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| 臨床データ | |||
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| 発音 | パラセタモール: / ˌ p ær ə ˈ s iː t ə m ɒ l / アセトアミノフェン: / ə ˌ s iː t ə ˈ m ɪ n ə f ɪ n / | ||
| 商号 | タイレノール、パナドール、その他[1] | ||
| その他の名前 | N-アセチル-パラアミノフェノール (APAP)、アセトアミノフェン ( USAN US ) | ||
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ | ||
| メドラインプラス | a681004 | ||
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口、直腸、静脈内（IV） | ||
| 薬物クラス | |||
| ATCコード | |||
| 法的地位 | |||
| 法的地位 | |||
| 薬物動態データ | |||
| バイオアベイラビリティ | 63～89% [5] : 73 | ||
| タンパク質結合 | 過剰摂取では10～25%とごくわずか[6] | ||
| 代謝 | 主に肝臓に存在[9] | ||
| 代謝物 | APAPグルコース、APAP硫酸塩、APAP GSH、APAPシステイン、AM404、NAPQI [7] | ||
| 作用発現 | 経口：37 分[8] 静脈内：8 分[8] | ||
| 消失半減期 | 1.9～2.5時間[6] | ||
| 排泄 | 腎臓[6] | ||
| 識別子 | |||
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| パブケムSID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| PDBリガンド |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.002.870 | ||
| 化学および物理データ | |||
| 式 | Ｃ8Ｈ9ＮＯ2 | ||
| モル質量 | 151.165 グラムモル−1 | ||
| 3Dモデル（JSmol） |
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| 密度 | 1.263グラム/ cm3 | ||
| 融点 | 169℃（336℉）[10] [11] | ||
| 水への溶解度 |
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| （確認する） | |||
パラセタモール（アセトアミノフェン[a] ）は、発熱や軽度から中等度の痛みの治療に使用される非オピオイド鎮痛・解熱剤です。[14] [15] [16]広く使用されている市販薬です。一般的なブランド名には、タイレノールやパナドールなどがあります。
標準用量では、パラセタモールはわずかに熱を下げる。[15] [17] [18]その点ではイブプロフェンより劣り、 [19]発熱に対する使用の利点は、特にウイルス由来の発熱に関しては不明である。[15] [20] [21]パラセタモールは、急性軽度片頭痛と発作性緊張性頭痛の両方の痛みを和らげる。[22] [23]アスピリン、パラセタモール、カフェインの組み合わせも、痛みが軽度の場合に両方の症状に効果があり、それらの第一選択薬として推奨されている。 [24] [25]パラセタモールは手術後の痛みに効果的だが、イブプロフェンより劣る。[26]パラセタモールとイブプロフェンの組み合わせはさらに効力を増強し、どちらかの薬剤単独よりも優れている。[26] [27]パラセタモールが変形性関節症にもたらす鎮痛効果は小さく、臨床的に重要ではありません。[16] [28] [29]腰痛、癌性疼痛、神経障害性疼痛に対するその使用を支持する証拠は不十分です。[16] [30] [28] [31] [32] [33]
パラセタモールは、指示通りに使用すれば短期的には安全かつ効果的である。[34]短期的な副作用はまれでイブプロフェンと同様であるが、[35]長期使用ではパラセタモールの方が一般的に非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）より安全である。 [36]パラセタモールは、イブプロフェンなどのNSAIDsに耐えられない患者にもよく使用される。[37] [38]パラセタモールを慢性的に摂取すると、ヘモグロビン値が低下し、消化管出血の可能性が示唆され、[39]肝機能検査で異常が現れることがある。成人の推奨最大1日投与量は3～4グラムである。[40] [41] [28]高用量では肝不全などの毒性を引き起こす可能性がある。[42] パラセタモール中毒は西洋諸国における急性肝不全の最大の原因であり、米国、英国、オーストラリア、ニュージーランドにおける薬物過剰摂取の大部分を占めています。[43] [44] [45]
パラセタモールは、1878年にハーモン・ノースロップ・モースによって、あるいは1852年にチャールズ・フレデリック・ゲルハルトによって初めて作られました。[46] [47] [48]米国とヨーロッパの両方で、鎮痛剤と発熱剤で最も一般的に使用されています。[49]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[50]パラセタモールはジェネリック医薬品として入手可能で、ブランド名にはタイレノールやパナドールなどがあります。[51] 2021年には、米国で113番目に処方される薬となり、500 万回以上の処方がありました。[52] [53]
医療用途
熱
パラセタモールは解熱に使用されます。[14]しかし、特に成人における解熱作用に関する研究が不足しており、その効果は不明です。[15]その結果、この用途では過剰に処方されていると言われています。[15]さらに、低品質の臨床データによると、風邪に使用すると、パラセタモールは鼻づまりや鼻水を和らげる可能性がありますが、喉の痛み、倦怠感、くしゃみ、咳などの他の風邪の症状は緩和しない可能性があります。[54]
集中治療室の患者の場合、パラセタモールは対照介入よりも体温を0.2～0.3 ℃下げるだけで、死亡率には影響を及ぼさない。[17]発熱を伴う脳卒中患者の転帰は変化しなかった。[55]敗血症におけるパラセタモールの使用については、死亡率の上昇、死亡率の低下、死亡率の変化なしなど、矛盾した結果が報告された。[17]パラセタモールはデング熱の治療に何ら利益をもたらさず、肝酵素の上昇率の上昇を伴い、これは潜在的な肝障害の兆候である。[56]全体として、発熱および感染症を伴う入院患者に対するパラセタモールを含む解熱薬の日常的な投与は支持されていない。[21]
発熱のある小児に対するパラセタモールの有効性は不明である。[57]パラセタモールは体温を下げる目的のみで使用すべきではないが、発熱があり苦しんでいるように見える小児には使用が考慮される場合がある。[58]パラセタモールは熱性けいれんを予防しない。[58] [59] パラセタモールの標準用量投与後の小児の体温の0.2℃低下の価値は、特に緊急時には疑問視されている。 [15]これに基づき、体温を最大0.7 ℃下げる可能性のあるより高用量の使用を主張する医師もいる。[18]メタアナリシスでは、パラセタモールは小児（別の分析によるとわずかに効果が低い[60] ）ではイブプロフェンより効果が低く、 [61]安全性は同等であることが示された。[19]喘息の 増悪は、両方の薬剤で同様の頻度で起こる。[62] 5歳未満の小児にパラセタモールとイブプロフェンを同時に投与することは推奨されないが、必要に応じて用量を交互にしてもよい。[58]
痛み
パラセタモールは、頭痛、筋肉痛、軽い関節炎の痛み、歯痛、風邪、インフルエンザ、捻挫、月経困難症による痛みなどの軽度から中等度の痛みの緩和に使用されます。[63]慢性疼痛の治療に関する証拠が不十分であるため、特に急性の軽度から中等度の痛みに推奨されます。[16]
筋骨格系の痛み
変形性関節症や腰痛などの筋骨格系の疾患に対するパラセタモールの有効性は不明である。[16]
パラセタモールは、変形性関節症に対してわずかで臨床的に重要な利点しか提供しないようです。[16] [28] 米国リウマチ・関節炎学会財団の変形性関節症の管理に関するガイドラインでは、パラセタモールの臨床試験での効果サイズは非常に小さく、ほとんどの人には効果がないことを示唆していると指摘されています。 [29]このガイドラインでは、非ステロイド性抗炎症薬に耐えられない人に対して、条件付きでパラセタモールを短期的かつ断続的に使用することを推奨しています。定期的に服用している人は、肝毒性のモニタリングが必要です。[29]基本的に同じ推奨事項が、手の変形性関節症に対してEULARによって発行されました。[64]同様に、膝の変形性関節症の治療に関するESCEOアルゴリズムでは、パラセタモールの使用を短期的な救急鎮痛のみに制限することを推奨しています。[65]
パラセタモールは急性腰痛には効果がありません。[16] [30]慢性腰痛や神経根性腰痛に対するパラセタモールの使用を評価したランダム化臨床試験はなく、パラセタモールを支持する証拠は不足しています。[28] [31] [30]
頭痛
パラセタモールは急性片頭痛に効果的です。[22] 1時間で痛みが和らぐのを経験した人は39%ですが、対照群では20%でした。[66]アスピリン/パラセタモール/カフェインの併用も「有効性の強力な証拠があり、片頭痛の第一選択治療として使用できます」。[24]パラセタモール単独では、頻繁に発作性緊張性頭痛を経験する人の症状をわずかに緩和するだけです。[23]しかし、アスピリン/パラセタモール/カフェインの併用は、パラセタモール単独およびプラセボの両方よりも優れており、緊張性頭痛を大幅に緩和します。投薬から2時間後、併用を服用した人の29%が痛みを感じなかったのに対し、パラセタモールでは21%、プラセボでは18%でした。[67]ドイツ、オーストリア、スイスの頭痛学会およびドイツ神経学会は、緊張性頭痛の自己治療にこの組み合わせを「重点的に」推奨しており、パラセタモール/カフェインの組み合わせは「第一選択薬」、パラセタモールは「第二選択薬」となっている。[25]
歯科治療やその他の手術後の痛み
歯科手術後の痛みは、他の種類の急性疼痛に対する鎮痛剤の作用の信頼できるモデルを提供します。[68]このような痛みの緩和には、パラセタモールはイブプロフェンより劣ります。[26]非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）であるイブプロフェン、ナプロキセン、またはジクロフェナクの完全な治療量は、歯科疼痛に頻繁に処方されるパラセタモール/コデインの組み合わせよりも明らかに効果的です。 [69]パラセタモールとNSAIDであるイブプロフェンまたはジクロフェナクの組み合わせは有望であり、パラセタモールまたはNSAID単独よりも優れた疼痛コントロールを提供できる可能性があります。[26] [27] [70] [71]さらに、パラセタモール/イブプロフェンの組み合わせは、パラセタモール/コデインおよびイブプロフェン/コデインの組み合わせよりも優れている可能性があります。[27]
歯科手術やその他の手術を含む一般的な術後疼痛のメタアナリシスでは、パラセタモールとコデインの組み合わせはパラセタモール単独よりも効果的であることが示されました。参加者の53％に有意な鎮痛効果があったのに対し、プラセボはわずか7％にしか効果がありませんでした。[72]
その他の痛み
パラセタモールは新生児の処置時の痛みを和らげることはできない。[73] [74]産後の会陰部の痛みに対しては、パラセタモールは非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）よりも効果が低いようである。[75]
癌性疼痛および神経障害性疼痛に対するパラセタモールの使用を支持または反証する研究は不足している。[32] [33]救急科における急性疼痛管理のためのパラセタモールの静脈内投与を支持する証拠は限られている。[76]急性疼痛の治療には、パラセタモールとカフェインの併用がパラセタモール単独よりも優れている。[77]
動脈管開存症
パラセタモールは動脈管開存症の管の閉鎖を助ける。この目的にはイブプロフェンやインドメタシンと同等の効果があるが、イブプロフェンよりも胃腸出血の頻度は低い。[78]しかし、極低出生体重児や在胎週数が低い乳児への使用についてはさらなる研究が必要である。[78]
副作用
吐き気や腹痛などの胃腸の副作用は極めて稀で、その頻度はイブプロフェンとは比べものにならない。[38]リスクを冒す行動が増加する可能性がある。[79]米国食品医薬品局（FDA）によると、この薬はスティーブンス・ジョンソン症候群や中毒性表皮壊死症などのまれで致命的となる可能性のある皮膚反応を引き起こす可能性がある。[80] 再投与試験とアメリカの医薬品安全性監視データベースの分析ではこれらの反応のリスクが示されたが、フランスのものはそうではなかった。[80] [81]
変形性関節症の臨床試験では、副作用を報告した参加者の数は、パラセタモールを服用した人とプラセボを服用した人で同程度でした。しかし、肝機能検査の異常（肝臓に何らかの炎症または損傷があったことを意味する）は、パラセタモールを服用した人の方が約4倍多く見られましたが、この効果の臨床的重要性は不明です。[82]膝の痛みに対するパラセタモール療法を13週間行った後、参加者の20％で胃腸出血を示すヘモグロビン値の低下が見られ、この割合はイブプロフェン群と同様でした。[39]
対照研究がないため、パラセタモールの長期安全性に関する情報のほとんどは観察研究から得られています。[38]これらの研究では、パラセタモールの用量が増加すると、死亡率、心血管系（脳卒中、心筋梗塞）、胃腸系（潰瘍、出血）、腎臓への副作用が一貫して増加することを示しています。[39] [38] [83]パラセタモールの使用は、消化性潰瘍のリスクが1.9倍高いことに関連しています。[38]定期的に高用量（1日2〜3 g以上）で服用している人は、 消化管出血やその他の出血イベントのリスクが大幅に高くなります（3.6〜3.7倍）。[84]メタアナリシスでは、パラセタモールは腎機能障害のリスクを23％[85]、腎臓がんのリスクを28％増加させる可能性があることが示唆されています。[83]パラセタモールは血圧と心拍数をわずかながら有意に上昇させます。 [38] 2022年に行われた二重盲検プラセボ対照クロスオーバー研究では、パラセタモールを毎日高用量（1日4g）使用すると収縮期血圧が上昇するという証拠が得られました。[86] [非一次資料が必要] 利用可能な研究のレビューでは、パラセタモールの慢性的な使用に伴う収縮期血圧の上昇と胃腸出血のリスク増加は、ある程度の用量依存性を示していることが示唆されています。[84]
パラセタモールの使用と小児喘息との関連性は議論の的となっている。[87]しかし、最新の研究では関連性はないと示唆されており、[88]パラセタモールを服用した後の小児の喘息増悪の頻度は、よく使用される別の鎮痛剤であるイブプロフェンを服用した後の頻度と同じであることが示唆されている。[62]
推奨用量では、パラセタモールの副作用は軽度または全くありません。[89]アスピリンとは異なり、パラセタモールは血液凝固阻止剤ではありません（したがって、出血が懸念される患者に使用できます）、また胃の炎症を引き起こしません。[90]下痢、嘔吐、腹痛などの副作用がある可能性があるイブプロフェンと比較すると、パラセタモールは副作用が少なく、忍容性が高いです。 [91]毎日長期間使用すると、腎臓または肝臓に障害を引き起こす可能性があります。[90] [92]パラセタモールは肝臓で代謝され、肝毒性があります。慢性アルコール中毒患者や肝臓障害のある患者では副作用が発生する可能性が高くなります。[89] [93]
2010 年まで、パラセタモールは妊娠中に安全であると考えられていましたが、2010 年 10 月に発表された研究では、胎児の成人期の不妊症と関連付けられています。 [94] NSAID と同様に、オピオイド鎮痛剤とは異なり、パラセタモールは多幸感を引き起こしたり気分を変えたりすることは確認されていません。最近の 1 つの研究では、パラセタモールが精神的苦痛を和らげることができるという証拠がいくつか示されていますが、情報に基づいた結論を導くにはさらに多くの研究が必要です。[95]アスピリンとは異なり、パラセタモールは子供にとって安全であり、ウイルス性疾患の子供のライ症候群のリスクとは関連がありません。 [96]パラセタモールの慢性使用者は、血液がんを発症するリスクが高くなる可能性があります。[97]
妊娠中の使用
妊娠中のパラセタモールの安全性は厳しく調査されている。妊娠初期のパラセタモールの使用と妊娠の悪影響や出生異常との間には関連がないと思われる。しかし、妊娠中にパラセタモールを長期使用した女性の子孫に喘息や発達・生殖障害が増加する可能性があるという兆候がある。[84]
妊娠中の母親によるパラセタモールの使用は小児喘息のリスク増加と関連しているが[98] [99]、パラセタモールが使用される可能性のある母体感染症も同様にリスク増加と関連しており、これらの影響を切り離すことは困難である。[84]小規模なメタ分析では、パラセタモールは自閉症スペクトラム障害、注意欠陥多動性障害、素行障害の20～30%増加とも関連しており、より大規模な人口統計を使用したメタ分析ではこの関連は低かったが、これが因果関係であるかどうかは不明であり、結果に潜在的なバイアスがあった。[84] [100] [101]また、研究の数が多く、一貫性があり、研究デザインが堅牢であることから、パラセタモールがこれらの神経発達障害のリスク増加を引き起こすことを強く裏付ける証拠となるという議論もある。[102] [103]動物実験では、パラセタモールは胎児のテストステロン産生を阻害し、いくつかの疫学的研究では、妊娠中期の母親の2週間以上のパラセタモールの使用と停留精巣との関連が示されました。一方、いくつかの研究では関連性は見つかりませんでした。[84]
妊娠中のパラセタモールの長期使用は避け、必要な場合にのみ、最小有効用量で最短期間使用することがコンセンサス推奨のようです。[84] [104] [105]
妊娠中は、パラセタモールとメトクロプラミドは、妊娠後期まではNSAIDsと同様に安全であるとみなされている。[106]
過剰摂取
パラセタモールの過剰摂取は、健康な成人に推奨されている1日の最大摂取量（3～4グラム）を超えて摂取することで引き起こされ、[40] [41]致命的な肝障害を引き起こす可能性があります。[107] [108] 1回の摂取量は1000mgを超えてはならず、摂取間隔は4時間以上あけてはならず、24時間以内に4回（4000mg）を超えて摂取してはいけません。[40]成人の過剰摂取の大部分は自殺未遂に関連していますが、多くのケースは偶発的であり、長期間にわたってパラセタモールを含む製品を複数使用することが原因であることが多いです。[109]
パラセタモールの毒性は、2003年までに米国で急性肝不全の最大の原因となり、[45] 2005年時点では、米国、英国、オーストラリア、ニュージーランドで、パラセタモールが薬物の過剰摂取の大半を占めていました。[110] 2004年時点で、パラセタモールの過剰摂取は、米国で他のどの薬理学的物質の過剰摂取よりも多くの中毒管理センターへの通報を引き起こしました。 [111] FDAによると、米国では「1990年代に、アセトアミノフェン関連の過剰摂取に関連して、年間56,000件の緊急治療室受診、26,000件の入院、および458人の死亡がありました。これらの推定では、意図しないアセトアミノフェンの過剰摂取は、緊急治療室受診の約25％、入院の10％、および死亡の25％を占めていました。」[112] [更新が必要][update]
過剰摂取は、処方オピオイドの娯楽目的の高用量使用に関係することが多く、これらのオピオイドはパラセタモールと併用されることが最も多い。[113]過剰摂取のリスクは、頻繁なアルコール摂取によって高まる可能性がある。[114]
パラセタモールの過剰摂取を治療しないと、長く痛みを伴う病気になる。パラセタモール中毒の兆候や症状は、最初は見られないか、非特異的な症状である。過剰摂取の最初の症状は通常、摂取後数時間で始まり、急性肝不全が始まると、吐き気、嘔吐、発汗、痛みが現れる。[115]パラセタモールを過剰摂取した人は眠ったり意識を失ったりしないが、パラセタモールで自殺を試みる人のほとんどは、薬によって意識を失うと誤って信じている。[116] [117]
治療は、体内からパラセタモールを除去し、グルタチオンを補充することを目的としている。[117] 過剰摂取後すぐに病院に来た場合は、活性炭を使用してパラセタモールの吸収を減らすことができる。解毒剤であるアセチルシステイン（ N-アセチルシステインまたはNACとも呼ばれる）はグルタチオンの前駆体として作用し、肝臓への損傷を防ぐか少なくとも軽減するのに十分な体の再生を助ける。肝臓への損傷が重度になると、肝臓移植が必要になることが多い。 [43] [118]
NAC は通常、治療ノモグラム（リスク要因のある人用とない人用）に従って投与されますが、リスク要因の使用を裏付ける証拠が乏しく一貫性がなく、リスク要因の多くが不正確で臨床現場で十分な確実性をもって判断することが難しいため、ノモグラムの使用は推奨されなくなりました。 [119] [120]パラセタモールの毒性はキノン代謝物 NAPQIによるもので、NAC はそれを中和するのにも役立ちます。[117] 腎不全も副作用の可能性があります。[114]
インタラクション
メトクロプラミドなどの消化管運動促進薬は、胃内容排出を促進し、パラセタモールの最高血漿濃度（Cmax ）に達するまでの時間（tmax）を短縮し、Cmaxを増加させます。プロパンテリンやモルヒネなどの胃内容排出を遅らせる薬剤は、tmaxを延長し、Cmaxを低下させます。 [ 121] [122]モルヒネとの相互作用により、患者がパラセタモールの治療濃度を達成できない可能性があります。メトクロプラミドとプロパンテリンとの相互作用の臨床的意義は不明です。[122]
シトクロム誘導剤がパラセタモールの代謝からNAPQIへの毒性経路を増強するのではないかという疑いがある（パラセタモール#薬物動態を参照）。概して、これらの疑いは確認されていない。[122]研究された誘導剤のうち、フェノバルビタール、プリミドン、イソニアジド、そしておそらくセントジョーンズワートについては、パラセタモールの過剰摂取で肝毒性が増加する可能性があるという証拠が存在する。[123]一方、抗結核薬イソニアジドはNAPQIの形成を70％削減する。[122]
ラニチジンはパラセタモールの曲線下面積（AUC）を1.6倍に増加させた。AUCの増加はニザチジンとシサプリドでも観察されている。この効果はこれらの薬剤がパラセタモールのグルクロン酸抱合を阻害することで説明される。[122]
パラセタモールはエチニルエストラジオールの硫酸化を阻害することで血漿中のエチニルエストラジオール濃度を22%上昇させる。 [122]パラセタモールはワルファリン療法中にINRを上昇させるため、1週間あたり2g以下に制限する必要がある。[124] [125] [126]
薬理学
薬力学
パラセタモールは、シクロオキシゲナーゼ（COX）の阻害とその代謝物であるN-アラキドノイルフェノールアミン（AM404）の作用という2つのメカニズムを通じて効果を発揮するようです。 [127]
最初のメカニズムを支持する薬理学的および副作用において、パラセタモールは、COX-1およびCOX-2酵素を阻害することによって作用する古典的な非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）に近く、特に選択的COX-2阻害剤に類似しています。[128]パラセタモールは、COX-1およびCOX-2酵素の活性型を還元することによってプロスタグランジンの合成を阻害します。これは、アラキドン酸および過酸化物の濃度が低い場合にのみ発生します。これらの条件下では、COX-2がシクロオキシゲナーゼの主な形態であり、パラセタモールの明らかなCOX-2選択性を説明しています。炎症の状態では、過酸化物の濃度が高く、パラセタモールの還元効果が打ち消されます。したがって、パラセタモールの抗炎症作用はわずかです。[127] [128]パラセタモールの抗炎症作用（COX阻害による）は、主に中枢神経系を標的とし、体の末梢領域を標的としないことも判明しており、胃出血などの従来のNSAIDsに伴う副作用がないことを説明しています。
2番目のメカニズムは、パラセタモールの代謝物AM404に集中しています。この代謝物は、パラセタモールを服用している動物の脳と人間の脳脊髄液で検出されています。 [127] [129]これは、脂肪酸アミド加水分解酵素の作用により、別のパラセタモール代謝物4-アミノフェノールから脳内で生成されます。[127] AM404は、カンナビノイド受容体CB1およびCB2の弱いアゴニスト、エンドカンナビノイドトランスポーターの阻害剤、およびTRPV1受容体の強力な活性化剤です。[127]この研究と他の研究は、エンドカンナビノイドシステムとTRPV1がパラセタモールの鎮痛効果に重要な役割を果たしている可能性があることを示唆しています。[127] [130]
2018年、末丸らは、マウスにおいて、パラセタモールがTRPV1受容体の活性化[131]とニューロンの過分極による神経興奮性の低下によって抗けいれん効果を発揮することを発見した[132] 。アセトアミノフェンの抗けいれん効果の正確なメカニズムは明らかではない。末丸らによると、アセトアミノフェンとその活性代謝物AM404は、マウスにおけるペンチレンテトラゾール誘発性けいれんに対して用量依存的な抗けいれん活性を示す。[131]
薬物動態
経口摂取後、パラセタモールは小腸から急速に吸収されるが、胃からの吸収はごくわずかである。したがって、吸収率は胃の内容物の排出に依存する。食物は胃の内容物の排出と吸収を遅らせるが、吸収される総量は同じままである。[133]同じ被験者において、パラセタモールの最高血漿濃度は、絶食時には20分後に達したが、摂食時には90分後に達した。高炭水化物（高タンパク質または高脂肪ではない）食物は、パラセタモールの最高血漿濃度を4分の1に低下させる。絶食状態でも、パラセタモールの吸収率は変動し、製剤によって異なり、最高血漿濃度は20分から1.5時間後に達します。[6]
パラセタモールの生物学的利用能は用量依存的であり、500 mg 投与時の 63% から 1000 mg 投与時の 89% まで増加する。[6]血漿消失半減期は 1.9～2.5 時間で、[6]分布容積はおよそ50 Lである。 [134]タンパク質結合は、過剰投与の場合を除き無視できるほど小さい。過剰投与の場合には、15～21% に達することがある。[6]典型的なパラセタモール投与後の血清中濃度は、通常 30 μg/mL (200 μmol/L) 未満でピークに達する。[135] 4 時間後、濃度は通常 10 μg/mL (66 μmol/L) 未満である。[135]
パラセタモールは主に肝臓でグルクロン酸抱合と硫酸化によって代謝され、生成物は尿中に排出されます（右の図を参照）。尿中に変化せずに排泄される薬物はわずか2～5％です。[6] UGT1A1とUGT1A6によるグルクロン酸抱合は、薬物代謝の50～70％を占めます。さらにパラセタモールの25～35％は、硫酸化酵素SULT1A1、SULT1A3、およびSULT1E1によって硫酸塩に変換されます。[136]
主にCYP2E1によるシトクロムP450酵素による酸化のマイナー代謝経路（5～15％）は、 NAPQI（N-アセチル-p-ベンゾキノンイミン）として知られる毒性代謝物を形成する。 [136] NAPQIはパラセタモールの肝毒性の原因である。パラセタモールの通常の用量では、NAPQIはグルタチオンとの抱合により急速に解毒される。無毒の抱合体APAP-GSHは胆汁に取り込まれ、さらにメルカプト酸抱合体とシステイン抱合体に分解され、尿中に排泄される。過剰摂取では、大量に形成されたNAPQIによってグルタチオンが枯渇し、NAPQIは肝細胞のミトコンドリアタンパク質に結合して酸化ストレスと毒性を引き起こす。[136]
代謝のもう一つの重要だがマイナーな方向は、1～2％のパラセタモールを脱アセチル化してp-アミノフェノールを形成することである。p-アミノフェノールはその後、脳内で脂肪酸アミド加水分解酵素によってAM404に変換され、パラセタモールの鎮痛作用に部分的に関与している可能性がある化合物である。[134]
化学
合成
古典的な方法
パラセタモールの古典的な製造法では、最後のステップとして無水酢酸で4-アミノフェノールをアセチル化する。これらの方法は 4-アミノフェノールの調製方法が異なっている。1 つの方法では、フェノールを硝酸でニトロ化して4-ニトロフェノールを得て、これをラネーニッケルで水素化して 4-アミノフェノールに還元する。別の方法では、ニトロベンゼンを電解還元して 4-アミノフェノールを直接得る。さらに、4-ニトロフェノールは無水エタノールまたは酢酸エチル中の塩化スズ(II)で選択的に還元され、91% の収率で 4-アミノフェノールを生成することができる。[137] [138] [139]
セラニーズ合成
セラニーズ社で開発された代替的な工業的合成法は、まずフッ化水素の存在下で無水酢酸でフェノールを直接アシル化してケトンにし、次にヒドロキシルアミンでケトンをケトキシムに変換し、最後に酸触媒ベックマン転位でセトキシムをパラアセチルアミノフェノール生成物に変換するというものである。[137] [140]
パラセタモールの調製のためのセラニーズ法
反応
4-アミノフェノールはパラセタモールのアミド加水分解によって得られる。この反応は尿サンプル中のパラセタモールの測定にも用いられる。塩酸で加水分解した後、 4-アミノフェノールはアンモニア溶液中でフェノール誘導体（例えばサリチル酸）と反応し、空気酸化によりインドフェノール染料を形成する。 [141]
歴史
アセトアニリドは、解熱作用だけでなく鎮痛作用も併せ持つことが偶然発見された最初のアニリン誘導体であり、 1886年にカーンとヘップによってアンチフェブリンという名前ですぐに医療現場に導入されました。[142]しかし、その容認できない毒性作用（最も憂慮すべきはメトヘモグロビン血症によるチアノーゼ、つまり鉄（Fe 3+）状態のヘモグロビン（メトヘモグロビン）の増加で、酸素と結合できず、組織への酸素運搬量が全体的に減少する）により、より毒性の低いアニリン誘導体の探索が促されました。[143]いくつかの報告によると、カーンとヘップ、またはフランスの化学者シャルル・ゲルハルトが1852年に初めてパラセタモールを合成しました。[47] [48]
1877年、ハーモン・ノースロップ・モースはジョンズ・ホプキンス大学で氷酢酸中のスズによるp-ニトロフェノールの還元によりパラセタモールを合成したが[144] [145] 、臨床薬理学者ジョセフ・フォン・メリングがパラセタモールを人間に試したのは1887年になってからであった。[143] 1893年、フォン・メリングは、別のアニリン誘導体であるフェナセチンとパラセタモールの臨床結果を報告する論文を発表した。 [146]フォン・メリングは、フェナセチンとは異なり、パラセタモールはメトヘモグロビン血症を引き起こす傾向がわずかにあると主張した。その後、パラセタモールはすぐに廃止され、フェナセチンが採用された。フェナセチンの売上により、バイエルは大手製薬会社の地位を確立した。[147]
フォン・メリングの主張は、米国の2つの研究チームがアセトアニリドとフェナセチンの代謝を分析するまで、半世紀にわたって基本的に異論はありませんでした。[147] 1947年、デビッド・レスターとレオン・グリーンバーグは、パラセタモールがヒトの血液中のアセトアニリドの主な代謝物であるという強力な証拠を発見し、その後の研究では、アルビノラットに大量のパラセタモールを与えてもメトヘモグロビン血症を引き起こさないと報告しました。[148] 1948年、バーナード・ブロディ、ジュリアス・アクセルロッド、フレデリック・フリンは、パラセタモールがヒトにおけるアセトアニリドの主な代謝物であることを確認し、それがその前駆体と同じくらい効果的な鎮痛剤であることを確立しました。[149] [150] [151]彼らはまた、メトヘモグロビン血症は主に別の代謝物であるフェニルヒドロキシルアミンによってヒトで引き起こされると示唆しました。 1949年にブロディとアクセルロッドが発表したフォローアップ論文では、フェナセチンもパラセタモールに代謝されることが立証された。[152]これによりパラセタモールの「再発見」がもたらされた。[143]
パラセタモールは、1950年に米国で初めてトリジェシックという名前で販売されました。これは、パラセタモール、アスピリン、カフェインの配合剤です。[145] 1951年に3人の使用者が血液疾患である無顆粒球症に罹患したという報告を受けて、パラセタモールは市場から撤去され、この疾患が無関係であることが明らかになるまで数年かかりました。[145]翌年の1952年、パラセタモールは処方薬として米国市場に戻りました。[153]英国では、1956年にスターリング・ウィンスロップ社がパラセタモールの販売をパナドールとして開始しました。これは処方箋がないと入手できず、子供や潰瘍のある人には安全であるためアスピリンよりも優れていると宣伝されました。[154] [155] 1963年にパラセタモールは英国薬局方に追加され、それ以来、副作用が少なく、他の医薬品との相互作用が少ない鎮痛剤として人気を博してきました。[154] [145]
パラセタモールの安全性に関する懸念から、1970年代まで広く受け入れられなかったが、1980年代には、英国を含む多くの国でパラセタモールの売上がアスピリンを上回った。これに伴い、鎮痛性腎症と血液毒性の原因とされたフェナセチンが商業的に消滅した。[143]米国では1955年以来[153]（別の情報源によると1960年[156] ）から処方箋なしで入手可能なパラセタモールは、一般的な家庭用薬となっている。[157] 1988年、スターリング・ウィンスロップはイーストマン・コダックに買収され、同社は1994年に市販薬の権利をスミスクライン・ビーチャムに売却した。 [158]
2009年6月、FDA諮問委員会は、人々を潜在的な毒性作用から守るために、米国におけるパラセタモールの使用に新たな制限を設けることを勧告した。成人1回の最大投与量は1000mgから 650mgに減らされ 、パラセタモールと他の製品との併用は禁止される。委員会のメンバーは、当時のパラセタモールの最大投与量が肝機能に変化をもたらすことが示されているという事実に特に懸念を抱いていた。[159]
2011年1月、FDAはパラセタモールを含む処方薬配合剤の製造業者に対し、 1錠または1カプセルあたりの含有量を325mg以下に制限するよう求め、製造業者に対し、処方薬配合剤のパラセタモール製品のラベルを更新して、重度の肝障害の潜在的リスクを警告するよう要求し始めた。[160] [161] [162] [163] [164] 製造業者は、処方薬製品中のパラセタモールの量を1投与単位あたり325mgに制限するために3年の猶予があった。 [161] [163]
2011年11月、英国医薬品・医療製品規制庁は、小児用液体パラセタモールの投与量を改訂した。[165]
2013年9月、ラジオ番組「 This American Life」[166]のエピソード「使用は指示通り」では、パラセタモールの過剰摂取による死亡が取り上げられた。この報道に続いて、ProPublicaは「FDAはアセトアミノフェンの危険性を示す研究を以前から認識していた。ジョンソン・エンド・ジョンソン傘下のタイレノール製造会社マクニール・コンシューマー・ヘルスケアも同様だ」[167] 、「タイレノール製造会社のマクニールは、同薬の使用者を保護するための安全警告、投与量制限、その他の対策に繰り返し反対してきた」 [168]と報じた。
社会と文化
ネーミング
パラセタモールはオーストラリア承認名[169]とイギリス承認名[170]であり、WHOや他の多くの国で使用されている国際一般名でもあります。アセトアミノフェンは米国採用名[170]と日本承認名であり、カナダ[170] 、ベネズエラ、コロンビア、イラン[170]で一般的に使用されている名前でもあります。 [171]パラセタモールとアセトアミノフェンはどちらも、化合物の化学名であるパラアセチルアミノフェノールの短縮形です。 「アセトアミノフェン」という言葉はN-アセチルアミノフェンオールの短縮形で、1955年にマクニール研究所によって造られ、初めて販売されました。[172] 「パラセタモール」という言葉はパラアセチルアミノフェンオールの短縮形で、 [ 173]フレデリック・スターンズ＆カンパニーによって1956年に造られました。[174]米国の調剤薬剤師が使用する頭字語APAPは、代替化学名[ N- ]アセチルパラアミノフェノールに由来しています。[175]
利用可能なフォーム
パラセタモールは経口剤、坐剤、静脈内剤の形で入手可能である。[176]静脈内パラセタモールは米国ではオフルメフというブランド名で販売されている。[177]
いくつかの製剤では、パラセタモールはオーストラリアではココダモール（BAN ）やパナデインと呼ばれることもあるオピオイドの コデインと配合されています。米国では、この配合は処方箋がないと入手できません。[178] 2018年2月1日現在、オーストラリアではコデインを含む医薬品も処方箋がないと入手できません。[179]パラセタモールは、ジヒドロコデイン[180] （コジドラモール（英国承認名（BAN））と呼ばれる）、オキシコドン[181] 、またはヒドロコドン[182]などの他のオピオイドとも配合されています。[183] 非常に一般的に使用されている別の鎮痛剤の組み合わせは、パラセタモールとプロポキシフェンナプシレートの組み合わせです。[183] パラセタモール、コデイン、およびドキシラミンコハク酸塩の組み合わせも利用できます。[184]
パラセタモールは、塩酸フェニレフリンと併用されることがあります。[185]アスコルビン酸、[ 185]、[186] カフェイン、[187] [188] クロルフェニラミンマレイン酸塩、[189]またはグアイフェネシン[190] [ 191] [192]などの第3の有効成分がこの併用に追加されることもあります。
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タイレノール500 mg カプセル -
パナドール 500 mg 錠 -
比較すると、純粋な薬剤は無色の結晶性粉末です。
研究
パラセタモールがCOVID-19の症状を治療する効果的な鎮痛剤であるという主張は根拠がないことが判明した。[193] [194] [195] [196]
獣医学的使用
猫
パラセタモールは猫にとって非常に有毒である。猫は解毒に必要なUGT1A6酵素を欠いているからである。初期症状としては、嘔吐、流涎、舌と歯茎の変色などがある。人間の過剰摂取とは異なり、肝臓障害が死因となることは稀である。その代わりに、メトヘモグロビン形成と赤血球中のハインツ小体生成が血液による酸素輸送を阻害し、窒息（メトヘモグロビン血症および溶血性貧血）を引き起こす。[197]中毒症の治療にはアセチルシステインが推奨される。[198]
犬
パラセタモールは、犬の筋骨格痛の治療においてアスピリンと同等の効果があると報告されている。[199]犬への使用が認可されているパラセタモール・コデイン配合剤（商品名：パーデールV）[200]は、獣医師、薬剤師、またはその他の資格のある人の監督下で購入することができる。[200]犬への投与は、獣医師のアドバイスのもと、細心の注意を払って行う必要がある。[200]
犬に対する毒性の主な影響は肝臓障害であり、消化管潰瘍の形成が報告されている。[198] [201] [202] [203]アセチルシステイン治療は、パラセタモール摂取後2時間以内に投与すると犬に有効である。[198] [199]
ヘビ
パラセタモールはヘビに対して致死性があり[204] 、グアムの外来種であるブラウンツリースネーク（Boiga irregressionis）の化学的制御プログラムとして提案されている。[205] [206]ヘビに食べさせる致死的な餌として、 80mgの用量がヘリコプターで撒かれた死んだネズミの中に挿入される[207] 。
注記
- ^ 米国、カナダ、日本、韓国、コロンビア、ベネズエラでは一般に「アセトアミノフェン」と呼ばれている[13]
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