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| エイリアス | IL6、BSF2、HGF、HSF、IFNB2、IL-6、BSF-2、CDF、IFN-beta-2、インターロイキン6 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 147620; MGI : 96559;ホモロジーン: 502;ジーンカード：IL6; OMA :IL6 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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インターロイキン6（IL-6）は、炎症誘発性サイトカインと抗炎症性ミオカインの両方の働きをするインターロイキンです。ヒトでは、 IL6遺伝子によってコードされています。[5]
さらに、骨芽細胞はIL-6 を分泌して破骨細胞の形成を刺激します。 多くの血管の中膜にある平滑筋細胞も炎症誘発性サイトカインとして IL-6 を産生します。抗炎症性ミオカインとしての IL-6 の役割は、TNF-αおよびIL-1に対する阻害効果と、 IL-1raおよびIL-10の活性化を介して媒介されます。
コロナウイルスのパンデミックが広がる中、IL-6が予後不良の重症COVID-19感染症の炎症マーカーとして使用できるという初期の証拠がいくつかあります。[6]
関数
免疫系
IL-6 は、病原体関連分子パターン ( PAMP )と呼ばれる特定の微生物分子に反応してマクロファージから分泌されます。これらの PAMP は、Toll 様受容体 ( TLR ) を含むパターン認識受容体(PRR) と呼ばれる自然免疫系の重要な検出分子群に結合します。これらは細胞表面と細胞内区画に存在し、炎症性サイトカイン産生を引き起こす細胞内シグナル伝達カスケードを誘導します。IL-6 は、発熱と急性期反応の重要なメディエーターです。
IL-6 は、急性期タンパク質合成の刺激と骨髄中の好中球の産生を担っています。B細胞の成長をサポートし、制御性 T 細胞に拮抗します。
代謝
IL-6は血液脳関門を通過し[7] 、視床下部でPGE2の合成を開始し、体温の設定値を変化させます。筋肉と脂肪組織では、IL-6はエネルギー動員を刺激し、体温の上昇につながります。4 ℃では、IL-6 -/-マウスでは野生型マウスと比較して酸素消費量と体幹温度の両方が低く、IL-6 -/-マウスでは寒冷誘発性熱産生が低いことを示唆しています。[8]
炎症がない場合、循環するIL-6の10～35%は脂肪組織に由来すると考えられる。 [9] IL-6は脂肪細胞によって産生され、肥満者の内因性CRPレベルが高い理由であると考えられている。[10] IL-6遺伝子ノックアウトが成熟期肥満を引き起こすことを考えると、IL-6は成熟マウスの体脂肪の持続的な抑制に働く可能性がある。[11] [12] [13]さらに、IL-6は中枢神経系レベルでの効果を介して体脂肪量を抑制することができる。[11]げっ歯類におけるIL-6の抗肥満効果は脳、おそらく視床下部と後脳 レベルで発揮される。[14] [15] [16]一方、中枢IL-6トランスシグナリングの増強は、肥満におけるエネルギーとグルコースの恒常性を改善する可能性がある[17]トランスシグナリングは、受容体の細胞外部分を構成する可溶性形態のIL-6R（sIL-6R）が、膜結合型IL-6Rと同様の親和性でIL-6に結合できることを示唆している。IL-6とsIL-6Rの複合体は、IL-6Rを発現せず、IL-6に応答しない細胞上のgp130に結合することができる。[17]
実験動物の研究では、中枢神経系のIL-6がグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体刺激による食物摂取量と体重の抑制を部分的に媒介していることが示されている。[18]
中枢神経系以外では、IL-6は内分泌膵臓と腸でGLP-1の産生を刺激するようです。[19] アミリンも体重を減らすことができ、IL-6と相互作用する可能性のある物質です。アミリン誘発性のIL-6産生は、アミリン治療がVMHレプチンシグナル伝達と相互作用して減量効果を高める可能性のあるメカニズムです。 [20]
肝臓中のインターロイキン6は、IL-6受容体に結合してヒト長寿遺伝子mINDYの相同遺伝子の発現を活性化し、転写因子STAT3（mIndyプロモーターの結合部位に結合）を活性化し、それによってクエン酸の取り込みと肝臓の脂肪生成を増加させると考えられています。[21] [22]
中枢神経系
鼻腔内投与されたIL-6は睡眠に関連した感情的記憶の強化を改善することが示されている。 [23]
脳のいくつかの部位でGLP-1とIL-6の相互作用が示唆されています。一例は脳橋の傍腕核で、GLP-1はIL-6レベルを上昇させ[24] [25]、IL-6は顕著な抗肥満効果を発揮します。[26]
ミオカインとしての役割
IL-6は、筋肉から産生されるサイトカインであるミオカインとも考えられており、筋肉の収縮に反応して増加します。[27]運動により著しく増加し、循環内の他のサイトカインの出現に先行します。運動中、IL-6はホルモンのように作用して細胞外基質を動員し、基質の送達を増強すると考えられています。[28]
人間と同様に、げっ歯類でも運動中に運動筋のIL-6発現と血漿IL-6濃度が増加するようです。[29] [30] IL-6遺伝子ノックアウトマウスの研究では、マウスのIL-6の欠乏が運動機能に影響を与えることが示されています。[9]
成人における運動による腹部肥満の減少は、IL-6受容体阻害抗体トシリズマブによって逆転できることが示されている。IL-6は肥満を予防し、脂肪分解を刺激し、運動中に骨格筋から放出されるという知見と合わせて、トシリズマブの知見は、運動による内臓脂肪組織の減少にはIL-6が必要であることを示している。 [31] 筋肉由来インターロイキン6は骨芽細胞でのシグナル伝達によって運動能力を高めることが報告されていることを考えると、骨は運動誘発性IL-6の影響を受ける別の臓器である可能性がある。[32]
IL-6 は、ミオカインとしての役割において、広範な抗炎症機能を有する。IL-6 は、筋肉の収縮に反応して血流に分泌されることが発見された最初のミオカインであった。[33]有酸素運動は、IL-6、IL-1 受容体拮抗薬 (IL-1ra)、IL-10 など、全身性サイトカイン反応を引き起こす。IL-6 は、運動の長さと運動に従事する筋肉量に比例して指数関数的に増加するという観察から、ミオカインとして偶然発見された。IL-6 の血漿濃度は筋肉運動中に増加することが一貫して実証されている。この増加に続いて、IL-1ra と抗炎症性サイトカイン IL-10 が出現する。一般に、運動と敗血症に対するサイトカイン反応は、TNF-α に関して異なる。したがって、運動に対するサイトカイン反応に先立って、血漿 TNF-α が増加することはない。運動後、基礎血漿IL-6濃度は最大100倍に増加することがあるが、それほど劇的ではない増加の方が頻繁に起こる。運動誘発性の血漿IL-6の増加は指数関数的に起こり、運動終了時またはその直後にピークIL-6レベルに達する。運動誘発性の血漿IL-6増加の大きさは、運動のモード、強度、持続時間の組み合わせによって決まる。[34]
IL-6 は、以前は炎症誘発性サイトカインとして分類されていました。そのため、運動誘発性の IL-6 反応は筋肉の損傷に関連していると最初は考えられていました。[35]しかし、遠心性運動は、求心性の「損傷を伴わない」筋肉収縮を伴う運動よりも、血漿 IL-6 の大きな増加とは関連がないことが明らかになりました。この発見は、運動中に血漿 IL-6 の増加を引き起こすために筋肉の損傷は必要ないことを明確に示しています。実際、遠心性運動は、回復中に血漿 IL-6 のピークが遅れ、減少がはるかに遅くなる可能性があります。[34]
最近の研究では、IL-6 の上流および下流のシグナル伝達経路は、筋細胞とマクロファージで大きく異なることが示されています。マクロファージでの IL-6 シグナル伝達は NFκB シグナル伝達経路の活性化に依存しますが、筋肉内の IL-6 発現は、Ca 2+ / NFATおよびグリコーゲン / p38 MAPK経路を含むシグナル伝達カスケードのネットワークによって制御されているようです。したがって、IL-6 が単球またはマクロファージでシグナル伝達されると、炎症誘発反応が生じますが、筋肉での IL-6 の活性化とシグナル伝達は、先行する TNF 反応または NFκB 活性化とはまったく独立しており、抗炎症性です。[36]
IL-6は、最近同定された他のミオカインの中でも、ミオカイン研究の重要なテーマであり続けています。前述のように、運動中は筋肉組織や循環器系に基礎値の100倍ものレベルで存在し、運動に反応して増加すると、健康と身体機能に有益な影響を与えると考えられています。[37]
受容体
IL-6 は、リガンド結合 IL-6Rα 鎖 ( CD126 ) とシグナル伝達成分gp130 (CD130 とも呼ばれる)で構成される細胞表面I 型サイトカイン受容体複合体を介してシグナルを伝達します。CD130 は、白血病抑制因子(LIF)、毛様体神経栄養因子、オンコスタチン M、IL-11、カルジオトロフィン-1など、いくつかのサイトカインの共通シグナル伝達因子であり、ほとんどの組織でほぼ普遍的に発現しています。対照的に、CD126 の発現は特定の組織に限定されています。IL-6 がその受容体と相互作用すると、gp130 と IL-6R タンパク質が複合体を形成するようにトリガーされ、受容体が活性化されます。これらの複合体はgp130の細胞内領域を統合し、特定の転写因子、ヤヌスキナーゼ（JAK）、シグナル伝達因子および転写活性化因子（STAT ）を介してシグナル伝達カスケードを開始します。[38]
IL-6は、シグナル伝達複合体でgp130 （ IL-6シグナルトランスデューサー（IL6ST）としても知られる）を使用するサイトカインの中でおそらく最も研究されている。gp130を含む受容体を介してシグナル伝達する他のサイトカインには、インターロイキン11（IL-11）、インターロイキン27（IL-27）、毛様体神経栄養因子（CNTF）、カルジオトロフィン-1（CT-1）、カルジオトロフィン様サイトカイン（CLC）、白血病抑制因子（LIF）、オンコスタチンM（OSM）、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルスインターロイキン6様タンパク質（KSHV-IL6）がある。[39]これらのサイトカインは、一般的にIL-6様またはgp130利用サイトカインと呼ばれている[40]。
膜結合受容体に加えて、可溶性形態の IL-6R (sIL-6R) がヒト血清および尿から精製されています。多くの神経細胞は IL-6 単独の刺激には反応しませんが、神経細胞の分化と生存は sIL-6R の作用を介して媒介されます。sIL-6R/IL-6 複合体は神経突起の伸長を刺激し、ニューロンの生存を促進するため、再髄鞘形成による神経再生に重要である可能性があります。
インタラクション
インターロイキン-6は、インターロイキン-6受容体[41] [42] [43]糖タンパク質130、[44]およびガレクチン-3 [45]と相互作用することが示されている。
ニューロキニン 1 型受容体(NK1R、免疫調節活性のメディエーター) の天然リガンドであるサブスタンス P (SP) と IL-6の間には、かなりの機能的重複と相互作用があります。
病気における役割
IL-6は、多発性硬化症[46] 、視神経脊髄炎スペクトラム障害（NMOSD）[46] 、 糖尿病[47] 、動脈硬化症[48 ] 、胃癌[49]、うつ病[50]、アルツハイマー病[51]、全身性エリテマトーデス[ 52 ] 、多発性骨髄腫[ 53] 、前立腺癌[54 ] 、ベーチェット病[55]、関節リウマチ[56]、脳内出血[57]など、多くの疾患における炎症および自己免疫プロセスを刺激します。
そのため、これらの疾患の多くに対する治療薬として抗IL-6剤の開発に関心が集まっています。 [58] [59]最初のものはトシリズマブで、関節リウマチ[60] 、キャッスルマン病[61]、全身性若年性特発性関節炎[62]に承認されています。 その他は臨床試験中です。[63] ZCCHC 6の遺伝子不活性化によりIL-6発現が抑制され、マウスの実験的変形性関節症の重症度が軽減されることが観察されています。[64]ブテインなどの植物由来の小分子の中には、IL-1β刺激ヒト軟骨細胞におけるIL-6発現を阻害することが報告されています。[65]
肝臓疾患
IL-6は多面的作用を持つ分子としてよく知られており、肝疾患の発症に二重の役割を果たしている。肝再生を促進するために必要である一方、[66] IL-6は全身性炎症のマーカーとしても広く認識されており、肝疾患における死亡率との関連が複数の研究で報告されている。[67] [68] [69] [70] [71]重度のアルコール関連肝炎の患者では、炎症性サイトカインの中でIL-6が健康な対照群と比較して最も顕著な上昇を示し、非生存者ではさらに上昇した。これらの患者では、IL-6は短期（28日および90日）死亡率の予測因子であった。[71]
関節リウマチ
FDA が最初に承認した抗 IL-6治療は、関節リウマチの治療薬でした。
癌
抗IL-6療法はもともと自己免疫疾患の治療のために開発されたが、慢性炎症におけるIL-6の役割のため、IL-6阻害は癌治療においても評価された。[72] [73] [74] IL-6は腫瘍微小環境の調節、[75] [74]乳癌幹細胞様細胞の生成、 [76] E-カドヘリンのダウンレギュレーションによる転移、[77]口腔癌におけるDNAメチル化の変化に役割を果たすことがわかった。[78]
進行性/転移性癌患者の血中IL-6濃度は高い。[79]その一例が膵臓癌であり、患者のIL-6濃度の上昇と生存率の低下の間に相関関係が認められる。[80]
病気
エンテロウイルス71
IL-6 レベルが高いと、エンテロウイルス 71に感染した子供や免疫不全マウス モデルで脳炎が発生することが知られています。この感染力の強いウイルスは、通常は手足口病と呼ばれる比較的軽度の病気を引き起こしますが、場合によっては命に関わる脳炎を引き起こすこともあります。IL-6 の特定の遺伝子多型を持つ EV71 患者も、脳炎を発症しやすいようです。
エピジェネティックな修飾
IL-6は、脳内のエピジェネティックな修飾に影響を与えることで、いくつかの神経疾患を引き起こすことが示されている。 [81] [82] IL-6はホスホイノシチド3キナーゼ（PI3K）経路を活性化し、この経路の下流ターゲットはタンパク質キナーゼB （PKB）である（Hodge et al., 2007）。IL-6によって活性化されたPKBは、 DNAメチルトランスフェラーゼ1（DNMT1）の核局在シグナルをリン酸化することができる。 [83]このリン酸化により、DNMT1は核に移動し、そこで転写される。[83] DNMT1は、DNMT3AやDNMT3Bなどの他のDNMTをリクルートし、複合体としてHDAC1をリクルートする。[82]この複合体は遺伝子プロモーター上のCpGアイランドにメチル基を付加し、DNA配列を囲むクロマチン構造を抑制し、転写機構が遺伝子にアクセスして転写を誘導するのを阻害する。[82]したがって、IL-6の増加はDNA配列を過剰メチル化し、DNMT1発現への影響を通じて遺伝子発現を減少させる可能性がある。[84]
統合失調症
IL-6によるエピジェネティック修飾の誘導は、GAD67プロモーターの過剰メチル化と抑制を通じて統合失調症の病理におけるメカニズムとして提案されている。[82]この過剰メチル化は、統合失調症患者の脳で見られるGAD67レベルの低下につながる可能性がある。[85] GAD67は、 GABAレベルと神経振動への影響を通じて統合失調症の病理に関与している可能性がある。[86]神経振動は、抑制性GABAニューロンが同期して発火し、同時に多数の標的興奮性ニューロンの抑制を引き起こし、抑制と脱抑制のサイクルを引き起こすときに発生する。[86]これらの神経振動は統合失調症で障害されており、これらの変化は統合失調症の陽性症状と陰性症状の両方の原因である可能性がある。[87]
エージング
IL-6は老化細胞（加齢とともに増加する毒性細胞型）から分泌される老化関連分泌表現型（SASP）因子によく見られます。[88] [89]がん（加齢とともに増加する疾患）の浸潤は主にSASP因子であるメタロプロテアーゼ、ケモカイン、IL-6、インターロイキン8（IL-8）の作用によって促進されます。[90] [88] IL-6とIL-8はSASPの最も保存され、堅牢な特徴です。[91]
骨髄異形成症候群
IL-6受容体は高リスクMDS患者でアップレギュレーションされていることが判明した。IL-6シグナル伝達経路の阻害はMDS造血幹細胞および前駆細胞（HSPC）のクローン形成性を著しく改善することができるが、正常HSPCに対する効果は検出されない。[74]
うつ病および大うつ病性障害
IL-6のエピジェネティック効果もうつ病の病理に関係していることが示されています。IL-6のうつ病に対する効果は、脳内の脳由来神経栄養因子（BDNF）発現の抑制を介して媒介されます。DNMT1はBDNFプロモーターを過剰メチル化し、BDNFレベルを低下させます。 [92] BDNF機能の変化はうつ病に関係していることが示されていますが、[93]これはおそらくIL-6の上方制御に続くエピジェネティックな修飾によるものです。[92] BDNFは、ニューロンのスパイン形成、密度、および形態に関係する神経栄養因子です。[94]そのため、BDNFの下方制御は、脳の接続性の低下を引き起こす可能性があります。うつ病は、特に前帯状皮質と海馬などの他のいくつかの辺縁系領域との間の接続性の変化によって特徴付けられます。[95]前帯状皮質は、期待と知覚された経験の不一致を検出する役割を担っています。[96]そのため、うつ病における前帯状皮質の接続性の変化は、特定の経験後に感情の変化を引き起こし、うつ病反応につながる可能性があります。[96]この接続性の変化はIL-6とBDNFのエピジェネティック制御に対するその影響によって媒介されます。[92]
追加の前臨床および臨床データから、サブスタンス P [SP] と IL-6 が協調して大うつ病を促進する可能性があることが示唆されています。ハイブリッド神経伝達物質-サイトカインである SP は、末梢から側枝を介して古脊髄視床回路を介して BDNF と共に大脳辺縁系の主要領域に伝達されます。ただし、IL6 と SP はどちらも、否定的な感情や記憶に関連する脳領域での BDNF の発現を緩和します。SP と IL6 はどちらも血液脳関門のタイトジャンクションを弛緩させるため、これらの分子を用いた fMRI 実験で見られる効果は、ニューロン、グリア、毛細血管、シナプス、傍分泌、または内分泌のような効果の双方向の組み合わせである可能性があります。細胞レベルでは、SP は PI-3K、p42/44、および p38 MAP キナーゼ経路を介してインターロイキン-6 (IL-6) の発現を増加させることが知られています。データは、NF-κBの核移行がSP刺激細胞におけるIL-6の過剰発現を制御することを示唆している。[97]これは、1) メタ分析により、大うつ病性障害、C反応性タンパク質、およびIL6の血漿濃度の関連が示されていること、[98] 2) 1998年から2013年にかけて3つの独立したグループが2000人以上の患者を対象に研究したNK1R拮抗薬[5つの分子]により、用量依存性で完全に有効な抗うつ薬であり、独自の安全性プロファイルを持つことが検証されたこと[99] [100] （大うつ病におけるNK1RAの概要を参照）、3) 癌を患ううつ病患者ではIL6の血漿濃度が上昇するという予備的観察[101] 4) 選択的NK1RAが前臨床的に内因性のSPストレス誘発性IL-6分泌増加を排除する可能性があることから、非常に興味深い。[102]これらの報告や他の多くの報告は、慢性炎症性疾患の併存の有無にかかわらず、大うつ病性障害患者においてIL-6を中和する生物学的または薬物ベースの拮抗薬の臨床研究が正当化される可能性が高いことを示唆しており、NK1RAとIL6阻害剤の組み合わせは、大うつ病、そしておそらく双極性障害に対する新しい、潜在的にバイオマーカーとなるアプローチとなる可能性がある。
IL-6抗体シルクマブは、 2015年から2018年にかけて大うつ病の補助治療薬として臨床試験が行われましたが[103] 、この研究は中止されました。[104]
喘息
肥満は重度の喘息発症の既知の危険因子である。最近のデータによると、肥満に関連する炎症はIL-6を介して媒介され、肺機能の低下や喘息増悪の発症リスクの増加を引き起こす役割を果たしている可能性がある。[105]
タンパク質スーパーファミリー
インターロイキンはIL-6スーパーファミリー（Pfam PF00489）の主要メンバーであり、G-CSF、IL23A、CLCF1も含まれています。IL6のウイルスバージョンはカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスに見られます。[106]
参照
- ジルチベキマブ、インターロイキン6に対する完全ヒトモノクローナル抗体。
参考文献
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