オキシリピン

オキシリピンは、少なくとも1段階の二酸素依存性酸化を含む経路によって脂肪酸から形成される酸素化天然物質のファミリーを構成します。^[1]これらの小さな極性脂質化合物は、オメガ3脂肪酸やオメガ6脂肪酸などの多価不飽和脂肪酸（PUFA）の代謝物です。 ^{[2] [3]}オキシリピンは、PUFAの酵素的または非酵素的酸化によって形成されます。^[2]

動物種では、オキシリピン生成の4つの主な経路が広く利用されています。リポキシゲナーゼ（LOX）経路、シクロオキシゲナーゼ（COX）経路、シトクロムP450（CYP）経路、および活性酸素種（ROS）経路です。^[4]これらの経路により、生体内の多くのプロセスに重要な多くの異なるオキシリピン分子が形成されます。これらのプロセスには、炎症、血流、エネルギー代謝、細胞寿命、細胞シグナル伝達、または筋肉収縮が含まれます。^{[2] [3] [4]}オキシリピンには、炎症促進と抗炎症の両方の役割があります。^[5]

オキシリピンは、植物、動物、真菌などの好気性生物に広く存在しています。オキシリピンの多くは生理学的意義を持っています。^{[6] [7]}通常、オキシリピンは組織に蓄積されず、必要に応じてエステル化された形態から前駆体脂肪酸が遊離することによって形成されます。

オキシリピンの生合成は、ジオキシゲナーゼまたはモノオキシゲナーゼによって開始されますが、非酵素的な自動酸化プロセスもオキシリピンの形成に寄与します (フィトプロスタン、イソプロスタン)。ジオキシゲナーゼには、リポキシゲナーゼ(植物、動物、真菌)、ヘム依存性脂肪酸オキシゲナーゼ(植物、真菌)、およびシクロオキシゲナーゼ(動物) が含まれます。脂肪酸ヒドロ ペルオキシドまたはエンドペルオキシドは、これらの酵素の作用によって生成されます。オキシリピンの生合成に関与するモノオキシゲナーゼは、シトクロム P450スーパーファミリーのメンバーであり、二重結合を酸化してエポキシドを形成したり、飽和炭素を酸化してアルコールを形成したりできます。自然界では、オキシリピンを二次生成物に代謝する酵素が数多く進化しており、その多くは強力な生物活性を持っています。特に重要なのは、動物のシトクロム P450酵素で、これには CYP5A1 (トロンボキサン合成酵素)、CYP8A1 (プロスタサイクリン合成酵素)、および植物、下等動物、細菌のヒドロペルオキシド代謝酵素の CYP74 ファミリーが含まれます。植物界と動物界では、それぞれ C18 と C20 のポリエン脂肪酸がオキシリピンの主な前駆物質です。

動物のオキシリピンは、20炭素の必須脂肪酸から形成されるためエイコサノイド（ギリシャ語のイコサ、20）と呼ばれ、例えば平滑筋（血管、子宮筋）や血小板に強力でしばしば反対の効果をもたらします。特定のエイコサノイド（ロイコトリエンB4およびC4）は炎症誘発性ですが、他のエイコサノイド（レゾルビン、プロテクチン）は抗炎症性であり、組織損傷後の回復プロセスに関与しています。植物のオキシリピンは、主に個体発生、生殖プロセスの制御、およびさまざまな微生物病原体やその他の害虫に対する抵抗に関与しています。

オキシリピンは、ほとんどの場合、オートクリンまたはパラクリン様式で作用し、特にペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）を標的として脂肪細胞の形成と機能を変化させます。^[8]

体内のオキシリピンのほとんどは、リノール酸またはα-リノレン酸に由来しています。α-リノレン酸はオキシリピンに代謝されやすいにもかかわらず、リノール酸オキシリピンは通常、他のPUFAオキシリピンよりも高濃度で血液や組織に存在します。 ^[9]

リノール酸オキシリピンは抗炎症作用があるが、多くの場合は炎症促進作用があり、動脈硬化、非アルコール性脂肪性肝疾患、アルツハイマー病に関連している。^[9] 100歳以上の人の血液循環では、リノール酸オキシリピンのレベルが低下していることがわかっている。 ^[10]食事中のリノール酸を減らすと、人間のリノール酸オキシリピンも減少する。^[11] 1955年から2005年にかけて、米国では人間の脂肪組織のリノール酸含有量が推定136％増加した。 ^[12]

一般的に、オメガ6脂肪酸由来のオキシリピンは、オメガ3脂肪酸由来のものよりも炎症誘発性、血管収縮性、増殖性が強い。^[9] オメガ3エイコサペンタエン酸（EPA）由来およびドコサヘキサエン酸（DHA）由来のオキシリピンは、抗炎症性および血管拡張性がある。^[9]高トリグリセリド血症の男性を対象とした臨床試験では、91日間毎日3グラムのDHAを投与したところ、プラセボ（オリーブオイル）と比較して、赤血球内のDHAがほぼ3倍になり、赤血球内のオキシリピンが減少した。^{[13]両グループにビタミンC（}アスコルビルパルミテート）およびビタミンE（混合トコフェロール）のサプリメントが与えられた。^[13]

オキシリピンは、糖尿病、肥満、心血管疾患、癌、COVID-19、神経変性疾患など、多くの疾患で重要な役割を果たしています。これらの疾患ではオキシリピン代謝の変化が報告されています。^{[3] [4] [14] [15] [16] [17]} 2021年に、アルツハイマー病が血漿および脳脊髄液（CSF）中のオキシリピンレベルの変化と関連付けられたことが初めて示されました。^[18]興味深いことに、オキシリピンの形成に関与する酵素（可溶性エポキシド加水分解酵素）の阻害剤を使用することで、神経変性疾患や心血管疾患の改善が達成される可能性があります。^{[19] [20]}パーキンソン病では、オキシリピンプロファイルが病気の段階を反映しています。パーキンソン病に適した薬を選択する際には、これを考慮する必要があります。^[15]