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アセチルコリン（ACh）[ 1 ]は、多くの種類の動物（人間を含む）の脳や体内で神経伝達物質として機能する有機化合物です。[ 2 ]その名前は化学構造に由来しており、酢酸とコリンのエステルです。[ 3 ]アセチルコリンを使用する、またはアセチルコリンの影響を受ける体の部位は、コリン作動性と呼ばれます。
アセチルコリンは神経筋接合部で使用される神経伝達物質です。言い換えれば、神経系の運動ニューロンが筋肉を活性化するために放出する化学物質です。この性質により、コリン作動系に作用する薬物は、麻痺から痙攣まで、非常に危険な影響を及ぼす可能性があります。アセチルコリンは自律神経系においても神経伝達物質であり、交感神経系と副交感神経系の両方の内部伝達物質として、また副交感神経系によって放出される最終産物として機能します。[ 2 ]アセチルコリンは副交感神経系の主要な神経伝達物質です。[ 3 ] [ 4 ]
脳内では、アセチルコリンは神経伝達物質および神経調節物質として機能します。脳には、それぞれ異なる機能を持つ多数のコリン作動性領域があり、覚醒、注意、記憶、動機付けにおいて重要な役割を果たしています。[ 5 ]アセチルコリンは、非神経由来の細胞や微生物にも存在することがわかっています。最近では、その合成、分解、細胞内取り込みに関連する酵素が、単細胞真核生物の初期の起源まで遡って追跡されています。[ 6 ]原生生物病原体であるアカントアメーバ属は、膜に存在するM1ムスカリン受容体ホモログを介して成長および増殖シグナルを提供するAChの存在の証拠を示しています。[ 7 ]
アセチルコリンの筋活性化機能だけでなく、自律神経系や脳における機能もあって、多くの重要な薬剤はコリン作動性伝達を変化させることで効果を発揮します。植物、動物、細菌によって産生される多数の毒や毒素、およびサリンなどの化学神経剤は、神経筋接合部への影響を通じて筋肉を不活性化または過剰活性化することで害を及ぼします。アトロピンなどのムスカリン性アセチルコリン受容体に作用する薬剤は、大量に摂取すると有毒ですが、少量であれば特定の心臓疾患や眼疾患の治療によく使用されます。[ 8 ] [ 9 ]スコポラミンやジフェンヒドラミンも、脳内のムスカリン受容体（特にM1受容体）に抑制的に主に作用し、これらの部位での受容体拮抗作用によってせん妄、幻覚、健忘症を引き起こす可能性があります。 2016年現在、抗コリン性せん妄に関与しているのはM1受容体サブタイプのみである。 [ 10 ]ニコチンの依存性は、脳内のニコチン性アセチルコリン受容体への作用に由来する。
アセチルコリンは、コリン分子の酸素原子がアセチル化されたものです。荷電したアンモニウム基を持つため、アセチルコリンは脂質膜を透過しません。そのため、外部から投与された場合、細胞外空間に留まり、現在では血液脳関門を通過しないと考えられています。
アセチルコリンは、コリンとアセチルCoAからコリンアセチルトランスフェラーゼという酵素によって特定のニューロンで合成されます。コリン作動性ニューロンはAChを生成することができます。中枢コリン作動性領域の例としては、前脳基底部のマイネルト基底核が挙げられます。[ 11 ] [ 12 ]アセチルコリンエステラーゼ という酵素は、アセチルコリンを不活性代謝物であるコリンと酢酸に変換します。この酵素はシナプス間隙に豊富に存在し、シナプスから遊離アセチルコリンを迅速に除去するその役割は、筋肉の適切な機能に不可欠です。特定の神経毒はアセチルコリンエステラーゼを阻害することによって作用し、神経筋接合部でアセチルコリンが過剰になり、呼吸に必要な筋肉の麻痺や心臓の拍動停止を引き起こします。
アセチルコリンは中枢神経系（CNS）と末梢神経系（PNS）の両方で機能します。CNSでは、前脳基底部から大脳皮質と海馬へのコリン作動性投射が、これらの標的領域の認知機能をサポートします。PNSでは、アセチルコリンは筋肉を活性化し、自律神経系の主要な神経伝達物質です。[ 13 ] [ 3 ]
他の多くの生物活性物質と同様に、アセチルコリンは細胞表面にある受容体に結合して活性化することで作用を発揮します。アセチルコリン受容体には、ニコチン受容体とムスカリン受容体の2つの主要な種類があります。これらの受容体は、一方の受容体を選択的に活性化し、他方の受容体を活性化しない化学物質にちなんで名付けられています。ムスカリンはベニテングタケに含まれる化合物であり、ニコチンはタバコに含まれる化合物です。
ニコチン性アセチルコリン受容体は、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオンを透過するリガンド依存性イオンチャネルです。言い換えれば、細胞膜に埋め込まれたイオンチャネルであり、アセチルコリンが結合すると閉状態から開状態に切り替わります。開状態ではイオンが通過します。ニコチン性受容体には、筋型と神経型の2つの主要なタイプがあります。筋型はクラーレによって選択的に阻害され、神経型はヘキサメトニウムによって阻害されます。筋型受容体の主な位置は、後述するように筋細胞です。神経型受容体は、自律神経節（交感神経と副交感神経の両方）と中枢神経系に存在します。
ムスカリン性アセチルコリン受容体はより複雑なメカニズムを持ち、標的細胞に長期間作用します。哺乳類では、M1からM5までの5つのサブタイプのムスカリン受容体が同定されています。これらはすべてGタンパク質共役型受容体として機能し、セカンドメッセンジャー系を介して作用を発揮します。M1、M3、M5サブタイプはGq共役型であり、ホスホリパーゼCを活性化することで細胞内IP3とカルシウム濃度を上昇させます。標的細胞に対する作用は通常興奮性です。M2およびM4サブタイプはGi /Go共役型であり、アデニル酸シクラーゼを阻害することで細胞内cAMP濃度を低下させます。標的細胞に対する作用は通常抑制性です。ムスカリン性アセチルコリン受容体は、中枢神経系と、心臓、肺、上部消化管、汗腺などの末梢神経系の両方に存在します。
アセチルコリンは、神経系が骨格筋（横紋筋の一種）を活性化するために使用する物質です。骨格筋は、あらゆる種類の随意運動に使用される筋肉であり、消化管を通る食物の移動や血管の収縮など、さまざまな不随意運動に関与する平滑筋組織とは対照的です。骨格筋は、脊髄、またはごくまれに脳幹にある運動ニューロンによって直接制御されます。これらの運動ニューロンは、軸索を運動神経に通し、そこから出て、神経筋接合部と呼ばれる特殊なタイプのシナプスで筋線維に接続します。
運動ニューロンが活動電位を発生させると、それは神経に沿って急速に伝わり、神経筋接合部に到達します。そこで電気化学的プロセスが開始され、シナプス前終末と筋線維の間の空間にアセチルコリンが放出されます。放出されたアセチルコリン分子は、筋細胞膜上のニコチン性イオンチャネル受容体に結合し、イオンチャネルを開きます。するとナトリウムイオンが筋細胞内に流入し、一連の反応が開始され、最終的に筋収縮が起こります。
アセチルコリンの放出を減少させる要因（そしてそれによってP型カルシウムチャネルに影響を与える要因）：[ 14 ]
カルシウムチャネル遮断薬（ニフェジピン、ジルチアゼム）はP型カルシウムチャネルには影響を与えません。これらの薬剤はL型カルシウムチャネルに作用します。
自律神経系は、広範囲にわたる不随意かつ無意識的な身体機能を制御します。その主な系統は、交感神経系と副交感神経系です。大まかに言えば、交感神経系の機能は身体を活動状態にすることであり、よく「闘争か逃走か」という言葉で表現されます。副交感神経系の機能は、身体を休息、再生、消化、生殖に適した状態にすることであり、よく「休息と消化」または「摂食と繁殖」という言葉で表現されます。これらの2つのシステムはどちらもアセチルコリンを利用しますが、その作用機序は異なります。
概略的に見ると、交感神経系と副交感神経系は基本的に同じ仕組みで組織されています。中枢神経系の節前ニューロンは自律神経節にあるニューロンに投射し、自律神経節は体のほぼすべての組織に投射します。どちらの神経系においても、中枢神経系から自律神経節への投射である内部接続では、神経伝達物質としてアセチルコリンを用いて神経節ニューロンを支配（または興奮）します。副交感神経系では、神経節ニューロンから神経系に属さない組織への投射である出力接続もアセチルコリンを放出しますが、ムスカリン受容体に作用します。交感神経系では、出力接続は主にノルアドレナリンを放出しますが、汗腺の発汗神経支配など、いくつかの箇所ではアセチルコリンも放出されます。
血清中のアセチルコリンは、血管内皮に存在するムスカリン受容体に結合することで血管緊張に直接的な影響を与える。これらの細胞は、一酸化窒素の産生を増加させることで反応し、周囲の平滑筋に弛緩するように信号を送り、血管拡張につながる。[ 15 ]
中枢神経系において、AChは可塑性、覚醒、報酬に様々な影響を与える。AChは、目覚めた時の覚醒度の向上[ 16 ] 、注意力の維持[ 17 ]、学習と記憶[ 18 ]において重要な役割を担っている。
脳内のコリン作動性（アセチルコリン産生）システムの損傷は、アルツハイマー病に伴う記憶障害と関連していることが示されている。[ 19 ]また、AChはREM睡眠を促進することも示されている。[ 20 ]
脳幹では、アセチルコリンは、中脳橋被蓋領域または橋中脳被蓋複合体として知られる脚橋核と外側背側被蓋核から発生する。 [ 21 ] [ 22 ]前脳基底部では、マイネルト基底核と内側中隔核から発生する。
さらに、AChは基底核の一部である線条体において重要な内部伝達物質として作用します。AChはコリン作動性介在ニューロンによって放出されます。ヒト、非ヒト霊長類、げっ歯類では、これらの介在ニューロンは顕著な環境刺激に対して、黒質のドーパミン作動性ニューロンの応答と時間的に同期した応答を示します。[ 23 ] [ 24 ]
アセチルコリンは、さまざまな方法で学習と記憶に関与していることが示唆されている。抗コリン薬スコポラミンは、ヒト[ 25 ]および動物[ 18 ]において新しい情報の獲得を阻害する。動物では、新皮質へのアセチルコリンの供給の阻害は、事実情報の獲得に匹敵する単純な弁別課題の学習を阻害し[ 26 ] 、海馬および隣接する皮質領域へのアセチルコリンの供給の阻害は、ヒトの前向性健忘症に匹敵する忘却を引き起こす[ 27 ]。
アセチルコリン（ACh）は従来、学習と記憶に不可欠であると考えられてきたが、最近の研究ではその純粋に肯定的な役割に疑問が呈されている。AChが過剰になると、特に睡眠中に記憶の固定化が妨げられ、アルツハイマー病（AD）初期や軽度認知障害（MCI）における言語記憶が悪化する可能性がある。ACh経路の過剰な活性化はグルタミン酸活性を過剰に刺激し、ADの進行に寄与することもある。研究者らは、ADおよびパーキンソン病認知症（PDD）では、初期の過剰刺激とその後のニューロン喪失により、AChレベルが最初に上昇し、その後低下すると提唱している。彼らは、コリンエステラーゼ阻害剤がすべての認知症状に効果があるとは限らず、自然なAChバランスを崩す可能性があることを強調し、記憶に対するAChの影響は複雑であり、さらなる研究が必要であることを示している。[ 28 ]
筋力低下と疲労を特徴とする重症筋無力症は、体内でアセチルコリンニコチン受容体に対する抗体が不適切に産生され、その結果、適切なアセチルコリン信号伝達が阻害されることで発症します。 [ 29 ]時間が経つにつれて、運動終板が破壊されます。アセチルコリンエステラーゼを競合的に阻害する薬剤（例えば、ネオスチグミン、フィゾスチグミン、または主にピリドスチグミン）は、この疾患の症状の治療に有効です。[ 30 ]これらの薬剤は、内因的に放出されたアセチルコリンがシナプス間隙（神経と筋肉の間の空間）でアセチルコリンエステラーゼによって不活性化される前に、それぞれの受容体と相互作用する時間を長くします。
神経は神経筋接合部でアセチルコリン（ACh）を放出します。AChは筋肉表面のACh受容体に結合し、筋肉の収縮を引き起こします。その後、免疫系は筋肉のACh受容体を攻撃または黒くする自己抗体を産生します。そのため、神経から筋肉への信号が弱まるか失われます。若年性重症筋無力症は、アジア系およびアフリカ系の人々に多く見られます。[ 31 ]
アセチルコリンの作用を阻害、妨害、または模倣することは、医学において多くの用途がある。アセチルコリン系に作用する薬剤は、受容体の作動薬として系を刺激するか、拮抗薬として系を抑制するかのいずれかである。アセチルコリン受容体作動薬および拮抗薬は、受容体に直接作用する場合と、例えば受容体リガンドを分解する酵素であるアセチルコリンエステラーゼに作用するなど、間接的に作用する場合がある。作動薬は受容体の活性化レベルを上昇させ、拮抗薬はそれを低下させる。
アセチルコリン自体は、その多面的な作用（非選択性）とコリンエステラーゼによる急速な不活性化のため、静脈内投与薬としての治療効果は期待できません。しかし、白内障手術中に瞳孔を収縮させる点眼薬として使用され、術後の回復を早める効果があります。
ニコチンはニコチン性アセチルコリン受容体に結合して活性化し、これらの受容体におけるアセチルコリンの効果を模倣します。AChは結合するとNa +チャネルを開き、Na +が細胞内に流入します。これにより脱分極が起こり、興奮性のシナプス後電位が生じます。したがって、AChは骨格筋に対して興奮作用を示し、電気的応答は速く、持続時間は短いです。クラーレ類はニコチン性受容体に作用する矢毒であり、臨床的に有用な治療法の開発に用いられてきました。
ムスカリン受容体は、神経細胞やその他の細胞の細胞膜においてGタンパク質共役型受容体複合体を形成する。アトロピンは、ムスカリン受容体においてアセチルコリンと非選択的に競合する拮抗薬である。
多くのアセチルコリン受容体作動薬は、アセチルコリンエステラーゼという酵素を阻害することで間接的に作用する。その結果、アセチルコリンが蓄積し、筋肉、腺、中枢神経系が継続的に刺激される。投与量が多い場合は、致命的な痙攣を引き起こす可能性がある。
これらは酵素阻害剤の一例であり、アセチルコリンの分解を遅らせることでその作用を増強します。神経剤（サリンやVX神経ガス）や殺虫剤（有機リン系化合物やカルバメート系化合物）として使用されてきたものもあります。植物や動物が産生する多くの毒素や毒液にもコリンエステラーゼ阻害剤が含まれています。臨床では、筋弛緩剤の作用を逆転させるため、重症筋無力症の治療、アルツハイマー病の症状の治療（脳内のコリン作動性活動を高めるリバスチグミンなど）に低用量で投与されます。
メチル水銀などの有機水銀化合物は、スルフィドリル基に対する親和性が高く、コリンアセチルトランスフェラーゼという酵素の機能障害を引き起こします。この阻害はアセチルコリン欠乏症につながり、運動機能に影響を与える可能性があります。
ボツリヌス毒素（ボトックス）はアセチルコリンの放出を抑制することで作用するが、クロゴケグモの毒（α-ラトロトキシン）は逆の効果を持つ。アセチルコリンの抑制は麻痺を引き起こす。クロゴケグモに噛まれると、アセチルコリンの供給が枯渇し、筋肉が収縮し始める。供給が枯渇すると、麻痺が起こる。
光薬理学は、光を用いて生物活性化合物の活性を高い空間的および時間的精度で制御する新興分野です。最近の進歩により、このアプローチはコリン作動系に適用され、ムスカリン性およびニコチン性アセチルコリン受容体の光活性化アゴニストおよびアンタゴニスト、ならびに光感受性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤など、照射によってコリン作動性シグナル伝達を可逆的かつ標的的に調節することが可能になりました。これらの光制御化合物は、光不安定性保護基（「ケージド」リガンド）または光異性化可能な骨格に基づいており、アセチルコリンを介したプロセスをこれまでにないほど制御することができ、基礎研究と潜在的な治療応用の両方にとって有望なツールとなります。[ 32 ]
アセチルコリンは、あらゆる生物界において様々な目的で利用されています。アセチルコリンの前駆体であるコリンは、数十億年前の単細胞生物によって細胞膜リン脂質の合成に利用されていたと考えられています。[ 33 ]コリン輸送体の進化に伴い、細胞内コリンが豊富になったことで、コリンがアセチルコリン生成を含む他の合成経路に組み込まれるようになりました。アセチルコリンは、細菌、真菌、その他様々な動物によって利用されています。アセチルコリンの多くの用途は、膜タンパク質などのGPCRを介したイオンチャネルへの作用に依存しています。
アセチルコリン受容体の2つの主要なタイプ、ムスカリン受容体とニコチン受容体は、アセチルコリンに反応するように収斂進化しました。これは、これらの受容体が共通の相同体から進化したのではなく、別々の受容体ファミリーから進化したことを意味します。ニコチン受容体ファミリーは25億年以上前に遡ると推定されています。 [ 33 ]同様に、ムスカリン受容体は少なくとも5億年前に他のGPCRから分岐したと考えられています。これらの受容体グループは両方とも、独自のリガンド親和性とシグナル伝達機構を持つ多数のサブタイプを進化させてきました。受容体タイプの多様性により、アセチルコリンはどの受容体タイプが活性化されるかに応じてさまざまな反応を生み出し、アセチルコリンが生理学的プロセスを動的に調節することを可能にします。ACh受容体は、配列と構造の両方で5-HT3（セロトニン）、GABA、およびグリシン受容体と関連しており、共通の進化起源を持つことを強く示唆しています。[ 34 ]
1867年、アドルフ・フォン・バイヤーはコリンとアセチルコリンの構造を解明し、両方を合成した。この研究では、後者をアセチルニューリンと呼んだ。 [ 35 ] [ 36 ]コリンはアセチルコリンの前駆体である。アセチルコリンが生物学的に活性であることが初めて注目されたのは1906年で、リード・ハント（1870～1948）とルネ・ド・M・タヴォーが、極めて微量の投与で血圧を低下させることを発見した。 [ 37 ] [ 36 ] [ 38 ]これは、フレデリック・ウォーカー・モットとウィリアム・ドビンソン・ハリバートンが1899年にコリン注射が動物の血圧を低下させることを指摘した後のことだった。[ 39 ] [ 36 ]
1914年、アーサー・J・イーウィンズは、自然界からアセチルコリンを初めて抽出した。彼はヘンリー・ハレット・デールの依頼により、アセチルコリンを一部の麦角菌抽出物に含まれる血圧低下性不純物として特定した。[ 36 ] 1914年後半、デールは様々なタイプの末梢シナプスにおけるアセチルコリンの効果を概説し、また、1ナノグラムの投与量でも皮下注射によりネコの血圧を低下させることを指摘した。[ 40 ] [ 36 ]
神経伝達物質の概念は、1921年にオットー・レーヴィがグラーツ大学の教授として勤務中に迷走神経が心筋を抑制する物質を分泌していることに気づくまで知られていませんでした。彼はそれをvagusstoff （「迷走物質」）と名付け、コリンの構造類似体であることに注目し、アセチルコリンではないかと疑いました。[ 41 ] [ 42 ] 1926年、レーヴィとE.ナヴラティルは、vagusstoffと合成アセチルコリンがアセチルコリン分解酵素（現在ではコリンエステラーゼとして知られている）を含む組織溶解液と接触すると同様の方法で活性を失うことから、この化合物はおそらくアセチルコリンであると推論しました。[ 43 ] [ 44 ]この結論は広く受け入れられました。その後の研究により、アセチルコリンが神経伝達物質として機能することが確認されました。[ 42 ]
1936年、HHデールとO.レーヴィはアセチルコリンと神経インパルスの研究でノーベル生理学・医学賞を共同受賞した。 [ 36 ]
せん妄はシナプス後 M1 受容体の拮抗作用のみに関連しており、現在までに他の受容体サブタイプは関与していない。