シナプス形成

シナプス形成とは、神経系におけるニューロン間のシナプスの形成である。シナプス形成は健康な人の生涯を通じて起こるが、脳の発達初期には爆発的なシナプス形成が起こり、これを過剰シナプス形成と呼ぶ。^[1]シナプス形成は、ニューロンとシナプスによる神経成長因子の競合により、ある程度のシナプス刈り込みが行われる個人の臨界期に特に重要である。臨界期に使用されなかった、または阻害されたプロセスは、その後の人生で正常に発達しない。^{[2] [さらなる説明が必要]}

神経筋接合部（NMJ）は、操作や観察が容易な単純でアクセスしやすい構造であるという点で、最もよく特徴付けられたシナプスです。シナプス自体は、運動ニューロン、筋線維、シュワン細胞の3つの細胞で構成されています。正常に機能するシナプスでは、信号によって運動ニューロンが脱分極し、神経伝達物質アセチルコリン（ACh）が放出されます。アセチルコリンはシナプス間隙を横切って、筋線維の細胞膜である筋鞘上のアセチルコリン受容体（AChR）に到達します。AChRがイオンチャネルを開くと、膜が脱分極し、筋肉の収縮を引き起こします。シナプス全体は、接合部を絶縁して包むシュワン細胞が提供するミエリン鞘で覆われています。 ^{[3]神経筋系と中枢神経系のもう1つの重要な部分は、}アストロサイト です。もともとはニューロンのサポートとしてのみ機能すると考えられていましたが、シナプスの機能的可塑性において重要な役割を果たしています。^[4]

発生過程において、3 種類の胚葉細胞はそれぞれ、成長中の胚の異なる部位から発生する。個々の筋芽細胞は中胚葉に由来し、融合して多核の筋管を形成する。筋管形成中または形成直後に、神経管の運動ニューロンが筋管と予備的な接触を形成する。シュワン細胞は神経堤から発生し、軸索によって目的地まで導かれる。目的地に到達すると、神経支配軸索の上に緩い無髄の覆いを形成する。軸索 (およびそれに続くシュワン細胞) の動きは、筋管から放出される神経栄養因子を積極的に探す軸索の糸状突起である成長円錐によって誘導される。^[3]

神経筋接合部におけるシナプス発達の特定のパターンは、筋肉の大部分が中間点で神経支配されていることを示しています。軸索は特に筋管の中間点を標的にしているように見えますが、いくつかの要因から、これは有効な主張ではないことがわかります。最初の軸索接触の後、新しく形成された筋管はその神経支配点から対称的に成長していくようです。AChR 密度は原因ではなく軸索接触の結果であるという事実と相まって、筋線維の構造パターンは筋成長と軸索神経支配の両方に起因すると考えられます。^[3]

運動ニューロンと筋管の間に形成された予備的な接触は、ほぼ即座にシナプス伝達を生成するが、生成される信号は非常に弱い。シュワン細胞が小分子信号を介して自発的な神経伝達物質の放出量を増加させることで、これらの予備的な信号を促進する可能性があるという証拠がある。^[5]約1週間後、シナプス後筋細胞とシナプス前運動ニューロンの両方でいくつかのタイプの分化を経て、完全に機能するシナプスが形成される。この先駆的な軸索は、その後に続く新しい軸索が確立されたシナプスと接触する傾向が高いため、極めて重要である。^[3]

運動ニューロンとの接触後の筋管における最も顕著な違いは、シナプス内の筋管の細胞膜における AChR の濃度増加である。この AChR 量の増加により、シナプス信号の伝達がより効率的になり、シナプスの発達が促進される。AChR の密度は 10,000/μm ²を超え、端では約 10/μm ^{2 で}ある。シナプスにおけるこの高濃度の AChR は、AChR のクラスター化、シナプス後核における AChR 遺伝子転写のアップレギュレーション、および非シナプス核における AChR 遺伝子のダウンレギュレーションによって達成される。^[3]シナプス後分化を開始するシグナルは、軸索から筋管に直接放出される神経伝達物質である場合もあれば、シナプス間隙の細胞外マトリックスで活性化される変化から生じる場合もある。^[6]

AChR は、主にシグナル分子Agrinによりシナプス後膜内で多量体化します。運動ニューロンの軸索は、最終的に AChR の会合につながるカスケードを開始するプロテオグリカンである Agrin を放出します。Agrin はシナプス後膜の筋肉特異的キナーゼ ( MuSK ) 受容体に結合し、これが次に細胞質タンパク質Rapsynの下流活性化につながります。Rapsyn には AChR の会合と多量体化を可能にするドメインが含まれており、シナプス後膜での AChR のクラスター化に直接関与しています。Rapsyn 欠損変異マウスは AChR クラスターを形成できません。^[3]

AChR 濃度の上昇は、単に既存のシナプス成分の再配置によるものではありません。軸索は、シナプス直下の筋核内で遺伝子発現を制御するシグナルも提供します。このシグナル伝達により、AChR 遺伝子の転写が局所的にアップレギュレーションされ、結果として局所 AChR 濃度が増加します。軸索から放出される 2 つのシグナル伝達分子は、カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP) とニューレグリンで、一連のキナーゼを活性化し、最終的に AChR 遺伝子の転写活性化につながります。^[7]

非シナプス核における AChR 遺伝子の抑制は、新しく形成されたシナプスによって生成される電気信号を伴う活動依存プロセスです。シナプス後膜での AChR 濃度の増加に加えてシナプス外膜での AChR 濃度の低下は、シナプスに AChR を局在させることによって軸索によって送信される信号の忠実性を確保するのに役立ちます。シナプスは、運動ニューロンが筋管と接触するとすぐに入力を受け取り始めるため、軸索はすぐに活動電位を生成し、ACh を放出します。AChR によって引き起こされる脱分極は、筋肉の収縮を誘発し、同時に筋肉膜全体で AChR 遺伝子転写の抑制を開始します。これは、遺伝子転写に遠隔的に影響することに注意してください。シナプス後膜内に埋め込まれた受容体は、抑制の影響を受けません。^[3]

シナプス前分化を制御するメカニズムは不明であるが、発達中の軸索末端で見られる変化はよく特徴付けられている。シナプス前軸索では、シナプス容積と面積の増加、シナプス小胞の増加、活性領域での小胞のクラスター化、シナプス前膜の分極が見られる。これらの変化は、筋細胞からの神経栄養因子と細胞接着分子の放出によって媒介されると考えられており、シナプス形成中の運動ニューロンと筋管間のコミュニケーションの重要性を強調している。シナプス後分化と同様に、シナプス前分化は、遺伝子発現の変化と既存のシナプス成分の再分布の組み合わせによるものと考えられている。この証拠は、シナプス形成直後の小胞タンパク質を発現する遺伝子のアップレギュレーションと、シナプス末端でのそれらの局在に見られる。^[3]

未熟なシナプスは、新しい軸索が既存のシナプスに神経支配する傾向が高いため、出生時には複数の神経支配を受けています。シナプスが成熟するにつれて、シナプスは分離し、最終的には 1 つを除くすべての軸索入力がシナプス除去と呼ばれるプロセスで後退します。さらに、シナプス後終板は深く成長し、陥入によってひだを作り、神経伝達物質の受容に利用できる表面積を増やします。出生時には、シュワン細胞がシナプスのグループを緩く無髄のカバーで覆いますが、シナプスが成熟するにつれて、シュワン細胞は単一のシナプス専用になり、神経筋接合部全体を覆う髄鞘のあるキャップを形成します。^[3]

シナプス除去として知られるシナプス刈り込みのプロセスは、おそらく活動依存のプロセスであり、軸索間の競争を伴う。仮説的には、活動電位を生成するのに十分な強さのシナプスは、軸索の真向かいの筋核を刺激してシナプトトロフィンを放出し、十分に確立されたシナプスを強化して維持する。このシナプス強化は弱いシナプスには与えられず、その結果、シナプスは飢餓状態に陥る。また、強い活動を示すシナプスに放出されたシナプトトロフィンに加えて、シナプス後膜の脱分極により、弱い軸索を撃退するシナプトトキシンの放出が引き起こされることも示唆されている。^[3]

シナプス形成の注目すべき点は、運動ニューロンが速筋線維と遅筋線維を区別できるという事実です。速筋線維は「速い」運動ニューロンによって神経支配され、遅筋線維は「遅い」運動ニューロンによって神経支配されます。運動ニューロンの軸索がこの特異性を達成する経路は 2 つ考えられています。1 つは軸索が神経支配する筋肉を積極的に認識し、入力に基づいて選択的な決定を下す経路で、もう 1 つは筋線維のより不確定な神経支配を必要とする経路です。選択的経路では、軸索は速筋線維または遅筋線維によって特異的に放出される因子または信号によって線維の種類を認識します。さらに、選択性は、軸索が最終的に神経支配する筋線維にそれらをリンクするために事前に配置される横方向の位置にまで遡ることができます。仮説上の非選択的経路は、軸索が移動経路のマトリックスによって目的地に誘導されることを示しています。基本的に、軸索の経路は設定されており、軸索自体は意思決定プロセスには関与していません。最後に、軸索は筋繊維を非特異的に神経支配し、筋肉が神経支配する軸索の特性を獲得する原因となります。この経路では、「高速」運動ニューロンは任意の筋繊維を速筋繊維に変換できます。シナプス形成の特異性には選択的経路と非選択的経路の両方の証拠があり、このプロセスは複数の要因の組み合わせであるという結論に至っています。^[3]

中枢神経系 (CNS) 内のシナプス形成の研究は NMJ の研究よりずっと最近のことですが、NMJ で学習した情報を CNS 内のシナプスに関連付ける可能性が期待されています。2 種類のニューロン接続には、多くの類似した構造と基本機能があります。最も基本的なレベルでは、CNS シナプスと NMJ はどちらも神経終末を持ち、シナプス後膜から特殊な細胞外物質を含む溝によって分離されています。どちらの構造も、活性部位に局所的な小胞、シナプス後膜にクラスター化した受容体、シナプス溝全体を包み込むグリア細胞を示します。シナプス形成の点では、どちらのシナプスも、2 つの細胞間の最初の接触後にシナプス前膜とシナプス後膜の分化を示します。これには、受容体のクラスター化、活性部位でのタンパク質合成の局所的なアップレギュレーション、シナプス除去によるニューロンの刈り込みが含まれます。^[3]

構造上の類似性にもかかわらず、2 つの接続には根本的な違いがあります。CNS シナプスは完全にニューロンであり、筋繊維は関与しません。このため、CNS は異なる神経伝達物質分子と受容体を使用します。さらに重要なのは、CNS 内のニューロンは、情報をうまく伝達するために処理および統合する必要がある複数の入力を受け取ることが多いことです。筋繊維は単一の入力によって神経支配され、すべてまたはまったくない方法で動作します。CNS ニューロン接続の特徴である可塑性と相まって、CNS 回路がますます複雑になる可能性があることは容易にわかります。^[3]

NMJ におけるシナプスシグナル伝達の主な方法は、神経伝達物質アセチルコリンとその受容体を使用することです。CNS 相同物質はグルタミン酸とその受容体であり、特に重要なものの 1 つが N-メチル-D-アスパラギン酸 (NMDA) 受容体です。NMDA 受容体の活性化は、下流産物の活性化を介してシナプス形成を開始することが示されています。発達中の NMDA 受容体の活動レベルが上昇すると、二次シグナルとして機能するカルシウムの流入が増加します。最終的には、前初期遺伝子(IEG) が転写因子によって活性化され、神経分化に必要なタンパク質が翻訳されます。^[8] NMDA 受容体の機能は、海馬ニューロンのエストロゲン受容体と関連しています。エストラジオールを使用した実験では、エストロゲンへの曝露によりシナプス密度とタンパク質濃度が大幅に増加することが示されています。^[9]

シナプス形成中のシナプスシグナル伝達は、活動に依存するだけでなく、ニューロンが位置する環境にも依存します。たとえば、脳由来神経栄養因子(BDNF) は脳によって生成され、発達中のシナプス内の伝達物質放出の促進、小胞濃度の増加、コレステロール生合成など、いくつかの機能を調節します。コレステロールは、それが形成する脂質ラフトが、多数のシグナル伝達相互作用が発生する足場となるため、シナプス形成に不可欠です。BDNF ヌル変異体は、ニューロンの成長とシナプス形成に重大な欠陥を示します。^[10]ニューロトロフィンとは別に、細胞接着分子もシナプス形成に不可欠です。多くの場合、シナプス前細胞接着分子がシナプス後パートナーと結合すると、シナプス形成を促進する特殊化が引き起こされます。実際、シナプス後膜に存在する細胞接着分子であるニューロリギンをコードする遺伝子の欠陥は、自閉症や精神遅滞の症例と関連している。^{[11]最後に、これらのシグナル伝達プロセスの多くは、}マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）によって制御される可能性がある。多くのMMPの標的は、これらの特定の細胞接着分子である。^[6]

複数の入力を可能にする中枢神経系に見られる特殊な構造は、興奮性シナプスの非常に動的な部位である樹状突起棘である。この形態学的ダイナミズムは、アクチン細胞骨格の特定の調節によるものであり、これによりシナプス形成の調節が可能になる。 ^[12]樹状突起棘は、糸状仮足、細い棘、キノコ状棘の3つの主要な形態を示す。糸状仮足は、他のニューロンの軸索との接触を開始することによりシナプス形成に役割を果たす。新しいニューロンの糸状仮足は、複数のシナプスが形成された軸索と関連する傾向があるのに対し、成熟したニューロンの糸状仮足は、他のパートナーがいない部位に傾向がある。棘のダイナミズムにより、糸状仮足は、グルタミン酸受容体とシナプス伝達の主要部位であるキノコ状棘に変換される。^[13]

環境エンリッチメントを受けて育ったラットは、対照群よりも25%多くのシナプスを持っています。 ^{[14] [15]}この効果は、より刺激的な環境が誕生直後、^[16]離乳後、^{[14] [15] [17]}または成熟期に経験された場合に発生します。^{[18]刺激は}錐体ニューロン だけでなく星状ニューロンにもシナプス形成に影響を与えます。^[19]

Wntファミリーには、発生中の胚の初期パターン形成に寄与するいくつかの胚性モルフォゲンが含まれています。最近、Wnt タンパク質ファミリーがシナプス形成と可塑性のその後の発達に役割を果たしていることを示すデータが出てきました。シナプス形成への Wnt の寄与は、中枢神経系と神経筋接合部の両方で確認されています。

Wnt ファミリーのメンバーは、シナプス前およびシナプス後終末の形成を誘導することにより、小脳でのシナプス形成に寄与します。この脳領域には、プルキンエ細胞、顆粒細胞、苔状線維細胞という 3 つの主要な神経細胞タイプが含まれます。Wnt-3 の発現は、プルキンエ細胞の神経突起伸展とシナプス形成に寄与します。^{[20] [21]}顆粒細胞は Wnt-7a を発現して、シナプスパートナーである苔状線維細胞の軸索伸展と分岐を促進します。 ^{[21]苔状線維細胞への Wnt-7a の逆行性分泌は、}微小管を広げて成長円錐の拡大を引き起こします。 [21]さらに、Wnt-7a の逆行性シグナル伝達は、シナプス小胞とシナプス前タンパク質をシナプス活性領域にリクルートします。^[20] Wnt-5a はシナプス後顆粒細胞で同様の機能を果たします。このWntは受容体の組み立てと足場タンパク質PSD-95のクラスター形成を刺激する。^[20]

海馬では、Wnt が細胞の電気活動と相まってシナプス形成を促進する。Wnt7b は成熟樹状突起で発現し^[21]、Wnt 受容体Frizzled (Fz) の発現は海馬でのシナプス形成とともに大幅に増加する。^[20] NMDA グルタミン酸受容体の活性化は Wnt2 の発現を増加させる。NMDA活性化とそれに続く Wnt 発現による長期増強(LTP) は、シナプス後活性領域での Fz-5 の局在化につながる。 ^[20]さらに、NMDA 受容体を介した LTP 後の Wnt7a および Wnt2 シグナル伝達は、樹状突起の樹状化の増加につながり、活動誘導性シナプス可塑性を調節する。 [22]海馬での Wnt 発現を阻害すると、樹状突起の樹状化とそれに続くシナプスの複雑性が減少し、これらの活動依存効果が緩和される。 [ ^{22 ]}

中枢神経系におけるWntの同様の作用機序は、神経筋接合部（NMJ）でも観察されている。ショウジョウバエのNMJでは、Wnt5受容体Derailed（drl）の変異により、シナプス活性領域の数と密度が減少する。^[20]このシステムの主な神経伝達物質はグルタミン酸である。Wntは、シナプス後筋細胞上のグルタミン酸受容体を局在化するために必要である。その結果、Wnt変異はシナプス後筋の誘発電流を減少させる。 ^[20]

脊椎動物のNMJでは、運動ニューロンのWnt-11r発現が筋細胞のシナプス後密度におけるアセチルコリン受容体（AChR）のクラスタリングに寄与している。Wnt-3は筋線維で発現し、運動ニューロンに逆行性に分泌される。 ^{[21]運動ニューロンでは、Wnt-3は}アグリンと連携して成長円錐の拡大、軸索の分岐、シナプス小胞のクラスタリングを促進する。^{[21] [22]}