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プロドラッグとは、摂取後に体内で代謝（すなわち変換）されて薬理活性を持つ薬剤になる、薬理学的に不活性な薬剤または化合物のことです。[ 1 ] [ 2 ]薬剤を直接投与する代わりに、対応するプロドラッグを使用することで、薬剤の吸収、分布、代謝、排泄（ ADME ）を改善することができます。[ 3 ] [ 4 ]
プロドラッグは、薬物自体が消化管から吸収されにくい場合に、生物学的利用能を向上させるように設計されることが多い。[ 2 ]プロドラッグは、薬物が本来の標的ではない細胞やプロセスと選択的に相互作用する度合いを向上させるために使用されることがある。これにより、薬物の有害作用や意図しない作用が軽減される。これは、重篤な意図しない副作用や望ましくない副作用が生じる可能性のある化学療法などの治療において特に重要である。
歴史的に薬として用いられてきた多くのハーブ抽出物には、有効成分のグリコシド（糖誘導体）が含まれており、腸内で加水分解されて活性があり、より生物学的利用能の高いアグリコンが放出される。例えば、サリシンはβ-D-グルコピラノシドであり、エステラーゼによって切断されてサリチル酸が放出される。 アスピリン（アセチルサリチル酸）は、 1897年にバイエル社のフェリックス・ホフマンによって初めて製造されたもので、サリチル酸の合成プロドラッグである。[ 7 ] [ 8 ]しかし、コデインやモルヒネ などの他のケースでは、投与された薬剤は酵素的に活性化されて、親化合物よりも活性の高い糖誘導体（モルヒネグルクロニド）を形成する。 [ 2 ]
1909年にパウル・エールリッヒの研究室で畑佐八郎によって発見された最初の合成抗菌薬であるアルスフェナミンは、体内で活性型に変換されるまでは細菌に対して毒性を示さない。同様に、最初のサルファ剤であるプロントシル（1932年にゲルハルト・ドマクによって発見）も、活性分子であるスルファニルアミドを放出するために体内で分解される必要がある。それ以来、他にも多くの例が確認されている。
初の非鎮静性抗ヒスタミン薬であるテルフェナジンは、重篤な副作用のリスクがわずかに存在するため、市場から撤退せざるを得ませんでした。しかし、テルフェナジンは活性分子であるフェキソフェナジンのプロドラッグであることが判明し、フェキソフェナジンは親化合物と同じリスクを伴わないことが分かりました。そのため、フェキソフェナジンは元の薬剤の安全な代替品として市場に投入されることができました。
ロラタジンは、鎮静作用のない別の抗ヒスタミン薬であり、デスロラタジンのプロドラッグです。デスロラタジンは、親化合物の抗ヒスタミン作用の大部分を担っています。しかし、この場合、親化合物にはテルフェナジンに関連する副作用がないため、ロラタジンとその活性代謝物であるデスロラタジンの両方が現在市販されています。[ 9 ]
世界中で販売されている医薬品の約10%はプロドラッグとみなすことができます。2008年以降、少なくとも30種類のプロドラッグがFDAによって承認されています。 [ 1 ] 2015年には7種類、2017年には6種類のプロドラッグが承認されました。後から承認されたプロドラッグの例としては、ダビガトランエテキシラート（2010年承認）、ガバペンチンエナカルビル（ 2011年）、ソホスブビル（2013年）、テジゾリドリン酸塩（2014年）、イサブコナゾニウム（2015年）、アリピプラゾールラウロキシル（2015年）、セレキシパグ（2015年）、ラタノプロステンブノド（2017年）、ベンズヒドロコドン（2018年）、トジナメラン（2020年）、セルデクスメチルフェニデート（2021年）、ベンズガランタミン（2024年）などがあります。
プロドラッグは、体内でプロドラッグが最終的な活性薬物形態に変換される方法に基づいて 、大きく2つのタイプに分類できます[ 10 ] 。
Both major types can be further categorized into subtypes, based on factors such as (Type I) whether the intracellular bioactivation location is also the site of therapeutic action, or (Type 2) whether or not bioactivation occurs in the gastrointestinal fluids or in the circulation system.
Type IA prodrugs include many antimicrobial and chemotherapy agents (e.g., 5-flurouracil). Type IB agents rely on metabolic enzymes, especially in hepatic cells, to bioactivate the prodrugs intracellularly to active drugs. Type II prodrugs are bioactivated extracellularly, either in the milieu of GI fluids (Type IIA), within the systemic circulation and/or other extracellular fluid compartments (Type IIB), or near therapeutic target tissues/cells (Type IIC), relying on common enzymes such as esterases and phosphatases or target directed enzymes.
重要な点として、プロドラッグは複数のサブタイプ（すなわち、混合型）に分類されることがあります。混合型プロドラッグとは、複数の部位で並行または連続的に生体活性化されるプロドラッグのことです。例えば、標的細胞と代謝組織の両方で同時に生体活性化されるプロドラッグは、「タイプIA/IB」プロドラッグと分類されます（例：HMG-CoA還元酵素阻害剤および一部の化学療法剤。ここで使用されている記号「/」に注意してください）。プロドラッグが、例えば最初に消化管液で、次に標的細胞内で全身的に、連続的に生体活性化される場合、それは「タイプIIA-IA」プロドラッグと分類されます（例：テノホビルジソプロキシル。ここで使用されている記号「-」に注意してください）。多くの抗体、ウイルス、遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法（ADEPT、VDEPT、GDEPT）および提案されているナノ粒子またはナノキャリア結合薬は、当然ながら逐次混合型プロドラッグである。これら 2 つのサブタイプを区別するために、記号ダッシュ「 - 」が生物活性化の逐次ステップを指定するために使用され、並列混合型プロドラッグに使用される記号スラッシュ「 / 」と区別することを意図している。[ 11 ] [ 12 ]