胆汁酸

胆汁酸は、主に哺乳類や他の脊椎動物の胆汁中に含まれるステロイド 酸です。多様な胆汁酸が肝臓で合成されます。^{[1]胆汁酸は}タウリンまたはグリシン残基 と結合して、胆汁酸塩と呼ばれる陰イオンを形成します。^{[2] [3] [4]}

一次胆汁酸は肝臓で合成される。二次胆汁酸は結腸の細菌の作用によって生成される。ヒトでは、タウロコール酸とグリココール酸（コール酸の誘導体）およびタウロケノデオキシコール酸とグリコケノデオキシコール酸（ケノデオキシコール酸の誘導体）が主要な胆汁酸塩である。これらの濃度はほぼ同じである。^{[5]これらの7-α-脱水酸化誘導体である}デオキシコール酸とリトコール酸 の塩も存在し、コール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸の誘導体がヒトの胆汁酸の90%以上を占めている。^[5]

胆汁酸は胆汁中の有機化合物の約80%を占めています（その他はリン脂質とコレステロール）。^[5]胆汁酸の分泌が増加すると、胆汁の流れが増加します。胆汁酸は食事中の脂肪や油の消化を促進します。ミセル形成界面活性剤として機能し、栄養素を包み込み、吸収を促進します。^{[6]これらのミセルは、}さらに処理される前に糜粥中に浮遊します。胆汁酸は、特にファルネソイドX受容体とGPBAR1（TGR5としても知られる）を介して、体全体にホルモン作用を及ぼします。 ^[7]

すべての胆汁酸の親化合物はコレステロールであるため、胆汁酸の合成は、人間や他の哺乳類が余分なコレステロールを排泄できる唯一の方法です。^[要出典]

胆汁酸の合成は肝細胞で行われ、多段階のプロセスでシトクロム P450 を介したコレステロールの酸化を介して一次胆汁酸(ヒトではコール酸とケノデオキシコール酸)が合成されます。糞便中に失われた胆汁酸を補充するために、毎日約 600 mg の胆汁酸塩が合成されますが、後述するように、はるかに大量の胆汁酸が分泌され、腸で再吸収されて再利用されます。

合成における律速段階は、コレステロール7α-ヒドロキシラーゼ酵素によるステロイド核の7番目の位置へのヒドロキシル基の付加である。この酵素はコール酸によってダウンレギュレーションされ、コレステロールによってアップレギュレーションされ、回腸 ホルモン FGF15/19の作用によって阻害される。^{[2] [3]}

胆汁酸（一次胆汁酸または二次胆汁酸、下記参照）を分泌する前に、肝細胞はそれらをグリシンまたはタウリンと抱合し、合計 8 種類の抱合胆汁酸を形成します。これらの抱合胆汁酸は、しばしば胆汁酸塩と呼ばれます。非抱合胆汁酸のpKa は5 ～ 6.5 であり、^[4]十二指腸の pH は 3 ～ 5 であるため、非抱合胆汁酸が十二指腸内にある場合、それらはほぼ常にプロトン化（HA 型）されており、水に比較的溶けにくい状態になっています。胆汁酸をアミノ酸と抱合すると、胆汁酸/アミノ酸抱合体の pKa は 1 ～ 4 に低下します。したがって、抱合胆汁酸は十二指腸内ではほぼ常に脱プロトン化（A-）型であるため、水溶性が大幅に高まり、脂肪を乳化するという生理学的機能をより発揮しやすくなります。^{[8] [9]}

胆汁酸塩は腸管腔内に分泌されると、腸内細菌によって改変される。部分的に脱水酸化される。グリシンとタウリン基が除去され、二次胆汁酸であるデオキシコール酸とリトコール酸が生じる。コール酸はデオキシコール酸に、ケノデオキシコール酸はリトコール酸に変換される。これら4つの胆汁酸はすべて、腸肝循環と呼ばれるプロセスで再利用される。^{[2] [3]}

疎水性と親水性の領域を持つ分子として、共役胆汁酸塩は脂質/水界面に存在し、適切な濃度を超えるとミセルを形成する。^[9]共役胆汁酸塩の溶解度が増すと、小腸での受動的な再吸収を防ぐことでその機能が促進される。その結果、小腸内の胆汁酸/塩の濃度はミセルを形成し脂質を可溶化するのに十分な高さになる。「臨界ミセル濃度」とは、胆汁酸自体の固有の特性と、ミセルの自発的かつ動的な形成に機能するために必要な胆汁酸の量の両方を指す。^{[9]胆汁酸を含むミセルは、}リパーゼが脂質を消化して腸の刷子縁膜の近くに運ぶのを助け、脂肪吸収をもたらす。^[6]

胆汁酸の合成は、ヒト以外のほとんどの種におけるコレステロール代謝の主な経路である。体は1日あたり約800 mgのコレステロールを生成し、その約半分が胆汁酸合成に使用され、1日あたり400～600 mgが生成される。成人のヒトは、主に食後に1日あたり12～18 gの胆汁酸を腸に排泄する。胆汁酸プールのサイズは4～6 gで、これは胆汁酸が1日に数回リサイクルされることを意味する。胆汁酸の約95%は回腸での能動輸送によって再吸収され、肝臓に戻ってリサイクルされ、胆道系と胆嚢にさらに分泌される。この胆汁酸の腸肝循環により、合成率はわずか約0.3 g/日と低いが、腸に大量に排泄される。^[5]

胆汁酸には、コレステロールを体内から排除する、胆汁の流れを促進して特定の異化産物（ビリルビンを含む）を排除する、脂溶性ビタミンを乳化して吸収できるようにする、小腸と胆管の運動を助けて細菌叢を減らすなどの機能もあります。^[5]

胆汁酸は体内でホルモンに似た代謝作用を持ち、ファルネソイドX受容体とGタンパク質結合胆汁酸受容体/TGR5という2つの特定の受容体を介して作用します。^{[7] [10]胆汁酸は他の受容体にはあまり特異的に結合せず、特定の酵素[11]}やイオンチャネル^[12]の活性や、内因性脂肪酸エタノールアミドを含む多様な物質の合成 を調節することが報告されています。^{[13] [14]}

• ヒトの主な胆汁酸の構造
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  コール酸
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  グリココール酸
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  タウロコール酸
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  デオキシコール酸
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  ケノデオキシコール酸
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  グリコケノデオキシコール酸
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  タウロケノデオキシコール酸
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  リトコール酸

胆汁酸塩は、4 つの環を持つステロイド構造、カルボン酸で終わる 5 または 8 炭素の側鎖、およびいくつかのヒドロキシル基で構成される分子の大きなファミリーを構成します。ヒドロキシル基の数と向きは、特定の胆汁酸塩によって異なります。^[1] 4 つの環は、カルボキシル基を持つ側鎖に最も遠いものから最も近いものまで、A、B、C、および D とラベル付けされています。D 環は、他の 3 つよりも炭素が 1​​ つ小さいです。構造は通常、A を左に、D を右に描くように描かれます。ヒドロキシル基は、上向き (または外向き) のベータ (β、慣例により実線で描かれることが多い) または下向きのアルファ (α、破線で表示) のいずれかの配置になります。すべての胆汁酸は、親分子であるコレステロールに由来する 3-ヒドロキシル基を持ち、コレステロールの 3-ヒドロキシル基はベータです。^[1]

肝臓での胆汁酸合成の古典的経路の最初のステップは、コレステロール 7α-水酸化酵素(CYP7A1)による 7α ヒドロキシル基の酵素的付加で、7α-ヒドロキシコレステロールが形成されます。これは次に7α-ヒドロキシ-4-コレステン-3-オンに代謝されます。胆汁酸合成には複数のステップがあり、全部で 14 の酵素が必要です。^[3]これらの結果、最初の 2 つのステロイド環 (A と B) の結合部が変化し、分子が曲がります。このプロセスで、3-ヒドロキシルが α 配向に変換されます。最も単純な 24 炭素胆汁酸は、3α と 7α の位置に 2 つのヒドロキシル基を持っています。これは 3α,7α-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-酸、またはより一般的にはケノデオキシコール酸として知られています。この胆汁酸は、家禽のガチョウから初めて単離され、その名前の「ケノ」の部分はそこから派生しました（ギリシャ語：χήν = ガチョウ）。名前の 5β は、ステロイド核の A 環と B 環の接合部の方向を示しています（この場合、それらは曲がっています）。「コラン」という用語は、24 個の炭素からなる特定のステロイド構造を示し、「24-酸」は、カルボン酸が側鎖の端の 24 番目の位置にあることを示しています。ケノデオキシコール酸は多くの種によって生成され、機能的な胆汁酸の原型です。^{[2] [3]}

胆汁酸合成の代替（酸性）経路は、肝臓、マクロファージ、その他の組織で発現しているミトコンドリアステロール 27-ヒドロキシラーゼ（CYP27A1 ）によって開始される。CYP27A1 はステロール側鎖の酸化を触媒することで胆汁酸合成全体に大きく寄与し、その後ペルオキシソームで 3 炭素単位が切断されてC24 胆汁酸が形成される。肝臓の 25-ヒドロキシラーゼと脳の 24-ヒドロキシラーゼによって開始されるマイナー経路も胆汁酸合成に寄与している可能性がある。7α-ヒドロキシラーゼ（CYP7B1）はオキシステロールを生成し、これが肝臓でさらに CDCA に変換される可能性がある。^{[2] [3]}

コール酸、3α,7α,12α-トリヒドロキシ-5β-コラン-24-酸は、ヒトや他の多くの種に最も多く含まれる胆汁酸であり、ケノデオキシコール酸より前に発見されました。これは、3つのヒドロキシル基（3α、7α、12α）を持つトリヒドロキシ胆汁酸です。肝臓での合成では、12αヒドロキシル化がCYP8B1の追加作用によって行われます。これはすでに説明されていましたが、ケノデオキシコール酸（2つのヒドロキシル基を持つ）の発見により、この新しい胆汁酸は、コール酸よりもヒドロキシル基が1つ少ないという点で「デオキシコール酸」になりました。^{[2] [3]}

デオキシコール酸は、コール酸の7位脱水酸化反応によって生成され、2つのヒドロキシル基（3αと12α）を生成します。ケノデオキシコール酸によるこの反応により、3αヒドロキシル基のみを持つ胆汁酸が生成されます。これは、子牛の胆石で初めて確認されたリトコール酸（litho = 石）と呼ばれます。これは水溶性が低く、細胞に対してかなり有毒です。^{[2] [3]}

脊椎動物のさまざまな科が、胆汁酸構造のステロイド核と側鎖のほとんどの位置の改変を利用するように進化してきた。リトコール酸の生成に関連する問題を回避するために、ほとんどの種はケノデオキシコール酸に3番目のヒドロキシル基を付加する。その後、腸内細菌によって7αヒドロキシル基が除去され、毒性は低いが依然として機能するジヒドロキシ胆汁酸が得られる。脊椎動物の進化の過程で、3番目のヒドロキシル基の配置にはいくつかの位置が選ばれてきた。最初は、特に鳥類では16α位置が好まれた。後に、この位置は12α位置を選択する多くの種で置き換えられた。霊長類（ヒトを含む）は、3番目のヒドロキシル基の位置として12αを利用し、コール酸を生成する。マウスやその他のげっ歯類では、6βヒドロキシル化によりムリコール酸（7番目のヒドロキシル位置に応じてαまたはβ）が形成される。豚はヒオコール酸（3α,6α,7α-トリヒドロキシ-5β-コラン酸）の6α位がヒドロキシル化されており、他の種は側鎖の23番目の位置にヒドロキシル基を持っています。

他にも多くの胆汁酸が報告されており、その多くは細菌の酵素やその他の改変によって生じた少量のものである。「イソ」エピマーはβ位に3-ヒドロキシル基を持つ。「アロ」エピマーは5α配置を持ち、A環とB環の相対的な位置が変化する。^[1]

ウルソデオキシコール酸はクマの胆汁から初めて単離され、何世紀にもわたって医療に使用されてきました。その構造はケノデオキシコール酸に似ていますが、7-ヒドロキシル基がβ位にあります。^[1]

オベチコール酸（6α-エチルケノデオキシコール酸）は、FXR作動薬としてより高い活性を持つ半合成胆汁酸であり、特定の肝疾患の医薬品として開発されている。^[15]

胆汁酸はステロイドホルモンとしても作用し、肝臓から分泌され、腸から吸収され、核受容体ファルネソイドX受容体（FXR）（遺伝子名NR1H4としても知られる）を介して体内でさまざまな直接的な代謝作用を有する。^{[16] [17] [18]もう一つの胆汁酸受容体は、} Gタンパク質結合胆汁酸受容体1またはTGR5として知られる細胞膜受容体である。肝臓と腸におけるシグナル伝達分子としてのそれらの機能の多くはFXRを活性化することによるが、TGR5は代謝、内分泌、神経機能に関与している可能性がある。^{[7] [19]}

界面活性剤や洗剤としての胆汁酸は細胞に対して潜在的に有毒であるため、その濃度は厳しく規制されている。肝臓でのFXRの活性化は胆汁酸の合成を阻害し、胆汁酸レベルが高すぎる場合のフィードバック制御のメカニズムの1つである。第二に、腸での吸収中に胆汁酸によってFXRが活性化されると、FGF19の転写と合成が増加し、肝臓での胆汁酸合成が阻害される。^[20]

新たな証拠は、FXRの活性化がトリグリセリド 代謝、グルコース代謝、肝臓の成長の変化と関連していることを示している。^{[7] [21] [19]}

胆汁酸は、ホルモン受容体（FXRおよびTGR5）とそのトランスポーターに加えて、他のいくつかのタンパク質にも結合します。これらのタンパク質標的の中で、酵素N-アシルホスファチジルエタノールアミン特異的ホスホリパーゼD （NAPE-PLD）は、ストレスや痛みへの反応、食欲、寿命など、いくつかの生理学的経路で重要な役割を果たす生理活性脂質アミド（例えば、内因性カンナビノイド アナンダミド）を生成します。NAPE -PLDは、脂質アミドシグナルと胆汁酸生理学との間の直接的なクロストークを調整します。^{[13] [14]}

胆汁酸は内因性コレステロールから作られるため、胆汁酸の腸肝循環を阻害するとコレステロールが低下します。胆汁酸封鎖剤は腸内で胆汁酸を結合し、再吸収を防ぎます。これにより、より多くの内因性コレステロールが胆汁酸の生成に回され、コレステロール値が下がります。封鎖された胆汁酸はその後、便として排泄されます。^[22]

胆汁酸検査は、妊娠性肝内胆汁うっ滞症、門脈体循環シャント、犬の肝微小血管異形成症など、さまざまなタイプの胆汁うっ滞症の診断に役立つため、人間と獣医学の両方で有用である。 ^[23]胆道系の構造的または機能的異常は、血中のビリルビン（黄疸）と胆汁酸の増加をもたらす。胆汁酸は、原発性胆汁性肝硬変（PBC）、原発性硬化性胆管炎、妊娠性肝内胆汁うっ滞症などの胆汁うっ滞症によく見られる痒み（掻痒）と関連している。^[24]ウルソデオキシコール酸による治療は、これらの胆汁うっ滞性疾患に長年使用されてきている。^{[25] [26]}

胆汁酸と胆汁中のコレステロール飽和度、および胆石を形成するコレステロール沈殿との関係は、広範囲に研究されてきた。胆石は、コレステロールまたはビリルビンの飽和度の増加、または胆汁うっ滞によって生じる可能性がある。胆汁中​​の胆汁酸またはリン脂質の濃度が低いと、コレステロールの溶解性が低下し、微結晶形成につながる。ケノデオキシコール酸および/またはウルソデオキシコール酸の経口療法は、コレステロール胆石を溶解するために使用されてきた。^{[27] [28] [29]治療を中止すると、結石が再発する可能性がある。胆汁酸療法は、}肥満手術後などの特定の状況では、結石を予防するのに役立つ可能性がある。^[30]

結腸内の胆汁酸の過剰濃度は慢性下痢の原因となる。これは、クローン病のように回腸に異常があったり、外科的に切除されたりした場合によく見られるが、下痢型過敏性腸症候群（IBS-D）に似た症状を引き起こすこともある。この胆汁酸下痢/胆汁酸吸収不良の症状は、SeHCAT検査で診断でき、胆汁酸吸着剤で治療できる。^[31]

胆汁酸は、大腸がんの発症に何らかの重要な役割を果たす可能性がある。^[32] デオキシコール酸（DCA）は、高脂肪食に反応して、ヒトの大腸内容物中で増加する。^[33]大腸がんの発生率が高い集団では、糞便中の胆汁酸濃度が高く、^{[34] [35]}この関連性は、胆汁酸への大腸の曝露の増加ががんの発症に影響を与える可能性があることを示唆している。ある比較では、南アフリカのネイティブアフリカ人（低脂肪食を摂取）の糞便中DCA濃度は、アフリカ系アメリカ人（高脂肪食を摂取）と比較して、7.30 nmol/g湿重量便と37.51 nmol/g湿重量便であった。^[36] 南アフリカのネイティブアフリカ人の大腸がん発症率は100,000人中1人未満と低いが、^[37]アフリカ系アメリカ人男性の発症率は100,000人中72人という高い発症率である。^[38]

実験的研究はまた、結腸がんにおける胆汁酸のメカニズムを示唆している。結腸細胞を高濃度のDCAにさらすと、活性酸素種の形成が増加し、酸化ストレスを引き起こし、DNA損傷も増加する。^[39]高脂肪食を摂取したヒトの結腸DCAレベルを模倣したDCA添加食を与えられたマウスは、腺腫や腺癌（がん）を含む結腸腫瘍を発症したが、結腸DCAレベルが10分の1の対照食を与えられたマウスには結腸腫瘍は見られなかった。^{[40] [41]}

ウルソデオキシコール酸（UDCA）が大腸がんのリスクを軽減する効果は、いくつかの研究、特に原発性硬化性胆管炎と炎症性腸疾患の研究で検討されており、投与量に部分的に関連してさまざまな結果が得られています。^{[42] [43]主要な胆汁酸合成酵素である}CYP7A1 の遺伝的変異は、大規模試験において大腸腺腫予防におけるUDCAの有効性に影響を与えました。^[44]

胆汁酸は、不要な脂肪を除去するために皮下注射で使用されることがあります（メソセラピーを参照）。注射剤としてのデオキシコール酸は、顎下脂肪を溶解するためにFDAの承認を受けています。^[45]第3相試験では、多くの被験者に治療部位の周囲に打撲、腫れ、痛み、しびれ、紅斑、硬直などの軽度の副作用が見られましたが、有意な反応が見られました。^{[46] [47]}

• 米国国立医学図書館医学件名標目(MeSH)の胆汁酸と塩
• 「胆汁酸」特集号