と覆されない場合がある。他のEGFRの二量体化パートナーとして機能するHER2の場合、恒常的活性化は過剰増殖と癌につながる。^[14]

真正後生動物の組織に基底膜が広く存在するということは、ほとんどの細胞型が生存するために接着を必要とすることを意味します。この要件により、複雑な機械的伝達経路が発達し、細胞が基質の硬さを感知できるようになりました。このようなシグナル伝達は主に接着斑で調整され、インテグリン結合アクチン細胞骨格が変化を検出し、 YAP1を介して下流に伝達します。^[15]カドヘリンやセレクチンなどのカルシウム依存性細胞接着分子も機械的伝達を媒介します。 [ ^16]神経系内の特殊な形態の機械的伝達は、聴覚、触覚、固有受容覚、バランス感覚などの機械感覚を担っています。^[17]

浸透圧（細胞質と細胞外媒体の浸透圧の差）の細胞および全身の制御は恒常性維持に極めて重要である。細胞が浸透圧刺激を検知する方法は3つある。高分子の密集、イオン強度の変化、および細胞膜または細胞骨格の特性の変化（後者は機械的伝達の一形態）である。^[18]これらの変化は、浸透圧センサーまたは浸透圧受容体と呼ばれるタンパク質によって検知される。ヒトにおいて最もよく特徴付けられている浸透圧センサーは、ヒト細胞の一次繊毛に存在する一過性受容体電位チャネルである。 ^{[18] [19]}酵母では、HOG経路が広範囲に特徴付けられている。^[20]

細胞内の温度感知は熱受容として知られており、主に一過性受容体電位チャネルによって媒介される。^[21]さらに、動物細胞には、高温による細胞損傷を防ぐための保存されたメカニズム、熱ショック応答が含まれている。この応答は、高温によって不活性なHSF1 が熱ショックタンパク質 Hsp40 / Hsp70およびHsp90との複合体から解離すると引き起こされる。その後、 ncRNA hsr1の助けを借りて、HSF1 は三量体化し、活性化して標的遺伝子の発現をアップレギュレーションする。^{[22]他にも多くの熱受容メカニズムが}原核生物と真核生物の両方に存在する。^[21]

哺乳類では、光は目の網膜にある光受容細胞の光感受性タンパク質を活性化することで、視覚と概日時計を制御します。視覚の場合、光は桿体細胞と錐体細胞のロドプシンによって検出されます。^[23]概日時計の場合、別の光色素であるメラノプシンが、本質的に光感受性のある網膜神経節細胞で光を検出する役割を担っています。^[24]

受容体は、細胞内受容体と細胞外受容体という 2 つの主要なクラスに大別できます。

細胞外受容体は不可欠な膜貫通タンパク質であり、ほとんどの受容体を構成しています。受容体は細胞の細胞膜に広がっており、受容体の一部は細胞の外側に、他の一部は内側にあります。シグナル伝達は、受容体の外側領域にリガンドが結合することによって発生します (リガンドは膜を通過しません)。リガンド受容体の結合により、受容体の内側部分の構造の変化が誘発されます。このプロセスは「受容体の活性化」と呼ばれることもあります。 ^[25]これにより、受容体の酵素ドメインが活性化されるか、細胞内の他の細胞内シグナル伝達タンパク質の結合部位が露出し、最終的にシグナルが細胞質を通じて伝播します。

真核細胞では、リガンド/受容体相互作用によって活性化されるほとんどの細胞内タンパク質は酵素活性を有し、その例としてはチロシンキナーゼやホスファターゼが挙げられる。このような酵素は受容体に共有結合していることが多い。酵素の中には、環状AMPやIP ₃などのセカンドメッセンジャーを生成するものもあり、IP 3は細胞内カルシウム貯蔵の細胞質への放出を制御する。その他の活性化タンパク質は、シグナル伝達タンパク質相互作用や、特定の刺激に反応するために必要なシグナル伝達複合体の調整を促進するアダプタータンパク質と相互作用する。酵素とアダプタータンパク質はどちらも、さまざまなセカンドメッセンジャー分子に反応する。

シグナル伝達の一部として活性化される多くのアダプタータンパク質および酵素は、特定の二次メッセンジャー分子に結合する特殊なタンパク質ドメインを持っています。たとえば、カルシウムイオンはカルモジュリンのEF ハンドドメインに結合し、カルモジュリン依存性キナーゼに結合して活性化することができます。PIP _{3およびその他のホスホイノシチドは、キナーゼタンパク質}AKTなどのタンパク質のプレクストリン相同ドメインに対して同じことを行います。

Gタンパク質共役受容体（GPCR）は、7つの膜貫通ドメインを持ち、ヘテロ三量体Gタンパク質に結合した膜貫通タンパク質のファミリーです。約800のメンバーを持つこのファミリーは、哺乳類の膜タンパク質および受容体の最大のファミリーです。すべての動物種を数えると、その数は5000を超えます。^[26]哺乳類のGPCRは、ロドプシン様、セクレチン様、代謝調節型グルタミン酸、接着、フリズルド/スムースンドの5つの主要なファミリーに分類されていますが、鋤鼻受容体など、配列の類似性が低いために分類が難しいGPCRグループもいくつかあります。^{[26]真核生物には、}細胞性粘菌 サイクリックAMP受容体や真菌交配フェロモン受容体などの他のクラスも存在します。^[26]

GPCRによるシグナル伝達は、不活性なGタンパク質が受容体に結合することで始まる。Gタンパク質は、Gα、Gβ、Gγサブユニットからなるヘテロ三量体として存在する。^[27] GPCRがリガンドを認識すると、受容体の構造が変化してGタンパク質が活性化され、GαがGTP分子に結合し、他の2つのGタンパク質サブユニットから解離する。解離により、サブユニット上の他の分子と相互作用できる部位が露出する。^[28]活性化されたGタンパク質サブユニットは受容体から分離し、ホスホリパーゼやイオンチャネルなどの多くの下流エフェクタータンパク質からのシグナル伝達を開始し、イオンチャネルはセカンドメッセンジャー分子の放出を可能にする。^[29] GPCRによるシグナル増幅の総強度は、リガンド-受容体複合体と受容体-エフェクタータンパク質複合体の寿命と、活性化された受容体とエフェクターの固有の酵素活性による不活性化時間によって決まる。例えば、タンパク質キナーゼのリン酸化またはβ-アレスチン依存性の内部化を介して。

ケモカイン受容体CXCR2をコードする遺伝子に点突然変異を挿入した研究が行われ、変異細胞はケモカイン結合がないにもかかわらず活性構造でCXCR2を発現したために悪性形質転換を起こした。これはケモカイン受容体が癌の発生に寄与する可能性があることを意味した。^[30]

受容体チロシンキナーゼ（RTK）は、細胞内キナーゼドメインとリガンドに結合する細胞外ドメインを持つ膜貫通タンパク質であり、インスリン受容体などの成長因子受容体が例として挙げられます。^{[31]シグナル伝達を行うために、RTKは}細胞膜内で二量体を形成する必要があります。^[32]二量体は受容体に結合するリガンドによって安定化されます。細胞質ドメイン間の相互作用は、 RTKの細胞内キナーゼドメイン内のチロシン残基の自己リン酸化を刺激し、構造変化を引き起こします。これに続いて、受容体のキナーゼドメインが活性化され、細胞分化や代謝などのさまざまな細胞プロセスを促進する下流の細胞質分子のリン酸化シグナル伝達カスケードを開始します。^[31]多くのセリン/スレオニンおよび二重特異性タンパク質キナーゼは、受容体チロシンキナーゼの下流で作用するか、膜に埋め込まれた、または細胞可溶性のバージョンとして、シグナル伝達に重要です。シグナル伝達のプロセスには、ヒトキノームによってコードされている約560の既知のタンパク質キナーゼと擬似キナーゼが関与しています^{[33] [34]}

GPCR の場合と同様に、GTP に結合するタンパク質は、活性化 RTK から細胞へのシグナル伝達において主要な役割を果たす。この場合、G タンパク質はRas、Rho 、および Raf ファミリーのメンバーであり、総称して小型 G タンパク質と呼ばれる。これらは分子スイッチとして機能し、通常、カルボキシル末端に結合したイソプレニル基によって膜に繋がれている。活性化されると、タンパク質はシグナル伝達に関与する特定の膜サブドメインに割り当てられる。活性化 RTK は次に小型 G タンパク質を活性化し、これがSOS1などのグアニンヌクレオチド交換因子を活性化する。活性化されると、これらの交換因子はより多くの小型 G タンパク質を活性化できるため、受容体の初期シグナルが増幅される。GPCR の場合と同様に、特定の RTK 遺伝子の変異は、恒常的に活性化された状態で存在する受容体の発現につながる可能性があり、このような変異遺伝子はがん遺伝子として機能する可能性がある。^[35]

ヒスチジン特異的タンパク質キナーゼは他のタンパク質キナーゼとは構造的に異なり、原核生物、真菌、植物に2成分シグナル伝達機構の一部として存在しています。まず、ATPのリン酸基がキナーゼ内のヒスチジン残基に付加され、次に別のタンパク質またはキナーゼ自体の受容体ドメインのアスパラギン酸残基に転移され、アスパラギン酸残基が活性化されます。^[36]

インテグリンはさまざまな細胞によって産生され、細胞が他の細胞や細胞外マトリックスに接着したり、フィブロネクチンやコラーゲンなどの細胞外マトリックス成分からのシグナルを伝達したりする役割を果たしています。インテグリンの細胞外ドメインに結合するリガンドはタンパク質の構造を変化させ、細胞膜にクラスター化してシグナル伝達を開始します。インテグリンはキナーゼ活性を欠いているため、インテグリンを介したシグナル伝達はさまざまな細胞内タンパク質キナーゼとアダプター分子を介して達成され、主なコーディネーターはインテグリン結合キナーゼです。^[37]隣の図に示すように、協調的なインテグリン-RTKシグナル伝達は、細胞の生存、アポトーシス、増殖、分化のタイミングを決定します。

循環血液細胞と上皮細胞などの非循環細胞におけるインテグリンシグナル伝達には重要な違いがあり、循環細胞のインテグリンは通常は不活性である。例えば、循環白血球の細胞膜インテグリンは上皮細胞への付着を避けるために不活性状態に保たれ、炎症反応の部位で受ける刺激などの刺激に反応してのみ活性化される。同様に、循環血小板の細胞膜のインテグリンは通常は血栓症を避けるために不活性に保たれている。上皮細胞（非循環細胞）は通常細胞膜に活性インテグリンを持ち、正常な機能を維持するためのシグナルを提供する下層の間質細胞への安定した接着を維持するのに役立っている。^[38]

植物では、これまでに正真正銘のインテグリン受容体は同定されていないが、後生動物の受容体との構造相同性に基づいて、いくつかのインテグリン様タンパク質が提案されている。^[39]植物には、動物のILKと一次構造が非常に類似したインテグリン結合キナーゼが含まれている。実験モデル植物であるシロイヌナズナでは、インテグリン結合キナーゼ遺伝子の1つであるILK1が、細菌病原体からのシグナル分子に対する植物の免疫応答や、塩分および浸透圧ストレスに対する植物の感受性において重要な要素であることが示されている。^[40] ILK1タンパク質は、高親和性カリウムトランスポーターHAK5およびカルシウムセンサーCML9と相互作用する。^{[40] [41]}

活性化されると、Toll様受容体（TLR）は細胞の細胞質内でアダプター分子を取り込んでシグナルを伝播します。シグナル伝達に関与することが知られているアダプター分子は、Myd88、TIRAP、TRIF、およびTRAMの4つです。^{[42] [43] [44]これらのアダプターは、シグナルを増幅する}IRAK1、IRAK4、TBK1 、および IKKiなどの他の細胞内分子を活性化し、最終的に特定の応答を引き起こす遺伝子の誘導または抑制につながります。何千もの遺伝子がTLRシグナル伝達によって活性化されることから、この方法は遺伝子調節の重要な入り口を構成していると考えられます。

リガンド依存性イオンチャネルは、リガンドと結合すると構造が変化し、細胞膜にチャネルが開き、信号を中継するイオンが通過できるようになります。このメカニズムの例は、神経シナプスの受信細胞に見られます。これらのチャネルの開放に反応してイオンが流入すると、シナプス後細胞の膜が脱分極し、神経に沿って伝わるような活動電位が誘発され、その結果、電位依存性イオンチャネルが開きます。

リガンド依存性イオンチャネルが開いている間に細胞内に侵入するイオンの例としては、Ca ²⁺が挙げられます。Ca 2+ は、シグナル伝達カスケードを開始し、応答細胞の生理機能を変化させるセカンドメッセンジャーとして機能します。これにより、シナプスに関与する 樹状突起棘が再構築され、シナプス細胞間のシナプス応答が増幅されます。

核受容体や細胞質受容体などの細胞内受容体は、それぞれの領域内に局在する可溶性タンパク質です。核受容体の典型的なリガンドは、ステロイドホルモンのテストステロンやプロゲステロン、ビタミンAおよびDの誘導体などの非極性ホルモンです。シグナル伝達を開始するには、リガンドが受動拡散によって細胞膜を通過する必要があります。受容体と結合すると、リガンドは核膜を通過して核に入り、遺伝子発現を変化させます。

活性化核受容体は、ホルモン受容体複合体によって活性化される遺伝子のプロモーター領域にある受容体特異的ホルモン応答要素(HRE) 配列で DNA に結合します。遺伝子転写を可能にするため、遺伝子発現誘導因子とも呼ばれます。遺伝子発現の調節によって作用するすべてのホルモンは、その作用機序において 2 つの結果をもたらします。その効果は特徴的に長い期間の後に生成され、その効果は、受容体へのリガンドの結合を不活性化または終了させるほとんどの酵素とタンパク質の比較的遅いターンオーバーにより、濃度がゼロに低下した後でも、さらに長い期間持続します。

核受容体には、ジンクフィンガーを含む DNA 結合ドメインとリガンド結合ドメインがあります。ジンクフィンガーは、リン酸骨格を保持することで DNA 結合を安定化します。受容体に一致する DNA 配列は通常、あらゆる種類の六量体繰り返しです。配列は類似していますが、方向と距離によって区別されます。リガンド結合ドメインは、結合前の核受容体の二量体化にも関与し、翻訳装置との通信に使用される トランス活性化の構造を提供します。

ステロイド受容体は、主に細胞質内に位置する核受容体のサブクラスです。ステロイドがない場合、これらはシャペロンまたは熱ショックタンパク質(HSP) を含むアポレセプター複合体を形成します。HSP は、タンパク質が折り畳まれて核内への通過を可能にするシグナル配列にアクセスできるようにすることで、受容体を活性化するために必要です。一方、ステロイド受容体は、トランス活性化ドメインが隠されている場合、遺伝子発現を抑制する可能性があります。受容体の活性は、クロストークと呼ばれる別のシグナル伝達経路の結果として、N 末端のセリン残基のリン酸化によって強化される可能性があります。

レチノイン酸受容体は核受容体の別のサブセットです。これらは、拡散によって細胞内に進入した内分泌合成リガンド、血流によって細胞内に運ばれたレチノールなどの前駆体から合成されたリガンド、またはプロスタグランジンなどの完全に細胞内で合成されたリガンドによって活性化されます。これらの受容体は核内にあり、HSP を伴いません。リガンドが結合しない場合は特定の DNA 配列に結合することで遺伝子を抑制し、その逆も同様です。

免疫系の特定の細胞内受容体は細胞質受容体である。最近同定されたNOD様受容体（ NLR ）は一部の真核細胞の細胞質に存在し、TLRに似たロイシンリッチリピート（LRR）モチーフを使用してリガンドと相互作用する。NOD2などのこれらの分子はNF-κBシグナル伝達を活性化するRIP2キナーゼと相互作用するが、NALP3などの他の分子は炎症性カスパーゼと相互作用し、インターロイキン-1βなどの特定のサイトカインの処理を開始する。^{[45] [46]}

ファーストメッセンジャーは、細胞外液から細胞に到達し、特定の受容体に結合するシグナル伝達分子（ホルモン、神経伝達物質、および傍分泌/自己分泌因子）です。セカンドメッセンジャーは、細胞質に入り、細胞内で反応を引き起こす物質です。本質的に、セカンドメッセンジャーは、細胞膜から細胞質への化学リレーとして機能し、細胞内シグナル伝達を実行します。

小胞体から細胞質へのカルシウムイオンの放出は、シグナル伝達タンパク質に結合して活性化され、その後滑面小胞体^[47]とミトコンドリアに隔離されます。2つの結合した受容体/イオンチャネルタンパク質がカルシウムの輸送を制御します。1つは細胞質側でイノシトール三リン酸と相互作用してカルシウムを輸送するInsP ₃受容体、もう1つはアルカロイドのリアノジンにちなんで名付けられたリアノジン受容体で、InsP ₃受容体に似ていますが、結合するとより多くのカルシウムを放出するフィードバック機構を持っています。細胞質内のカルシウムの性質上、非常に短時間しか活性ではなく、自由状態の濃度が非常に低く、不活性なときは主にカルレティキュリンなどの細胞小器官分子に結合しています。

カルシウムは、筋肉の収縮、神経終末からの神経伝達物質の放出、細胞の移動など、多くのプロセスで使用されます。カルシウムの活性化につながる 3 つの主な経路は、GPCR 経路、RTK 経路、ゲート型イオンチャネルです。カルシウムは、直接または酵素に結合してタンパク質を制御します。

親油性のセカンドメッセンジャー分子は細胞膜に存在する脂質に由来し、活性化された受容体によって刺激された酵素は脂質を修飾して活性化します。例としてはジアシルグリセロールやセラミドが挙げられ、前者はタンパク質キナーゼ Cの活性化に必要です。

一酸化窒素（NO）は、フリーラジカルとして細胞膜を透過して拡散し、近くの細胞に影響を及ぼすため、セカンドメッセンジャーとして作用します。NOはNO合成酵素によってアルギニンと酸素から合成され、可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化を介して作用します。可溶性グアニル酸シクラーゼが活性化されると、別のセカンドメッセンジャーであるcGMPが生成されます。NOは、タンパク質またはその金属補因子の共有結合修飾を介して作用することもあります。一部は酸化還元機構を持ち、可逆的です。高濃度では有毒で、脳卒中の際に損傷を引き起こしますが、血管の弛緩、アポトーシス、陰茎の勃起など、他の多くの機能の原因でもあります。

一酸化窒素に加えて、他の電子的に活性化された種も、酸化還元シグナル伝達と呼ばれるプロセスにおけるシグナル伝達物質です。例としては、スーパーオキシド、過酸化水素、一酸化炭素、硫化水素などがあります。酸化還元シグナル伝達には、半導体生物学的高分子における電子の流れの能動的な調節も含まれます。^[48]

遺伝子活性化^[49]と代謝変化^[50]は、シグナル伝達を必要とする細胞外刺激に対する細胞応答の例です。遺伝子活性化は、応答遺伝子の産物に活性化の誘因が含まれるため、さらなる細胞効果をもたらします。シグナル伝達カスケードの結果として生成される転写因子は、さらに多くの遺伝子を活性化することができます。したがって、最初の刺激は多数の遺伝子の発現を誘発し、血流からのグルコースの取り込みの増加^{[50]や感染部位への}好中球の移動などの生理学的イベントにつながります。特定の刺激に対する遺伝子のセットとそれらの活性化順序は、遺伝子プログラムと呼ばれます。^[51]

哺乳類細胞は細胞分裂と生存のために刺激を必要とし、成長因子がなければアポトーシスが起こります。このような細胞外刺激の必要性は、単細胞生物と多細胞生物の細胞行動を制御するために必要です。シグナル伝達経路は生物学的プロセスの中心であると考えられており、多くの疾患はシグナル伝達経路の調節不全に起因しています。細胞の成長を決定する基本的なシグナルは次の 3 つです。

• 刺激因子（成長因子）
  • 転写依存応答
    たとえば、ステロイドは転写因子として直接作用します (転写因子は転写される必要がある DNA に結合する必要があるため、応答が遅くなります。生成された mRNA は翻訳される必要があり、生成されたタンパク質/ペプチドは翻訳後修飾(PTM) を受ける可能性があります)
  • 転写非依存性応答
    例えば、上皮成長因子（EGF）は上皮成長因子受容体（EGFR）に結合し、EGFRの二量体化と自己リン酸化を引き起こし、細胞内シグナル伝達経路を活性化します。^[52]
• 抑制性（細胞間接触）
• 許容性（細胞-マトリックス相互作用）

これらのシグナルの組み合わせは、変化した細胞質機構に統合され、細胞の挙動の変化につながります。

以下は、受容体に結合するリガンドがセカンドメッセンジャーにどのように影響し、最終的に細胞応答の変化をもたらすかを示す、いくつかの主要なシグナル伝達経路です。

• MAPK/ERK経路：細胞表面受容体への成長因子の結合に対する細胞内反応を結びつける経路。この経路は非常に複雑で、多くのタンパク質成分が含まれています。^[53]  多くの細胞型では、この経路の活性化が細胞分裂を促進し、多くの種類の癌がこの経路の異常と関連しています。^[54]
• cAMP 依存性経路: ヒトでは、cAMP はタンパク質キナーゼ A (PKA、cAMP 依存性タンパク質キナーゼ) を活性化することによって作用します (図を参照)。したがって、さらなる効果は主にcAMP 依存性タンパク質キナーゼに依存し、これは細胞の種類によって異なります。
• IP ₃ /DAG経路：PLCはリン脂質 ホスファチジルイノシトール4,5-ビスリン酸（PIP2）を切断し、ジアシルグリセロール（DAG）とイノシトール1,4,5-トリリン酸（IP ₃）を生成する。DAGは膜に結合したまま、IP _3は可溶性構造として細胞質に放出される。その後、IP _3は細胞質を拡散し、小胞体（ER）の特定のカルシウムチャネルであるIP ₃受容体に結合します。これらのチャネルはカルシウムに特異的であり、カルシウムのみが通過できるようにします。これにより、細胞質のカルシウム濃度が増加し、細胞内の変化と活動のカスケードが発生します。^[55]  さらに、カルシウムとDAGは一緒にPKCを活性化するように働き、PKCは他の分子をリン酸化して、細胞活動の変化につながります。最終効果には、味覚、躁うつ病、腫瘍の促進などがあります。^[55]

シグナル伝達に関する最も古い概念は、1855年にクロード・ベルナールが脾臓、甲状腺、副腎などの無管腺が生理学的効果を持つ「内部分泌物」の放出を担っていると提唱したときに遡ります。^[56]ベルナールの「分泌物」は、後に1905年にアーネスト・スターリングによって「ホルモン」と名付けられました。 ^{[57]スターリングは}ウィリアム・ベイリスとともに1902年にセクレチンを発見しました。 ^{[56]その後、}インスリンをはじめとする多くのホルモンが発見されましたが、そのメカニズムはほとんど解明されていませんでした。

1954年のリタ・レヴィ＝モンタルチーニによる神経成長因子の発見、および1962年のスタンレー・コーエンによる上皮成長因子の発見は、細胞シグナル伝達、特に成長因子の分子基盤に関するより詳細な洞察につながった。^{[58]彼女たちの研究は、1956年の}アール・ウィルバー・サザーランドによる環状AMPの発見とともに、内分泌シグナル伝達を腺からのシグナル伝達のみを含むように再定義するきっかけとなり、オートクリンやパラクリンという用語が使われるようになった。^{[59]サザーランドは1971年の}ノーベル生理学・医学賞を受賞し、レヴィ＝モンタルチーニとコーエンは1986年に同賞を共同受賞した。

1970年、マーティン・ロッドベルは、ラットの肝細胞膜受容体に対するグルカゴンの効果を調べた。彼は、グアノシン三リン酸がグルカゴンをこの受容体から解離させ、細胞の代謝に強く影響するGタンパク質を刺激することに注目した。したがって、彼はGタンパク質がグルカゴン分子を受け入れて細胞に影響を及ぼすトランスデューサーであると推論した。^{[60]これにより、彼は1994年の}ノーベル生理学・医学賞をアルフレッド・G・ギルマンと共同受賞した。このように、RTKとGPCRの特徴付けは、「シグナル伝達」という概念の形成につながり、この言葉は1972年に初めて使用された。 ^{[61]初期の記事のいくつかでは、}シグナル伝達や感覚伝達という用語が使用されていた。^{[62] [63] 2007年には、11,211の}レビュー論文を含む合計48,377の科学論文がこのテーマで出版された。この用語は1979年に論文のタイトルに初めて登場しました^{。[64] [65]}この用語が広く使用されるようになったのは、1980年にロッドベルが書いたレビュー記事に遡ります。 [ ^{60] [66]}シグナル伝達に焦点を当てた研究論文が大量に発表されたのは、1980年代後半から1990年代初頭にかけてでした。^[46]

このセクションの目的は、膜貫通シグナル伝達の初期段階に関連する 1960 年代と 1970 年代の免疫学のいくつかの発展について簡単に説明し、それが免疫学、そして最終的には細胞生物学の他の分野に対する理解にどのように影響したかを説明することです。

関連する出来事は、多発性骨髄腫患者の尿中に豊富に存在する骨髄腫タンパク質軽鎖の配列決定から始まります。生化学実験により、これらのいわゆるベンス・ジョーンズタンパク質は、分子ごとに変化するドメイン（Vドメイン）と、変化しないドメイン（Fcドメインまたはフラグメント結晶化可能領域）の2つの別個のドメインで構成されていることが明らかになりました。^[67] WuとKabatによる複数のV領域配列の分析^[68]により、V領域内の超可変性の場所が特定され、折り畳まれたタンパク質内で結合して抗原認識部位を形成すると仮説が立てられました。このようにして、比較的短期間で、免疫学的特異性の分子的基礎と、Fcドメインを介した生物学的機能の媒介に関する妥当なモデルが開発されました。すぐにIgG分子の結晶化が続き^[69]、配列決定に基づく推論が確認され、最高レベルの解像度で免疫学的特異性が理解されました。

これらの発展の生物学的意義はクローン選択理論^[70]に要約されています。この理論によれば、B細胞は表面に免疫グロブリン受容体を持っており、その抗原結合部位は抗原に遭遇したときに細胞から分泌される抗体の抗原結合部位と同一であり、より具体的には特定のB細胞クローンは同一配列の抗体を分泌します。物語の最後のピースである細胞膜の流動モザイクモデルは 、シグナル伝達の開始、すなわち受容体の二量化のための新しいモデルに必要なすべての要素を提供しました。

このことを初めて示唆したのは Becker ら ^[71]で、彼らは、二価免疫グロブリン E (IgE) が表面受容体として機能するヒト好塩基球の脱顆粒の程度は、細胞がさらされる抗 IgE 抗体の濃度に依存し、その結果表面分子が再分布するが、一価リガンドを使用する場合にはこのような現象は起こらないことを実証しました。後者の観察結果は、Fanger ら^{[72]による以前の研究結果と一致していました。これらの観察結果は、生物学的反応を細胞表面の分子の事象および構造の詳細に結び付けました。すぐに、受容体の二量体化が B 細胞を含むさまざまな細胞タイプで反応を開始する ( [73]}でレビュー ) という圧倒的多数の証拠が得られました。

このような観察から、多くの理論的（数学的）発展がもたらされた。その最初のものは、ベル ^[74]が提唱した単純なモデルであり、一見矛盾しているように見える点を解決した。クラスタリングは安定したネットワークを形成する。つまり、結合は本質的に不可逆であるが、B 細胞から分泌される抗体の親和性は免疫応答が進むにつれて増加する。リンパ球膜上の細胞表面クラスタリングのダイナミクスの理論は、デリシとペレルソン^[75]によって開発され、彼らはクラスタのサイズ分布が時間の関数として、またそれがリガンドの親和性と価数に依存することを発見した。その後、好塩基球と肥満細胞に関する理論がゴールドスタインとソボトカとその共同研究者によって開発され^{[76] [77]、}いずれも免疫細胞の用量反応パターンとその生物学的相関の分析を目的としていた。^{[78]免疫システムにおけるクラスタリングの最近のレビューについては、 [79]}を参照のこと。

細胞表面受容体へのリガンドの結合は運動にも重要であり、この現象は単細胞生物で最もよく理解されている。一例として、細菌による濃度勾配の検出と反応が挙げられる^{[80] 。これは[81]}に登場した古典的な数学理論である。最近の説明は^{[82]に記載されている。}

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• TRANSPATH(R) - シグナル伝達経路に関するデータベース
• AAAS が発行するScience誌の STKE (シグナル伝達知識環境) 。
• 米国国立医学図書館の医学件名標目(MeSH)におけるシグナル+トランスダクション
• UCSD-Nature Signaling Gateway 2013-02-12 にWayback Machineでアーカイブ、Nature Publishing Group より
• LitInspector 2019-05-11 にWayback Machineにアーカイブ- PubMed 抄録におけるシグナル伝達経路マイニング
• Huaxian Chen、et al. キナーゼシグナル伝達経路と薬剤の有効性を監視するための細胞ベースの免疫細胞化学アッセイ (PDF) 2012-02-22 にWayback Machineでアーカイブ済みAnalytical Biochemistry 338 (2005) 136-142
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• シグナル伝達経路データベース 2012-09-17ウェイバックマシンにアーカイブ-九州大学
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