シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤

COX-2は、腸管の癌や異常増殖と関連しているようです。COX-2の過剰発現は過剰なプロスタグランジンを生成し、それが大腸癌の可能性を高めることが示されています。^{[ 11 ]} COX阻害剤は、癌や前癌病変の発生を減少させることが示されています。国立癌研究所は、COX-2と癌についていくつかの研究を行っています。^{[ 12 ]} COX-2は抗腫瘍酵素として作用することができますが、特定のケースに限られます。^{[ 13 ]} FDAは、家族性腺腫性ポリポーシス（FAP）の治療薬としてセレブレックスを承認しました。^{[ 14 ]} COX-2阻害剤は現在、乳癌で研究されており^{[ 15 ]}、有益であるようです。^{[ 16 ]}

COX-2阻害剤は炎症性神経変性経路の抑制に効果的であることがわかっており、動物実験では大うつ病性障害、統合失調症、双極性障害、強迫性障害に対して有益な結果が出ている。^{[ 17 ]}これらはヒト臨床試験で確認する必要がある。^{[ 18 ]}現在の研究では、これらの疾患と慢性炎症との関連性が支持されており、COX-2阻害剤の使用により慢性炎症が減少するように見える。^{[ 17 ]}

COX-2阻害は、選択的COX-2阻害薬セレコキシブの抗炎症作用および鎮痛作用にとって極めて重要である。しかし、進行癌の治療におけるこの薬剤の有望性に関して、COX-2阻害が主要な役割を果たしているかどうかは不明であり、これは議論の的となり、集中的に研究されている問題となっている。近年、COX-2が存在しない状況下でセレコキシブの抗癌作用を媒介する上で重要であると思われる、COX-2以外のいくつかの細胞内成分が発見された。^{[ 19 ]}さらに、様々な悪性腫瘍細胞を用いた最近の研究では、これらの癌細胞の中にはCOX-2を全く含まないものもあるにもかかわらず、セレコキシブがこれらの細胞の増殖を阻害できることが示された。^{[ 20 ]}

セレコキシブの抗がん作用にはCOX-2以外の標的も重要であるという考えを裏付ける追加的な証拠は、セレコキシブの化学修飾体を用いた研究から得られている。セレコキシブの数十種類の類似体が、化学構造にわずかな変更を加えて生成された。^{[ 21 ]}これらの類似体の中にはCOX-2阻害活性を保持するものもあれば、そうでないものもあった。しかし、これらの化合物の細胞培養における腫瘍細胞殺傷能力を調べたところ、抗腫瘍効力はそれぞれの化合物がCOX-2を阻害できるかどうかに全く依存しないことが判明し、抗がん作用にはCOX-2の阻害は必要ないことが示された。^{[ 21 ] [ 22 ]}これらの化合物の 1 つである 2,5-ジメチルセレコキシブは、COX-2 を阻害する能力を全く欠いているにもかかわらず、実際にはセレコキシブ自体よりも強い抗がん活性を示すことが判明しました^{[ 23 ]。この抗がん効果は、高度に薬剤耐性のある腫瘍細胞[ 24 ]}およびさまざまな動物腫瘍モデルでも検証されました。 ^{[ 25 ] [ 26 ]}

臨床試験データの分析により、COX-2阻害剤ではプラセボと比較して心筋梗塞や脳卒中などの血管イベントの発生率が有意に増加することが明らかになった。^{[ 27 ] [ 28 ]} これらの結果を受けて、メルクは2004年9月にロフェコキシブを自主的に市場から撤退させ、規制当局はセレコキシブのラベルに枠囲み警告を課した。^{[ 27 ]} 従来のNSAIDにも心血管リスクがあることが判明し、同様の枠囲み警告につながった。^{[ 27 ]}

心血管系の問題の原因は、集中的な研究の対象となり、現在もその研究は続いている。^{[ 29 ]} 2012年現在、心血管系の悪影響は、血管におけるCOX-2の阻害が原因である可能性が最も高く、その結果、血管内でのプロスタサイクリンの産生が減少する という仮説に結果が収束しつつある。プロスタサイクリンは通常、血小板凝集と血管収縮を防ぐため、その阻害は過剰な血栓形成と血圧上昇につながる可能性がある。^{[ 29 ]}

COX-2酵素は、1988年にブリガムヤング大学の研究者ダニエル・シモンズによって発見された。^{[ 30 ]} マウスのCOX-2遺伝子は、UCLAの科学者ハーベイ・ハーシュマンによってクローン化され、その発見は1991年に発表された。^{[ 31 ]}

COX-2阻害剤の発見につながる基礎研究は、少なくとも2件の訴訟の対象となっている。ブリガムヤング大学は、シモンズの研究当時、BYUとファイザー社との関係において契約違反があったとしてファイザー社を提訴した。 ^{[ 32 ] [ 33 ]} 2012年4月に和解が成立し、ファイザー社は4億5000万ドルを支払うことに同意した。^{[ 34 ] [ 35 ]}もう1件の訴訟は、ロチェスター大学が所有する 米国特許第6,048,850号^{[ 36 ]}に基づいており、COX-2を選択的に阻害することで胃腸障害を引き起こさずに痛みを治療する方法を主張している。特許が発行されたとき、大学はシアール（後にファイザー）を相手取って訴訟を起こし、その訴訟はロチェスター大学対GDシアール社、358 F.3d 916（連邦巡回区控訴裁判所、2004年）と呼ばれた。裁判所は2004年にシアールに有利な判決を下し、大学はCOX-2を阻害できる化合物を必要とする方法をクレームしたが、その化合物の書面による説明を提供しなかったため、特許は無効であると判断した。^{[ 37 ] [ 38 ]}

プロスタグランジンの負の効果のみを阻害し、正の効果は損なわない特異的阻害剤を探索する過程で、プロスタグランジンは、その生合成に関わる特定の酵素であるシクロオキシゲナーゼの構造に基づいて、「良いプロスタグランジン」と「悪いプロスタグランジン」という2つの一般的なクラスに大まかに分類できることが発見された。

シクロオキシゲナーゼI酵素（COX-1）が合成に関与するプロスタグランジンは、消化管の維持と保護に関与する一方、シクロオキシゲナーゼII酵素（COX-2）が合成に関与するプロスタグランジンは、炎症と痛みに関与する。

既存の非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）は、COX-2とCOX-1に対する相対的な特異性において異なっています。アスピリンとイブプロフェンはCOX-2とCOX-1酵素の両方を阻害しますが、他のNSAID、特にメロキシカム（Mobic）は部分的なCOX-2特異性を持っているようです。^{[ 39 ]}アスピリンはCOX-2よりもCOX-1を阻害する力が約170倍強力です。^{[ 40 ]}メロキシカム7.5mg/日を23日間投与した研究で は、胃の損傷レベルはプラセボと同程度であり、メロキシカム15mg  /日では他のNSAIDよりも損傷レベルが低いことがわかっています。しかし、臨床現場では、メロキシカムは依然として潰瘍合併症を引き起こす可能性があります。

バルデコキシブとロフェコキシブは、COX-1よりもCOX-2を阻害する力が約300倍強力ですが、心臓への毒性が強すぎます。そのため、胃腸刺激を起こさずに痛みや炎症を緩和できる可能性があり、以前に副作用を経験したことがある人や、そのような合併症を引き起こす可能性のある併存疾患がある人にとっては朗報となることが期待されます。セレコキシブはCOX-1よりもCOX-2を阻害する力が約30倍強力で、エトリコキシブは106倍強力です。

1996年から2009年にかけて、スコット・ルーベンは、術後疼痛の予防と治療のために、ガバペンチンやプレガバリンと併用されることが多いCOX-2阻害剤の使用に関する臨床研究を行ったとされているが、2009年にその研究が捏造であったことが判明した。ルーベンは有罪を認め、罰金を支払い、6か月間服役し、医師免許を剥奪された。^{[ 41 ]}根拠に基づいた医療で使用されるメタ論文 の2009年のレビューでは、ルーベンの研究が除外されたことで一部のレビューはもはや有効ではなくなったものの、大多数のレビューの結論は変わらなかったことが判明した。^{[ 42 ]} レビューの結果、再検討が必要なルーベンの主張は、「脊椎手術後の骨治癒に対するコキシブの有害作用の欠如、手術後の慢性疼痛の発生率の低下を含むコキシブの予防的投与後の有益な長期結果、および静脈内局所麻酔のための局所麻酔薬にケトロラクまたはクロニジンを追加した場合の鎮痛効果」であることが判明した。^{[ 42 ] [ 43 ]}

セレブレックス（およびセレコキシブの他のブランド名）は1999年に発売され、米国で最も頻繁に処方される新薬に急速に成長しました。2000年10月までに、米国での売上は年間1億処方箋を超え、30億ドルに達し、さらに増加し​​ていました。セレブレックス単独の売上は2001年に31億ドルに達しました。スペインの調査によると、2000年1月から2001年6月の間に、NSAID処方箋の7%、NSAID支出の29%がCOX-2阻害剤でした。調査期間中、COX-2阻害剤は、専門医が処方したNSAID全体の10.03%から29.79%に、プライマリケア医が処方したNSAIDの1.52%から10.78%に増加しました（NSAIDの98.23%、COX-2阻害剤の94.61%はプライマリケア医によって処方されました）。専門医の場合、ロフェコキシブとセレコキシブは処方頻度がそれぞれ3番目と5番目に高いNSAIDでしたが、費用面ではそれぞれ1位と2位でした。一方、一般医の場合、処方頻度は9番目と12番目に高く、費用面では1位と4位でした。

販売およびマーケティング活動は、 JAMAに掲載されたセレコキシブ長期関節炎安全性試験^{[ 44 ]}（CLASS）とバイオックス消化器系アウトカム研究（VIGOR）^{[ 45 ]}という2つの大規模試験によって支えられていました。VIGOR試験は後に誤ったデータに基づいていたことが判明し、バイオックスは最終的に市場から撤退しました^{[ 46 ] 。}

交感神経系の小さな腫瘍（神経芽腫）では、COX-2 の発現レベルが異常であるように見える。^{[ 51 ]}これらの研究では、COX-2 酵素の過剰発現が腫瘍抑制因子p53 に悪影響を及ぼすことが報告されている。p53 は通常細胞質に存在するアポトーシス転写因子である。細胞 DNA が修復不可能なほど損傷すると、p53 は核に輸送され、そこで p53 を介したアポトーシスを促進する。^{[ 52 ]} COX-2 の代謝産物であるプロスタグランジン A2 (PGA2) と A1 (PGA1) の 2 つは、高濃度で存在すると細胞質内の p53 に結合し、核への移行を阻害する。これにより、実質的に p53 が細胞質内に隔離され、アポトーシスが阻止される。^{[ 52 ]} セレブレックス（セレコキシブ）などのコキシブは、過剰発現したCOX-2を選択的に阻害することで、p53が適切に機能することを可能にする。機能的なp53は、DNA損傷を受けた神経芽腫細胞にアポトーシスを誘導させ、腫瘍の増殖を停止させる。

COX-2 のアップレギュレーションは、ユビキチン化を介して p53 のリガンド結合とタグ付きタンパク質の破壊を媒介するタンパク質であるE3ユビキチンリガーゼHDM2のリン酸化と活性化にも関連している。^{[ 52 ]} この神経芽腫 HDM2 の過剰活性のメカニズムは不明である。研究によると、COX-2 阻害剤は HDM2 のリン酸化を阻害し、その活性化を防ぐ。in vitro では、COX-2 阻害剤の使用により、神経芽腫細胞に見られる活性型 HDM2 のレベルが低下する。COX-2 阻害剤が HDM2 のリン酸化を阻害する正確なプロセスは不明であるが、この活性型 HDM2 濃度の低下によって細胞内の p53 レベルが回復する。COX-2 阻害剤による治療後、回復した p53 機能により、DNA 損傷を受けた神経芽腫細胞はアポトーシスによって自殺し、腫瘍の成長サイズが減少する。^{[ 52 ]}