エイコサノイド

エイコサノイドは、アラキドン酸またはアラキドン酸と同様に長さが約20炭素単位の他の多価不飽和脂肪酸（PUFA）の酵素的または非酵素的酸化によって生成されるシグナル伝達分子です。エイコサノイドはオキシリピンのサブカテゴリ、つまり長さがさまざまな炭素単位の酸化脂肪酸であり、細胞シグナル伝達分子としての圧倒的な重要性によって他のオキシリピンと区別されます。エイコサノイドは、炎症、アレルギー、発熱、その他の免疫反応の開始または抑制、妊娠中絶と正常出産の調節、痛みの知覚への寄与、細胞成長の調節、血圧の制御、組織への局所的な血流の調整など、多様な生理学的システムと病理学的プロセスで機能します。これらの役割を果たすにあたり、エイコサノイドはほとんどの場合、自己分泌シグナル伝達剤として作用して元の細胞に影響を及ぼすか、傍分泌シグナル伝達剤として作用して元の細胞の近くにある細胞に影響を及ぼす。プロスタグランジンなどの一部のエイコサノイドは、ホルモンとして内分泌の役割も果たし、離れた細胞の機能に影響を与える可能性がある。^{[1] [2]}

エイコサノイドには複数のサブファミリーがあり、最も有名なものとしてはプロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン、リポキシン、レゾルビン、エオキシンがあります。^{[1]各サブファミリーには、少なくとも4つの異なる代謝物シリーズ}が存在する可能性があります。2つのシリーズはω−6 PUFAであるアラキドン酸とジホモ-γ-リノレン酸に由来し、1つのシリーズはω−3 PUFAであるエイコサペンタエン酸に由来し、もう1つのシリーズはω−9 PUFAであるミード酸に由来します。このサブファミリーの区別は重要です。ヒトを含む哺乳類は、ω−6をω−3 PUFAに変換することができません。その結果、ω−6およびω−3 PUFAとそれらに対応するエイコサノイド代謝物の組織レベルは、摂取される食事中のω−6 PUFAとω−3 PUFAの量に直接関連しています。^[3] ω−6およびω−3 PUFAシリーズの代謝物の中には、ほぼ正反対の生理学的および病理学的活性を持つものもあるため、ω−6 PUFAを多く含む食事の摂取に伴う有害な結果はω−6 PUFA由来エイコサノイドの過剰な生成と活性を反映しているのに対し、ω−3 PUFAを多く含む食事の摂取に伴う有益な効果はω−3 PUFA由来エイコサノイドの過剰な生成と活性を反映しているのではないかとよく言われています。^{[4] [5] [6] [7]}この見方では、ω−6PUFA由来エイコサノイドとω−3PUFA由来エイコサノイドが主要な標的細胞に及ぼす相反する影響が、ω−6およびω−3PUFAを多く含む食事が炎症やアレルギー反応、動脈硬化、高血圧、癌の増殖、その他多くのプロセスに及ぼす有害および有益な影響の根底にある。

「エイコサノイド」（ギリシャ語の eicosa- 「20」に由来）は、長さ20の炭素単位の直鎖PUFA（多価不飽和脂肪酸）の 総称です^[8]。代謝または酸素含有生成物に変換されます。エイコサノイドのPUFA前駆体には次のものがあります。

• アラキドン酸（AA）、すなわち5Z、8Z 、 11Z 、 14Z-エイコサテトラエン酸は、シス配置（E-Z表記法ではZで示される）の4つの二重結合を持つω−6脂肪酸であり、それぞれが炭素5-6、8-9、11-12、および14-15の間に位置する（炭素番号を参照）。
• アドレン酸（AdA）、すなわち7Z 、 10Z 、 13Z 、 16Z-ドコサテトラエン酸は、それぞれ炭素7-8、10-11、13-14、および16-17の間に位置する4つのシス二重結合を持つω−6脂肪酸です。
• エイコサペンタエン酸( EPA )、すなわち 5 Z、8 Z、11 Z、14 Z、17 Z -エイコサペンタエン酸は、5 つのシス二重結合を持つ ω−3 脂肪酸であり、各二重結合は炭素 5-6、8-9、11-12、14-15、および 17-18 の間に位置しています。
• ジホモ-γ-リノレン酸（DGLA）、すなわち8Z 、 11Z 、 14Z-エイコサトリエン酸は、3つのシス二重結合を持つω−6脂肪酸であり、各二重結合は炭素8-9、11-12、および14-15の間に位置しています。
• ミード酸、すなわち 5 Z ,8 Z ,11 Z -エイコサトリエン酸は、それぞれ炭素 5-6、8-9、および 11-12 の間に位置する3 つのシス二重結合を含む ω−9 脂肪酸です。

特定のエイコサノイドは、次の 4 文字の略語で表されます。

• 2文字の略語（LT、EX 、 PGなど、下記参照）^[9]
• 1つのABC配列文字、^[10]
• 指定されたエイコサノイドの慣用名の後に続く下付き文字または普通の文字の数字は、その二重結合の数を示します。例:
  • EPA 由来のプロスタノイドには 3 つの二重結合 (例: PGG ₃または PGG3) があり、EPA 由来のロイコトリエンには 5 つの二重結合 (例: LTB ₅または LTB5) があります。
  • AA 由来のプロスタノイドには 2 つの二重結合 (例: PGG ₂または PGG2) があり、AA 由来のロイコトリエンには 4 つの二重結合 (例: LTB ₄または LTB4) があります。
• ヒドロペルオキシ、ヒドロキシル、およびオキソエイコサノイドは、単結合 (-) または二重結合 (=) によって PUFA 炭素に結合したヒドロペルオキシ (-OOH)、ヒドロキシ (-OH)、または酸素原子 (=O) 置換基を有します。これらの慣用名は、置換基を次のように示します: ヒドロペルオキシ残基の場合は Hp または HP (例: 5-ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸または 5- Hp ETE または 5- HP ETE); ヒドロキシ残基の場合は H (例: 5-ヒドロキシエイコサテトラエン酸または 5- H ETE); オキソ残基の場合は oxo- (例: 5-オキソエイコサテトラエン酸または 5-オキソ-ETE または 5-オキソETE)。二重結合の数は、正式名称と慣用名で示されます。AA 由来のヒドロキシ代謝物は 4 つの (つまり「テトラ」または「T」) 二重結合を持ちます (例: 5-ヒドロキシエイコサテトラエン酸または 5-HE T E)。EPA 由来のヒドロキシ代謝物は 5 つの (「ペンタ」または「P」) 二重結合を持ちます (例: 5-ヒドロキシエイコサペンタエン酸または 5-HE P E)。DGLA 由来のヒドロキシ代謝物は 3 つの (「トリ」または「Tr」) 二重結合を持ちます (例: 5-ヒドロキシエイコサトリエン酸または 5-HE Tr E)。

形成されるエイコサノイド生成物の立体化学は、経路間で異なる場合があります。プロスタグランジンの場合、これはギリシャ文字で示されることがよくあります (例: PGF _2αと PGF _2β )。ヒドロペルオキシおよびヒドロキシエイコサノイドの場合、SまたはR は置換基のキラリティーを示します(例: 5 S -ヒドロキシ-エイコサテトラエン酸 [5( S )-、5S-ヒドロキシ-、および 5(S)-ヒドロキシ-エイコサテトラエン酸とも呼ばれる] には、5 S -HETE、5( S )-HETE、5S-HETE、または 5(S)-HETE という慣用名が付けられています)。エイコサノイド形成酵素は一般に、S 異性体生成物を著しく優先するか、または基本的に排他的に生成するため、S / R指定は使用されないことがよくあります (例: 5 S -HETE は 5-HETE です)。それにもかかわらず、特定のエイコサノイド形成経路はR異性体を形成し、そのS異性体生成物とR異性体生成物は劇的に異なる生物学的活性を示す可能性がある。 ^[11] S / R異性体を明記しないと誤解を招く可能性がある。ここでは、特に断りがない限り、すべてのヒドロペルオキシ置換基とヒドロキシ置換基はS配置を有する。

現在、エイコサノイドという用語は次のように限定されています。

• アラキドン酸由来のω−6系エイコサノイド：
  • ヒドロキシエイコサテトラエン酸( HETE ) には、アラキドン酸の以下の代謝物が含まれます。
    • 5-HETE、12-HETE、15-ヒドロキシエイコサテトラエン酸（すなわち15-HETE）、20-ヒドロキシエイコサテトラエン酸（すなわち20-HETE）、および19-HETE。
  • ロイコトリエン（LT）には、アラキドン酸の以下の代謝物が含まれます。
    • LTA ₄、LTB4 ₄、LTC ₄、LTD ₄、およびLTE ₄。
  • エオキシン（EX）には、アラキドン酸の以下の代謝物が含まれます。
    • EXA ₄、EXC ₄、EXD ₄、EXE ₄。
  • プロスタノイドはいくつかの異なるタイプから構成されます:
    • プロスタグランジン（PG）には、アラキドン酸の以下の代謝物が含まれます。
      • PGG ₂、PGH ₂、PGE ₂、PGD ₂、PGF _2α、PGA ₂、PGB ₂（「特殊なプロ分解メディエーター § プロスタグランジンとイソプロスタン」を参照）。
    • プロスタサイクリンには以下のものが含まれます。
      • PGI2。_​
    • トロンボキサン（TX）には、アラキドン酸の以下の代謝物が含まれます。
      • TXA ₂およびTXB ₂。
    • シクロペンテノンプロスタグランジンには、アラキドン酸の以下の代謝物が含まれます。
      • PGA ₁、PGA ₂（プロスタノイド、PGJ ₂、Δ12-PGJ _2、15-デオキシ-Δ12,14-PGJ ₂を参照）。^[12]
• ジホモ-γ-リノレン酸由来のω−6シリーズエイコサノイド。これらの代謝物はアラキドン酸由来エイコサノイドの類似体ですが、炭素5と6の間に二重結合がないため、アラキドン酸由来類似体よりも二重結合が1つ少なくなります。これらは次のとおりです。
  • PGA ₁、PGE ₁、TXA _1である。^{[13] [14]}
• ω−3系エイコサノイド:
  • E シリーズのレゾルビン( RvE ) (D シリーズのレゾルビン [RvD] は、22 炭素の ω−3 脂肪酸であるドコサヘキサエン酸の代謝物です。 「特殊なプロ分解メディエーター」§「DHA 由来のレゾルビン」を参照してください)。RvE には、エイコサペンタエン酸の次の代謝物が含まれます。
    • RvE1、18S-RvE1、RvE2、および RvE3。
  • その他のω−3系エイコサペンタエン酸由来エイコサノイドはω−6脂肪酸由来代謝物の類似体ですが、炭素17と18の間に二重結合を含むため、アラキドン酸由来類似体よりも二重結合が1つ多くなります。これらには以下が含まれます（HEPEはヒドロキシエイコサペンタエン酸です）。
    • 5-HEPE、12-HEPE、^[15] 15-HEPE、^[16]および20-HETE、^[17] LTA5、LTB5、LTC5、LTD5、およびLTE5（アラキドン酸5-リポキシゲナーゼ§エイコサペンタエン酸を参照）、^[18] PGE ₃、PGD ₃、PGF _3α、およびΔ（17）-6-ケトPGF _1α、^{[18] [19]} PGI ₃（必須脂肪酸相互作用§拮抗作用を参照）、^[18]およびTXA ₃およびTXB _3。^[18 ]
• ω−9系エイコサノイド
  • ヒドロキシはミード酸から派生し、5-HETE の 3 つの二重結合を含む類似体、すなわち 5-HETrE に代謝されます (アラキドン酸 5-リポキシゲナーゼ § ミード酸を参照)。

ヒドロキシエイコサテトラエン酸、ロイコトリエン、エオキシン、プロスタノイドは「古典的エイコサノイド」と呼ばれることもあります。^{[20] [21] [22]}

古典的なエイコサノイドとは対照的に、PUFA代謝物の他のいくつかのクラスは、「新規」、「エイコサノイド様」または「非古典的なエイコサノイド」と呼ばれています。^{[23] [24] [25] [26]}これらには次のクラスが含まれます。

• オキソエイコサノイド（オキソ-ETE）には以下の代謝物が含まれます。
  • 5-オキソエイコサテトラエン酸(5-オキソ-ETE)、12-オキソ-ETE ( 12-HETE § さらなる代謝を参照)、および15-オキソ-ETEは、アラキドン酸の代謝物 ( 15-ヒドロキシエイコサテトラエン酸を参照) であり、5-オキソ-ETrEはミード酸の代謝物です (アラキドン酸5-リポキシゲナーゼ § ミード酸を参照)。
• ヘポキシリン（Hx）には、以下のアラキドン酸代謝物が含まれます。
  • HxA ₃と HxB ₃。
• リポキシン（Lx）には、アラキドン酸の以下の代謝物が含まれます。
  • LxA ₄および LxB ₄ (特殊な解決促進メディエーターを参照)。
• エピリポキシン( epi-Lx ) には、アラキドン酸の以下の代謝物が含まれます。
  • 15-エピ-LxA ₄（AT-LxA ₄とも呼ばれる）および15-エピ-LxB ₄（AT-LxB ₄とも呼ばれる）。
• エポキシエイコサトリエン酸( EET ) には、アラキドン酸の以下の代謝物が含まれます。
  • 5,6-EET、8,9-EET、11,12-EET、および 14,15-EET。
• エポキシエイコサテトラエン酸( EEQ ) には、エイコサペンタエン酸の以下の代謝物が含まれます。
  • 5,6-EEQ、8,9-EEQ、11,12-EEQ、14,15-EEQ、および15,16-EEQ。
• イソプロスタン（isoP ）は、酸化ストレスのマーカーとして研究されている多価不飽和脂肪酸の非酵素的に形成された誘導体であり、PGとの構造的類似性に基づいて命名された以下のアラキドン酸由来のisoPが含まれる：^{[27] [28]}
  • D _{2 -}イソプロスタン、E ₂ -イソプロスタン、A _{2 -}イソプロスタン、およびJ ₂ -イソプロスタン、および2つのエポキシド含有イソプロスタン、5,6-エポキシイソプロスタンE ₂および5,6-エポキシイソプロスタンA ₂。これらのイソプロスタンの一部は抗炎症作用を持つことが示されています（「特殊な炎症解消メディエーター」の「プロスタグランジンとイソプロスタン」を参照）。
• イソフランは、フラン環構造を持つ多価不飽和脂肪酸の非酵素的誘導体であり、酸化ストレスのマーカーとして研究されています。アラキドン酸から誘導されるフラン環を含む異性体は256種類あります。^[29]
• エンドカンナビノイドは、カンナビノイド受容体を活性化する多価不飽和脂肪酸にエステル化された特定のグリセロ脂質またはドーパミンです。これには、以下のアラキドン酸エステル化物質が含まれます。
  • アラキドノイルエタノールアミン、2-アラキドノイルグリセロール、2-アラキドニルグリセリルエーテル、O-アラキドノイルエタノールアミン、およびN-アラキドノイルドーパミン。

エイコサペンタエン酸から HEPE、ロイコトリエン、プロスタノイド、エポキシエイコサテトラエン酸への代謝、およびジホモ-γ-リノレン酸からプロスタノイド、ミード酸から 5(S)-ヒドロキシ-6E,8Z,11Z-エイコサトリエン酸 (5-HETrE)、5-オキソ-6,8,11-エイコサトリエン酸 (5-オキソ-ETrE)、LTA ₃、および LTC ₃への代謝には、アラキドン酸由来の類似体を生成するのと同じ酵素経路が関与しています。

エイコサノイドは通常、細胞内に保存されず、必要に応じて合成されます。エイコサノイドは、細胞膜と核膜を構成する脂肪酸に由来します。これらの脂肪酸は膜部位から放出され、最初に代謝されて生成物になり、多くの場合、さまざまな経路でさらに代謝されて、私たちが生理活性エイコサノイドとして認識しているさまざまな生成物が生成されます。

エイコサノイドの生合成は、細胞が機械的外傷、虚血、その他の物理的摂動、病原体による攻撃、または近くの細胞、組織、病原体による刺激（走化性因子、サイトカイン、成長因子、さらには特定のエイコサノイドなど）によって活性化されたときに開始されます。活性化された細胞は、次に、膜貯蔵庫から ω−6 および ω−3 脂肪酸を放出できるホスホリパーゼ A ₂ (PLA ₂ ) と呼ばれる酵素を動員します。これらの脂肪酸は、膜リン脂質のSN2位置にエステル結合しており、PLA _{2 は}脂肪酸を放出するエステラーゼとして機能します。PLA ₂にはいくつかのクラスがあり、タイプ IV 細胞質 PLA ₂ (cPLA ₂ ) は、細胞活性化の多くの条件下で脂肪酸を放出する役割を担っているようです。cPLA _{2 は}、SN2 位置に AA、EPA、または GPLA を含むリン脂質に特に作用します。 cPLA2_は血小板活性化因子となるリゾリン脂質を放出することもある。^[30]

次に、遊離脂肪酸はいくつかの経路のいずれかに沿って酸化されます。経路表を参照してください。エイコサノイド経路（リポキシゲナーゼまたはCOX経由 ）では分子状酸素（O ₂）が追加されます。脂肪酸は対称ですが、結果として生じるエイコサノイドはキラルです。つまり、酸化は高い立体選択性で進行します（酵素酸化は実質的に立体特異的であると考えられています）。

脂肪酸からエイコサノイドへの触媒反応を開始または開始に寄与する 酵素ファミリーは 4 つあります。

• シクロオキシゲナーゼ（COX）：COX-1とCOX-2 は、アラキドン酸の代謝を開始し、2 つの二重結合を含むプロスタノイド、すなわちプロスタグランジン（例：PGE ₂）、プロスタサイクリン（例：PGI ₂）、およびトロンボキサン（例：TXA ₂ ）を生成します。 2つのCOX酵素は、同様に以下の代謝を開始します。a ) アラキドン酸の4つの二重結合と比較して5つの二重結合を持つエイコサペンタエン酸から、3つの二重結合を持つプロスタノイド、プロスタサイクリン、およびトロンボキサン生成物（例：PGE ₃、PGI ₃、およびTXA ₃ ）への代謝。b ) 3つの二重結合を持つ ジホモ-γ-リノレン酸から、1つの二重結合のみを持つプロスタノイド、プロスタサイクリン、およびトロンボキサン生成物（例：PGE ₁、PGI ₁、およびTXA _{1 ）}への代謝。^[31]
• リポキシゲナーゼ（LOX）：5-リポキシゲナーゼ（5-LOX または ALOX5）は、アラキドン酸の 5-ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸（5-HpETE）への代謝を開始し、その後、急速に5-ヒドロキシエイコサテトラエン酸（5-HETE）に還元されるか、さらにロイコトリエン（LTB ₄やLTC ₄など）に代謝されます。5-HETE は、5-オキソエイコサテトラエン酸（5-オキソ-ETE）に酸化されることもあります。同様に、15-リポキシゲナーゼ（15-リポキシゲナーゼ 1、15-LOX、15-LOX1、または ALOX15）は、アラキドン酸から 15-HpETE、15-HETE、エオキシン、8,15-ジヒドロキシエイコサテトラエン酸（すなわち 8,15-DiHETE）、および 15-オキソ-ETEへの代謝を開始し、 12-リポキシゲナーゼ（12-LOX または ALOX12）は、アラキドン酸から 12-HpETE、12-HETE、ヘポキシリン、および 12-オキソ-ETE への代謝を開始します。これらの酵素は以下の代謝も開始します。a )エイコサペンタエン酸は、 4 つの二重結合ではなく 5 つの二重結合を含むアラキドン酸代謝物の類似体に変換されます。例: 5-ヒドロキシエイコサペンタエン酸 (5-HEPE)、LTB ₅、LTC ₅、5-オキソ-EPE、15-HEPE、および 12-HEPE。b ) 3 つの二重結合を含むジホモ-γ-リノレン酸は、3 つの二重結合を含む生成物に変換されます。例: 8-ヒドロキシ-エイコサトリエン酸 (8-HETrE)、12-HETrE、および 15-HETrE (この脂肪酸はロイコトリエンに変換できません)。および 3 つの二重結合を含むミード酸 (ALOX5 による) は、5-ヒドロペルオキシ-エイコサトリエン酸 (5-HpETrE)、5-HETrE、および 5-オキソ-HETrE に変換されます。これらの経路の中で最も研究されているのは、ALOX5 がエイコサペンタエン酸を 5-ヒドロペルオキシエイコサペンタエン酸 (5-HpEPE)、5-HEPE、LTB ₅、および 5-オキソ-EPE に代謝する経路です。これらはすべて、アラキドン酸類似体よりも活性が低いです。エイコサペンタエン酸は ALOX5 をめぐってアラキドン酸と競合するため、エイコサペンタエン酸代謝物の生成はエイコサテトラエン酸代謝物の減少につながり、したがって後者の代謝物のシグナル伝達も減少します。^{[31] [32]}前述のリポキシゲナーゼによって生成される最初のモノヒドロペルオキシおよびモノヒドロキシ生成物は、ヒドロペルオキシおよびヒドロキシル残基がS キラル配置に配置されており、より正確には5 S -HpETE、5 S -HETE、12 S -HpETE、12 S -HETE、15 S -HpETE、および15 S -HETEと呼ばれます。ALOX12B （すなわちアラキドン酸12-リポキシゲナーゼ、12R型）は、 Rキラリティー生成物、すなわち12 R -HpETEおよび12 R -HETEを形成します。同様に、ALOXE3 (すなわち、表皮型リポキシゲナーゼ 3 または eLOX3) は、アラキドン酸を 12 R -HpETE および 12 R -HETE に代謝します。ただし、これらはこの酵素が限られた条件下でのみ形成する微量生成物です。ALOXE3 は、アラキドン酸をヘポキシリンに優先的に代謝します。
• エポキシゲナーゼ: これらはシトクロム P450酵素であり、次から誘導される非古典的エイコサノイド エポキシドを生成します: a)アラキドン酸、すなわち 5,6-エポキシエイコサトリエン酸 (5,6-EET)、8,9-EET、11,12-EET、および 14,15-EET (エポキシエイコサトリエン酸を参照)。b )エイコサペンタエン酸、すなわち 5,6-エポキシエイコサテトラエン酸 (5,6-EEQ)、8,9-EEQ、11,12-EEQ、14,15-EEQ、および 17,18-EEQ (エポキシエイコテトラエン酸を参照)。c)ジホモ-γ-リノレン酸、すなわち 8,9-エポキシ-エイコサジエン酸 (8,9-EpEDE)、11,12-EpEDE、および 14,15-EpEDE。d)アドレン酸、すなわち 7,8-エポキシ-エイコサトリエン酸 (7,8-EpETrR)、10,11-EpTrE、13,14-EpTrE、および 16,17-EpETrE。 これらのエポキシドはすべて、さまざまな細胞や組織によって、時には急速に、ジヒドロキシ代謝物に変換されます。例えば、5,6-EETは5,6-ジヒドロキシエイコサトリエン酸（5,6-DiHETrE）に、8,9-EEQは8,9-ジヒドロキシエイコサテトラエン酸（8,9-DiHETE）に、11,12-EpEDEは11,12-ジヒドロキシエイコサジエン酸（11,12DiHEDE）に、16,17-EpETrEは16,17-ジヒドロキシエイコサトリエン酸（16,17-DiETrE）に変換されます。^[31]
• シトクロムP450 ミクロソームω水酸化酵素：CYP4A11、CYP4A22、CYP4F2、およびCYP4F3はアラキドン酸を主に20-ヒドロキシエイコサテトラエン酸（20-HETE）に代謝しますが、16-HETE、17-HETE、18-HETE、および19-HETEにも代謝します。また、エイコサペンタエン酸を主に20-ヒドロキシエイコサペンタエン酸（20-HEPE）に代謝しますが、19-HEPEにも代謝します。^[31]

2 つの異なる酵素が PUFA に連続して作用して、より複雑な代謝物を形成することがあります。たとえば、ALOX5 は ALOX12 またはアスピリン処理 COX-2 と作用してアラキドン酸をリポキシンに代謝し、シトクロム P450モノオキシゲナーゼ、細菌シトクロム P450 (感染組織内)、またはアスピリン処理 COX2 と作用してエイコサペンタエン酸を E シリーズリゾルビン(RvE) に代謝します ( 「特殊なプロリゾルビン メディエーター」を参照)。異なる細胞型に存在する酵素でこれが起こり、1 つの酵素の産物が 2 番目の酵素を使用して最終産物を作る細胞に転送される場合、これは経細胞代謝または経細胞生合成と呼ばれます。^[33]

脂質の酸化は細胞にとって有害で​​あり、特に核に近い場合は危険です。望ましくない酸化を防ぐための精巧なメカニズムがあります。COX、リポキシゲナーゼ、ホスホリパーゼは厳密に制御されており、ロイコトリエンの生成を調整するために活性化されるタンパク質は少なくとも8つあります。これらのうちいくつかは複数のアイソフォームで存在します。^[7]

COXまたはリポキシゲナーゼによる酸化により活性酸素種（ROS）が放出され、エイコサノイド生成の初期生成物は、それ自体が反応性の高い過酸化物である。LTA _4は組織DNAと付加物を形成することができる。リポキシゲナーゼの他の反応は細胞損傷を生じ、マウスモデルは15-リポキシゲナーゼがアテローム性動脈硬化症の発症に関与していることを示している。^{[34] [35]} エイコサノイド生成における酸化は区画化されており、これにより過酸化物の損傷が制限される。エイコサノイドを生合成する酵素（例えば、グルタチオン-S-トランスフェラーゼ、エポキシド加水分解酵素、およびキャリアタンパク質）は、その機能が主に細胞の解毒に関与するファミリーに属している。これは、エイコサノイドシグナル伝達がROSの解毒から進化した可能性があることを示唆している。

細胞は核の近くで脂質ヒドロペルオキシドを生成することで何らかの利益を得ているに違いない。PGとLTはそこでDNA転写をシグナル伝達または制御する可能性があり、LTB _4はPPARαのリガンドである。^{[5] （} PPARの図を参照）。

COX1 と COX2 (それぞれプロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素-1 ( PTGS1 ) とPTGS2とも呼ばれる)は、炭素 9 と 11 の間に分子状 O ₂を加えてこれら 2 つの炭素の間にエンドペルオキシド架橋を形成し、炭素 15 に分子状 O ₂を加えて15-ヒドロペルオキシ生成物を生成し、炭素 8 と 12 の間に炭素間結合を形成して脂肪酸の中央にシクロペンタン環を形成し、その過程でアラキドン酸よりも二重結合が 2 つ少ない生成物である PGG _{2を生成することによってアラキドン酸を代謝する。PGG 2}の 15-ヒドロペルオキシ残基は次に 15-ヒドロキシル残基に還元され、 PGH _{2 を}生成する。PGH ₂は他のすべてのプロスタノイドの親プロスタノイドである。これは、以下の経路によって代謝されます（プロスタグランジンの図を参照）。a )プロスタグランジン E 合成酵素経路。この経路では、PTGES、PTGES2、またはPTGES3の 3 つのアイソザイムのいずれかがPGH _{2 を}PGE ₂に変換します（この経路の後続の産物には、 PGA ₂および PGB ₂があります（プロスタノイド § プロスタグランジンの生合成を参照）。b ) PGH _{2 を}PGF _2αに変換する PGF 合成酵素。c ) PGH _{2 を}PGD ₂に変換するプロスタグランジン D ₂合成酵素（この経路の後続の産物には、 15-dPGJ ₂があります（シクロペンテノン プロスタグランジンを参照）。d ) PGH _{2 を}TXA ₂に変換するトロンボキサン合成酵素（この経路の後続の産物には、 TXB ₂があります）。 e )プロスタサイクリン合成酵素はPGH _{2 を}PGI ₂に変換します（この経路の後続の生成物には6-ケト-PGFαが含まれます）。^{[36] [37]}これらの経路は、エイコサペンタエン酸を、2つではなく3つの二重結合を持つ、したがって名前に2の代わりに3の数字が付く、特定生成物のエイコサノイド類似体に代謝することが示されているか、場合によっては推定されています（例：PGE ₂ではなくPGE ₃）。^[38]

前述の経路で生成されたPGE ₂、PGE ₁、およびPGD _{2生成物は、自発的な}脱水反応を起こしてそれぞれPGA ₂、PGA ₁、およびPGJ ₂を形成します。その後、PGJ _{2 は}自発的な異性化を起こし、続いて脱水反応を起こしてΔ12-PGJ ₂および15-デオキシ-Δ12,14-PGJ ₂を形成します。^[39]

PGH ₂は、分子酸素によって架橋された 5 炭素環を持っています。その派生 PGS はこの酸素架橋を失っており、1 つの不飽和 5 炭素環を含んでいます。ただし、トロンボキサン A ₂は例外で、1 つの酸素と 5 つの炭素原子からなる 6 員環を持っています。プロスタサイクリンの 5 炭素環は、4 つの炭素と 1 つの酸素原子からなる 2 番目の環と結合しています。また、シクロペンテノン プロスタグランジンの 5 員環は、カルボニル基との共役系で不飽和結合を持っており、このカルボニル基により、これらの PG はさまざまな生物活性タンパク質と結合します (詳細については、Prostanoidの図を参照してください)。

5-リポキシゲナーゼ（5-LOまたはALOX5）という酵素は、アラキドン酸を5-ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸（5-HPETE）に変換します。これは遊離し、細胞内遍在性グルタチオン依存性ペルオキシダーゼによって5-ヒドロキシエイコサテトラエン酸（5-HETE）に急速に還元されます。^[40] あるいは、ALOX5はLTA合成酵素活性を利用して5-HPETEをロイコトリエンA ₄（LTA ₄）に変換します。その後、LTA _4はロイコトリエンA ₄加水分解酵素によってLTB ₄に、またはLTC ₄合成酵素またはミクロソームグルタチオンS-トランスフェラーゼ2（MGST2 ）によってロイコトリエンC ₄（LTC ₄ ）に代謝されます。後者の 2 つの酵素はいずれも、トリペプチドであるグルタミン酸-システイン-グリシンのシステインのチオ基(SH 基) の硫黄を LTA ₄の炭素 6 に結合させ、 LTC ₄を形成します。親細胞から放出された後、 LTC _{4のグルタミン酸残基とグリシン残基は}、ガンマグルタミルトランスフェラーゼとジペプチダーゼによって段階的に除去され、 LTD ₄とLTE ₄が順に形成されます。^{[41] [42] LTB} _{4 を}形成するか LTC ₄を形成するかの決定は、細胞内の LTA ₄加水分解酵素と LTC ₄合成酵素（またはグルタチオン S-トランスフェラーゼ）の相対的な含有量によって決まります。好酸球、肥満細胞、および肺胞マクロファージは比較的高いレベルの LTC _{4合成酵素を持っているため、LTB 4}よりもむしろLTC ₄を形成するか、またははるかに多くの量を形成します。5-LOX は、シトクロム P450 オキシゲナーゼまたはアスピリン処理 COX2 と連続して作用して、レゾルビン RvE1、RvE2、および 18S-RvE1 を形成することもあります（「特殊なプロ分解メディエーター」§「EPA 由来のレゾルビン」を参照）。

アラキドン酸12-リポキシゲナーゼ（12-LOまたはALOX12）酵素はアラキドン酸を12-ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸（12-HPETE）のS立体異性体に代謝し、これは細胞ペルオキシダーゼによって急速に12-ヒドロキシエイコサテトラエン酸（12-HETE）のS立体異性体に還元されるか、またはさらにHxA3やHxBなどのヘポキシリン（Hx）に代謝される。^{[43] [44]}

酵素15-リポキシゲナーゼ-1 (15-LO-1 またはALOX15 ) および 15-リポキシゲナーゼ-2 (15-LO-2、ALOX15B ) はアラキドン酸を 15-ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸 (15(S)-HPETE) のS立体異性体に代謝し、これが細胞ペルオキシダーゼによって急速に15-ヒドロキシエイコサテトラエン酸(15(S)-HETE)のS立体異性体に還元されます。^{[45] [46]} 15-リポキシゲナーゼ（特にALOX15）は、5-リポキシゲナーゼ、12-リポキシゲナーゼ、またはアスピリン処理COX2と連続して作用してリポキシンおよびエピリポキシンを形成したり、P450オキシゲナーゼまたはアスピリン処理COX2と連続して作用してレゾルビンE3を形成したりする（「特殊なプロ分解メディエーター」の項を参照；EPA由来のレゾルビン）。

シトクロムP450（CYP450）ミクロソーム結合ωヒドロキシラーゼのサブセットは、オメガ酸化反応によってアラキドン酸を20-ヒドロキシエイコサテトラエン酸（20-HETE）と19-ヒドロキシエイコサテトラエン酸に代謝する。^[47]

ヒトシトクロムP450（CYP）エポキシゲナーゼ、CYP1A1、CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2E1、CYP2J2、およびCYP2S1は、アラキドン酸を非古典的なエポキシエイコサトリエン酸（EET）に代謝します。これは、脂肪酸の二重結合の1つをエポキシドに変換して、14,15-ETE、11,12-EET、8,9-ETE、および4,5-ETEの1つ以上のEETを形成することによって行われます。^{[48] [49]} 14,15-EETと11,12-EETは、ヒトを含む哺乳類の組織によって生成される主要なEETです。^{[49] [50] [51] [52] [53]}同じCYPだけでなく、CYP4A1、CYP4F8、およびCYP4F12もエイコサペンタエン酸を5つのエポキシドエポキシエイコサテトラエン酸（EEQ）、すなわち17,18-EEQ、14,15-EEQ、11,12-EEQ、8,9-EEQ、および5,6-EEQに代謝します。^[54]

次の表には、臨床的に関連する生物学的活性を有する主要なエイコサノイド、この活性を達成するために刺激または（注記がある場合）拮抗する細胞受容体（細胞表面受容体を参照）、ヒトおよびマウスモデルにおいてエイコサノイドが制御（促進または阻害）する主要な機能の一部、およびヒトの疾患との関連性の一部が示されています。

プロスタノイドの多くは、血管収縮または血管拡張、凝固、疼痛、発熱といった炎症の局所症状を媒介することが知られています。COX -1および/または誘導性COX-2アイソフォームの阻害は、アスピリンなどのNSAID（非ステロイド性抗炎症薬）の特徴です。プロスタノイドはまた、核ホルモン受容体のステロイド/甲状腺ファミリーのPPARγメンバーを_活性化し、遺伝子転写に直接影響を及ぼします。^[80] プロスタノイドは、その使用、より安定した薬理学的類似体の使用、次の表に示すようにその受容体拮抗薬の使用によって証明されるように、臨床医学との関連性が他にも数多くあります。

PGA ₁、PGA ₂、PGJ ₂、Δ12-PGJ ₂、および15-deox-Δ12,14-PGJ ₂は、多様な動物モデルにおいて広範囲の抗炎症作用および炎症解消作用を示す。^{[39]そのため、これらの化合物の作用機序の1つである主要なシグナル伝達タンパク質との共有結合の形成は、特殊な炎症解消メディエーターの作用機序とは異なるものの、}特殊な炎症解消メディエーターと同様の方法で機能すると考えられる。

それぞれのウィキペディアのページに示されているように、5-ヒドロキシエイコサテトラエン酸（5-オキソエイコサテトラエン酸と同様にOXER1受容体を介して作用する）、5-オキソエイコサテトラエン酸、12-ヒドロキシエイコサテトラエン酸、15-ヒドロキシエイコサテトラエン酸、および20-ヒドロキシエイコサテトラエン酸は、動物やヒトの細胞、ならびに動物モデルにおいて、炎症、アレルギー反応、癌細胞の増殖、組織への血流、および/または血圧などに関連する多くの活性を示す。しかし、それらの機能およびヒトの生理学および病理学との関連性はまだ示されていない。

３つのシステイニルロイコトリエン、LTC ₄、LTD ₄、LTE ₄は、強力な気管支収縮剤、後毛細血管細静脈の血管透過性亢進剤、および特定のアレルゲンに曝露された喘息患者の肺組織から放出される粘液分泌刺激剤である。これらは、さまざまな種類の即時型過敏症反応において病態生理学的役割を果たす。^[81] CYSLTR1受容体の活性化を阻害する薬剤、すなわちモンテルカスト、ザフィルルカスト、およびプランルカストは、アレルゲン誘発性喘息および鼻炎、非ステロイド性抗炎症薬誘発性喘息および鼻炎（アスピリン増悪性呼吸器疾患を参照）、運動および冷気誘発性喘息（運動誘発性気管支収縮を参照）の維持療法として臨床的に使用されている。およびアデノ扁桃肥大による小児睡眠時無呼吸症（後天性非炎症性ミオパチー§食事および外傷誘発性ミオパチーを参照）。^{[82] [83] [84] [85]}抗ヒスタミン薬療法と組み合わせると、じんましんなどの蕁麻疹性疾患の治療にも有効であると思われる。 ^[86]

LxA ₄、LxB ₄、15-エピ-LxA ₄、および15-エピ-LXB ₄は、エイコサノイドの特殊な炎症解決メディエータークラスの他のメンバーと同様に、抗炎症および炎症解決活性を有する。ランダム化比較試験では、AT-LXA _{4とLXB 4}の比較的安定した類似体である15 R/S-メチル-LXB ₄は、 60人の乳児を対象とした研究で湿疹の重症度を軽減し^[87]、別の研究では、吸入LXA ₄は喘息患者のLTC _{4誘発性気管支刺激を減少させた。} ^[88]

エオキシン（EXC ₄、EXD ₄、EXE ₅）は新たに記載された。これらは、生体外ヒト血管内皮モデル系において血管透過性を刺激し、^[89] 32人のボランティアを対象とした小規模研究では、重症およびアスピリン不耐症の喘息患者から分離された好酸球によるEXC ₄産生が、健康なボランティアおよび軽症喘息患者よりも高かった。これらの知見は、エオキシンが炎症誘発作用を有し、したがってさまざまなアレルギー反応に関与している可能性があることを示唆していると示唆されている。^{[90]リード・シュテルンベルグ細胞によるエオキシンの産生は、それらが}ホジキン病に関与していることを示唆している。^[91]しかし、エオキシンの臨床的意義はまだ実証されていない。

RvE1、18S-RvE1、RvE2、およびRvE3は、エイコサノイドの特殊プロ解決メディエータークラスの他のメンバーと同様に、抗炎症および炎症解決活性を有する。RvE1の合成類似体は、炎症ベースのドライアイ症候群の治療のための臨床第III相試験中である（臨床研究の段階を参照） 。この研究と並行して、さまざまな眼疾患の治療にRvE1類似体を使用する他の臨床試験（NCT01639846、NCT01675570、NCT00799552、およびNCT02329743）が進行中である。^[88] RvE1は、神経変性疾患および難聴の治療のための臨床開発研究も行われている。^[92]

アラキドン酸由来のプロスタノイド、HETE、および LT の類似体であるエイコサペンタエン酸の代謝物には、3 シリーズプロスタノイド (例: PGE ₃、PGD ₃、PGF _3α、PGI ₃、および TXA ₃ )、ヒドロキシエイコサペンタエン酸 (例: 5-HEPE、12-HEPE、15-HEPE、および 20-HEPE)、および 5 シリーズ LT (例: LTB ₅、LTC ₅、LTD ₅、および LTE ₅ ) が含まれます。 3シリーズプロスタノイド、ヒドロキシエイコサペンタエン酸、および5シリーズLTの多くは、アラキドン酸由来の類似体よりも標的細胞および組織に対する刺激が弱いことが示されているか、または考えられている。アラキドン酸由来の類似体の生産をより弱い類似体に置き換えることで、アラキドン酸由来の類似体の作用を低下させると提案されている。^{[93] [94]}エオキシンのエイコサペンタエン酸由来の同等物はまだ報告されていない。

エポキシエイコサトリエン酸（EET）と、おそらくエポキシエイコサテトラエン酸は、心臓、腎臓、その他の血管の血管拡張作用と腎臓のナトリウムと水の再吸収作用があり、血圧を下げ、心臓、脳、その他の組織の虚血やその他の損傷を軽減する働きがあります。また、炎症を軽減し、特定の腫瘍の成長と転移を促進し、中枢神経系で新しい血管の成長を促進し、神経ペプチドホルモンの放出を調節し、末梢神経系で痛みの知覚を抑制または軽減する働きもあります。^{[48] [49] [51]}

AA 由来エイコサノイドの減少と、ω-3 脂肪酸から生成される代替産物の活性の低下は、ω-3 の摂取量増加による有益な効果の一部を説明する基礎となります。

— ケビン・フリッチェ、免疫反応の調節因子としての脂肪酸^[95]

アラキドン酸（AA; 20:4 ω−6）は、「アラキドン酸カスケード」の先頭に位置します。アラキドン酸カスケードは、炎症、免疫、中枢神経系の調節など、幅広い細胞機能を制御する20以上のエイコサノイドを介したシグナル伝達経路です。^[6]

炎症反応では、食事中の脂肪酸の他の 2 つのグループが、アラキドン酸カスケードと並行して競合するカスケードを形成します。EPA (20:5 ω−3) は、最も重要な競合カスケードを提供します。DGLA (20:3 ω−6) は、3 番目のそれほど目立たないカスケードを提供します。これら 2 つの並行カスケードは、AA とその生成物の炎症効果を和らげます。これらの炎症性の低い脂肪酸、特に ω−3 の食事摂取量が少ないことは、いくつかの炎症関連疾患、そしておそらくいくつかの精神疾患に関連しています。

米国国立衛生研究所と国立医学図書館は、食事中のω−3の増加が高トリグリセリド血症、二次心血管疾患予防、高血圧の転帰を改善するという「A」レベルの証拠があると述べています。食事中のω−3の増加が心血管疾患、関節リウマチの一次予防、臓器移植患者のシクロスポリン毒性からの保護に効果があるという「B」レベルの証拠（「優れた科学的証拠」）があります。彼らはまた、食事中のω−3がいくつかの精神疾患の症状を緩和できることを示すより多くの予備的な証拠にも言及しています。^[96]

エイコサノイドへの影響に加えて、食事中の多価不飽和脂肪は、他の3つの分子メカニズムを通じて免疫応答を調節する。それらは、（a）脂質ラフトの構成を含む膜の構成と機能を変化させる、（b）サイトカインの生合成を変える、（c）遺伝子転写を直接活性化する。^[95] これらのうち、エイコサノイドに対する作用は最もよく研​​究されている。

2024年の最新データでは、APOE*E4キャリアにおけるω−3治療によって神経細胞の完全性の崩壊が減少したことが明らかになっており、この治療がこの特定のグループに有益である可能性があることを示唆しており、魚油サプリメントが高齢者のアルツハイマー病との闘いに役立つ可能性があることを示唆している。^{[97] [98]}

一般的に、AA 由来のエイコサノイドは炎症を促進しますが、EPA 由来およびGLA由来( DGLA経由) のエイコサノイドは炎症性が低いか不活性であり、さらには抗炎症性で炎症の解決を促進することもあります。

この図は、ω−3 および −6 合成鎖と、AA、EPA、および DGLA からの主要なエイコサノイドを示しています。

食事中のω−3とGLAは、エイコサノイド経路に沿って3つの方法でAAのエイコサノイドの炎症効果を打ち消します。

• 置換— 食事中のω−3はAAの組織濃度を低下させるため、ω−6エイコサノイドの形成が減少します。
• 競合阻害— DGLA と EPA は、シクロオキシゲナーゼ酵素とリポキシゲナーゼ酵素へのアクセスを巡って AA と競合します。そのため、組織内に DGLA と EPA が存在すると、AA のエイコサノイドの生成量が低下します。
• 対抗作用— DGLA および EPA 由来のエイコサノイドの中には、AA 由来のエイコサノイドに対抗するものがあります。

古代から、炎症の主な兆候は、熱（calor）、痛み（dolor）、腫れ（tumor）、赤み（rubor）として知られています。エイコサノイドは、これらの兆候のそれぞれに関与しています。

発赤— 昆虫に刺されると、典型的な炎症反応が引き起こされます。短時間作用型の血管収縮薬TXA ₂が、傷害後すぐに放出されます。その部位は一時的に青白くなることがあります。次に、TXA _{2 が}血管拡張薬PGE ₂と LTB ₄の放出を仲介します。血管が充血し、傷害が赤くなります。
腫れ— LTB ₄は血管の透過性を高めます。血漿が結合組織に漏れ出し、結合組織が腫れます。この過程で炎症誘発性サイトカインも失われます。
痛み—サイトカインはCOX-2 の活性を高めます。これにより PGE ₂のレベルが上昇し、痛みニューロンが敏感になります。
熱— PGE ₂は強力な発熱剤でもあります。アスピリンと NSAIDS (COX 経路をブロックしてプロスタノイドの合成を止める薬) は、発熱または局所的な炎症の熱を抑えます。

1930年、婦人科医ラファエル・クルズロックと薬理学者チャールズ・ライブは、プロスタグランジンを精液の成分として特徴づけた。1929年から1932年にかけて、ジョージ・バーとミルドレッド・バーは、動物の食事から脂肪を制限すると欠乏症につながることを示し、初めて必須脂肪酸について説明した。^[99] 1935年、フォン・オイラーはプロスタグランジンを特定した。1964年、ベルグストロームとサミュエルソンは、これらの観察結果を結び付け、「古典的な」エイコサノイドは、以前は必須脂肪酸の1つであると考えられていたアラキドン酸に由来することを示した。^[100] 1971年、ヴェインは、アスピリンや同様の薬物がプロスタグランジンの合成を阻害することを示した。^[101] フォン・オイラーは1970年にノーベル医学賞を受賞し、サミュエルソン、ヴェイン、ベルグストロームも1982年に受賞した。EJ ・コーリーは1990年にプロス​​タグランジンの合成により化学賞を受賞した。

• エイコサノイド受容体