強皮症

強皮症
強皮症の一種で、モルフェアと呼ばれる。
専門	リウマチ学
通常の発症	中年期[1]
種類	局所性全身性強皮症[2]
原因	不明[2]
リスク要因	家族歴、特定の遺伝的要因、シリカへの曝露[3] [4] [5]
診断方法	症状、皮膚生検、血液検査に基づいて[6]
鑑別診断	混合性結合組織病、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、皮膚筋炎[1]
処理	支持療法[1]
薬	コルチコステロイド、メトトレキサート、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）[2]
予後	局所性：平均寿命は正常[7] 全身性：平均寿命の減少[3]
頻度	10万人あたり年間3人（全身性）[3]

強皮症は、皮膚、血管、筋肉、内臓に変化を引き起こす可能性のある自己免疫疾患のグループです。^{[2] [6] [8]}この疾患は、皮膚に限局する場合もあれば、他の臓器にも影響を及ぼす場合もあります。^[2]症状には、皮膚の肥厚、硬直、疲労感、寒さにさらされたときの手足の指への血流不良などがあります。^[1]この疾患の1つの形態はCREST症候群と呼ばれ、典型的にはカルシウム沈着、レイノー症候群、食道の問題、手足の指の皮膚の肥厚、および小さく拡張した血管の領域を引き起こします。^[1]

原因は不明ですが、異常な免疫反応が原因である可能性があります。^[2]危険因子には、家族歴、特定の遺伝的要因、シリカへの曝露が含まれます。^{[3] [4] [5]根本的なメカニズムは}結合組織の異常な増殖であり、これは免疫系が健康な組織を攻撃した結果であると考えられています。^[6]診断は症状に基づいて行われ、皮膚生検または血液検査によって裏付けられます。^[6]

治療法は知られていないが、治療により症状が改善する可能性がある。^[2]使用される薬剤には、コルチコステロイド、メトトレキサート、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）などがある。^[2]結果は病気の程度によって異なる。^{[3]局所性疾患の患者の平均}余命は一般的に正常である。^[7]全身性疾患の患者の平均余命は影響を受ける可能性があり、これはサブタイプによって異なります。^[3]死亡は、肺、胃腸、または心臓の合併症によることが多い。^[3]

全身型は、年間10万人に3人程度発症します。^[3]この病気は中年期に発症することが多いです。^[1]男性よりも女性に多く見られます。^[1]強皮症の症状は、1753年にカルロ・クルツィオによって初めて説明され、 ^[9] 1842年に詳しく記録されました。^[10]この用語は、ギリシャ語 で「硬い」を意味するsklerosと「皮膚」を意味するdermaに由来しています。^{[11] [12]}

潜在的な兆候と症状には以下が含まれる：^{[13] [14] [15]}

• 心血管系：レイノー現象（罹患者の 30% に現れる症状で、罹患者の 95% に病気の途中で起こる）、指先の治癒した陥凹性潰瘍、皮膚および粘膜の毛細血管拡張、伝導異常による動悸、不整脈、失神、高血圧、うっ血性心不全
• 消化器：胃食道逆流症、膨満感、消化不良、食欲不振、便秘と交互する下痢、乾燥症候群およびその合併症、歯のゆるみ、嗄声（胃酸の逆流による）。
• 肺：呼吸困難、胸痛（肺動脈性肺高血圧症による）、間質性肺疾患による乾いた持続的な咳の進行性の悪化
• 筋骨格系：関節、筋肉痛、関節可動域の低下、手根管症候群、筋力低下
• 泌尿生殖器：勃起不全、性交痛、腎臓障害、または腎不全
• その他：三叉神経痛による顔面痛、手の知覚異常、頭痛、脳卒中、疲労、石灰沈着、体重減少

強皮症は遺伝的要因と環境的要因によって引き起こされます。^{[4] [5] [16] [17]} HLA遺伝子の変異は、いくつかの症例の発症に重要な役割を果たしているようです。同様に、シリカ、芳香族および塩素系溶剤、ケトン、トリクロロエチレン、溶接煙、ホワイトスピリットへの曝露は、罹患した人のごく一部で症状に寄与しているようです。^{[4] [5] [16] [17] [18]}

強皮症は、コラーゲン合成の増加（硬化につながる）、小血管の損傷、Tリンパ球の活性化、および変性した結合組織の生成を特徴とする。^[19]その発症機序として提案されているものは以下のとおりである：^{[20] [21] [22] [23] [24]}

• これは血管系、おそらくは内皮レベルでの誘発イベントから始まります。誘発イベントはまだ解明されていませんが、ウイルス性因子、酸化ストレス、または自己免疫である可能性があります。内皮細胞の損傷とアポトーシスが起こり、血管の漏出を引き起こし、初期の臨床段階で組織浮腫として現れます。この段階では、主にTh1およびTh17媒介疾患です。
• この後、血管新生障害および血管形成障害（内皮前駆細胞の減少）によって血管系がさらに損なわれますが、これはおそらく抗内皮細胞抗体（AECA）の存在に関連しています。この血管新生障害にもかかわらず、この疾患の患者ではPDGFやVEGFなどの血管新生促進成長因子のレベルの上昇がしばしば見られます。血管拡張と血管収縮のバランスが崩れ、最終的に血管収縮が起こります。損傷した内皮は、血栓形成の起点となり、虚血再灌流障害および活性酸素種の生成にさらに寄与します。これらの後期段階はTh2極性によって特徴付けられます。
• 損傷した内皮細胞は接着分子とケモカインを上方制御して白血球を誘引し、これにより自然免疫と獲得免疫の反応が起こり、トポイソメラーゼ Iを含むさまざまな酸化抗原に対する耐性が失われます。B細胞は形質細胞に成熟し、この疾患の自己免疫要素がさらに進みます。T 細胞は Th2 細胞を含むサブセットに分化し、組織線維化に重要な役割を果たします。次に、抗トポイソメラーゼ 1抗体がI 型インターフェロンの産生を刺激します。
• 線維芽細胞は、複数のサイトカインと成長因子によって動員され、活性化されて筋線維芽細胞を生成します。線維芽細胞と筋線維芽細胞におけるトランスフォーミング成長因子β（TGF-β）シグナル伝達の調節不全は、強皮症患者を対象とした複数の研究で観察されています。線維芽細胞と筋線維芽細胞の活性化は、コラーゲンやその他の関連タンパク質の過剰な沈着につながり、線維症につながります。この段階にはB細胞が関与しており、 B細胞によって産生されるIL-6とTGF-βはコラーゲンの分解を減少させ、細胞外マトリックスの産生を増加させます。エンドセリンシグナル伝達は線維症の病態生理に関与しています。^[25]

ビタミンDは、この病気の病態生理に関与していると考えられています。ビタミンDの血漿レベルと強皮症の重症度の間には逆相関が見られ、ビタミンDは免疫系の働きを調節（通常は抑制）する上で重要な役割を果たすことが知られています。^[26]

典型的な強皮症は、典型的には左右対称の皮膚肥厚と定義され、症例の約70％はレイノー現象、爪郭毛細血管変化、抗核抗体も呈する。罹患した人は全身臓器の障害を経験する可能性がある。強皮症の単一の検査が常に有効であるわけではないため、診断は除外診断の問題となることが多い。非典型強皮症では、皮膚の変化が見られないか、指の腫れのみでこれらの変化が見られる場合がある。^[27]

臨床検査では、抗scl70（全身性びまん性型の原因）や抗セントロメア抗体（全身性限局型およびCREST症候群の原因）などの抗トポイソメラーゼ抗体が検出される場合があります。抗U3や抗RNAポリメラーゼなどの他の自己抗体も検出される場合があります。^[28] 抗二本鎖DNA自己抗体は血清中に存在する可能性があります。^[要出典]

鑑別診断に含まれる疾患には以下のものがある：^[29]

• 好酸球増多症は、血液中に好酸球 （寄生虫を攻撃し、特定のアレルギー反応に関与する免疫細胞の一種）が過剰に存在する状態です。
• 好酸球増多症筋肉痛症候群は、L-トリプトファンサプリメントによって引き起こされる好酸球増多症の一種です。
• 好酸球性筋膜炎は、腕や脚の骨格筋、骨、血管、神経を囲む結合組織に影響を及ぼします。
• 移植片対宿主病は、骨髄移植の結果として起こる自己免疫疾患であり、移植された骨髄の免疫細胞が宿主の体を攻撃します。
• 菌状息肉腫は皮膚T細胞リンパ腫の一種で、全身に発疹を引き起こすまれな癌です。
• 腎性全身性線維症は、通常、腎不全によって引き起こされ、組織の線維化（肥厚）を引き起こす病気です。
• 原発性胆汁性肝硬変は肝臓の自己免疫疾患です。
• 原発性肺高血圧症
• 複合性局所疼痛症候群

強皮症は、限局性または拡散性の硬くて滑らかな象牙色の領域が動きにくく、皮膚が麻痺したように見えるのが特徴で、局所型と全身型の両方で発生する疾患です。^[30]

強皮症の治療法は知られていないが、症状の緩和はしばしば達成される。これには以下の治療が含まれる: ^{[13] [31]}

• カルシウムチャネル遮断薬、アルファ遮断薬、セロトニン受容体拮抗薬、アンジオテンシンII受容体阻害薬、スタチン、局所硝酸塩、イロプロストなどの血管拡張薬によるレイノー現象
• ホスホジエステラーゼ5阻害剤（シルデナフィルなど）またはイロプロストによる指潰瘍
• ボセンタンによる新たな指潰瘍の予防
• テトラサイクリンなどのテトラサイクリン系抗生物質による腸内細菌叢の過剰増殖に起因する栄養失調
• シクロホスファミド、アザチオプリン（コルチコステロイドの有無にかかわらず）による間質性肺疾患
• エンドセリン受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼ5阻害薬、プロスタノイドによる肺動脈性高血圧症
• 制酸剤または消化管運動促進剤による胃食道逆流症
• アンジオテンシン変換酵素阻害剤およびアンジオテンシン II 受容体拮抗薬による腎臓危機

免疫抑制剤を用いた全身性疾患修飾治療がよく用いられる。^{[16] [32] [33] [34] [35] [36]}この治療に使用される免疫抑制剤には、アザチオプリン、メトトレキサート、シクロホスファミド、ミコフェノール酸、静注免疫グロブリン、リツキシマブ、シロリムス、アレファセプト、チロシンキナーゼ阻害剤のイマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブなどがある。^{[16] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37]}

研究中の実験的治療法としては、エンドセリン受容体拮抗薬、チロシンキナーゼ阻害剤、β-グリカンペプチド、ハロフジノン、バシリキシマブ、アレムツズマブ、アバタセプト、造血幹細胞移植などがある。^{[38] [39]}

2012年時点で^{[アップデート]}、全身性強皮症の5年生存率は約85％であるのに対し、10年生存率は70％をわずかに下回っています。^[43]これはサブタイプによって異なります。局所性強皮症が死に至ることはめったにありませんが、全身性強皮症は死に至る可能性があり、びまん性全身性強皮症は限局性強皮症よりも予後が悪いです。強皮症​​に関連する主な死亡原因は、肺高血圧症、肺線維症、強皮症性腎クリーゼです。^[28]強皮症の人は、骨粗鬆症や癌（特に肝臓癌、肺癌、血液癌、膀胱癌）を発症するリスクも高くなります。^[44]強皮症は心血管疾患のリスク増加とも関連しています。^[45]

オーストラリアのコホート研究によると、1985年から2015年の間に強皮症患者の平均寿命は66歳から74歳に増加した（オーストラリアの平均寿命は同時期に76歳から82歳に増加した）。^[46]

強皮症は20歳から50歳の間に最も一般的に発症しますが、どの年齢層でも発症する可能性があります。^{[13] [28]}女性は男性よりも強皮症を発症する可能性が4倍から9倍高くなります。^[28]

この病気は世界中で見られる。^[28]米国では、有病率は100万人あたり240人と推定され、強皮症の年間発症率は100万人あたり19人である。^[28]同様に米国では、アフリカ系アメリカ人の方が白人よりもわずかに多く見られる。チョクトー族のネイティブアメリカンは、ヨーロッパ系アメリカ人よりも内臓に影響を及ぼすタイプの強皮症を発症する可能性が高い。^[28]ドイツでは、有病率は100万人あたり10〜150人で、年間発症率は100万人あたり3〜28人である。^[43]南オーストラリア州では、年間発症率は100万人あたり23人で、有病率は100万人あたり233人である。^[47]

妊娠中の強皮症は複雑な状況であり、母子双方のリスクが高まります。^[48]全体的に、強皮症は在胎週数に対する胎児体重の減少と関連しています。^[48]強皮症の治療には、シクロホスファミド、メトトレキサート、ミコフェノール酸などの既知の催奇形性物質が含まれることが多いため、妊娠中はこのような薬剤を慎重に避けることが推奨されます。^[48]このような場合、ヒドロキシクロロキンと低用量コルチコステロイドが病気の制御に使用されることがあります。^[48]

• 先天性筋膜ジストロフィー
• チチ・デヴェイン（死の前の数年間に強皮症を発症）

• 健康に関する配布資料: 強皮症 – 米国国立関節炎・筋骨格・皮膚疾患研究所