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サイケデリックは幻覚剤の一種で、主な効果は非日常的な精神状態（サイケデリック体験または「トリップ」として知られる）や知覚される「意識の拡張」を引き起こすことである。[ 1 ] [ 2 ]古典的幻覚剤またはセロトニン作動性幻覚剤とも呼ばれるサイケデリックという用語は、ケタミンやMDMAのようにサイケデリアとは異なる、あるいはサイケデリアに近い様々な種類の幻覚剤も含むように、より広義に使用されることもある。[ 3 ]
古典的な幻覚剤は一般的に特定の心理的、視覚的、聴覚的変化を引き起こし、多くの場合、意識状態を大幅に変化させます。[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]これらは幻覚剤の科学と文化に最も大きな影響を与えており、メスカリン、LSD、シロシビン、DMTなどが含まれます。[ 8 ] [ 9 ]天然由来および合成のセロトニン作動性幻覚剤は多数存在します。[ 10 ] [ 11 ]
ほとんどの幻覚剤は、トリプタミン類、フェネチルアミン類、リゼルガミド類の3つの化学化合物ファミリーのいずれかに分類されます。これらは、脳内のセロトニン5-HT2A受容体と呼ばれる受容体に結合して活性化することで幻覚作用を発揮するため、セロトニン5-HT2A受容体アゴニストの一種です。[ 1 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 5 ] [ 3 ]セロトニン5-HT2A受容体を活性化することで、 [ 14 ]感覚知覚と認知に関わる脳内の主要回路の活動を調節します。しかし、幻覚剤がセロトニン5- HT2A受容体を介して知覚と認知に変化をもたらす正確なメカニズムはまだ解明されていません。[ 15 ]サイケデリック体験は、瞑想で経験されるような非日常的な意識形態[ 16 ] [ 2 ]、神秘体験[ 7 ] [ 6 ] [ 17 ]、臨死体験[ 6 ]などと比較されることが多く、これらもまた、デフォルトモードネットワーク（DMN）活動の変化によって部分的に支えられているようです。[ 18 ] [ 19 ]自我の死という現象は、サイケデリック体験の重要な特徴としてよく説明されます。[ 16 ] [ 2 ] [ 6 ]
国連条約の下では、多くの幻覚性薬物は合法的な許可、免除、またはライセンスなしに世界中で所持することは違法であり、宗教的使用または研究の文脈では例外が時折ある。これらの規制にもかかわらず、幻覚剤の娯楽的使用は一般的である。[ 20 ] [ 21 ]また、天然の幻覚剤をエンセオゲンとして使用してきた長い歴史があり、数千年前まで遡る。法的障壁により、幻覚剤の科学的研究はより困難になっている。しかし、研究は行われており、研究によると、幻覚剤は生理学的に安全であり、中毒につながることはまれである。[ 22 ] [ 23 ]幻覚性薬物は、うつ病、不安、中毒、心的外傷後ストレス障害（PTSD）などの治療を含む医療での使用について研究されている。 [ 19 ] [ 5 ]さらなる研究が必要であるが、既存の結果は、幻覚剤が特定の症状の効果的な治療になる可能性があることを示唆している。[ 19 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 21 ] YouGovによる2022年の調査では、アメリカ人の28%が人生のある時点で幻覚剤を使用したことがあると判明した。[ 27 ]
セロトニン作動性幻覚剤の主な例、および最もよく知られているものには、次のものがあります。[ 10 ] [ 28 ] [ 4 ]
MDMA（「エクスタシー」）には弱い幻覚作用もあると言われることがあるが、幻覚剤というよりは主にエンタクトゲンとして作用し、分類されている。 [ 56 ] MDAやMMDAのような密接に関連する薬物は、はるかに一般的ではないものの、より強い幻覚作用がある。[ 51 ]
上記の幻覚剤に加えて、あまり知られていない幻覚剤が数百種類も存在します。[ 19 ] [ 51 ] [ 36 ] [ 57 ]一部の研究では、10万種類以上のセロトニン作動性幻覚剤が存在する可能性があると示唆されています。[ 19 ]
サイケデリックドラッグの娯楽的使用は、1960年代半ばのサイケデリック時代から一般的であり、バーニングマンなどのフェスティバルやイベントで引き続き見られる。[ 20 ] [ 21 ] 2013年の調査では、アメリカの成人の13.4%が人生のある時点でサイケデリックドラッグを使用したことがあると判明した。[ 59 ]
RAND Corporationによる2024年6月の報告書によると、シロシビンキノコは現在、米国成人の間で最も広く使用されている幻覚剤である。RANDの全国調査によると、成人の3.1%が過去1年間にシロシビンを使用したと報告しており、約12%が生涯に一度使用したことがあると報告している。LSDについても同様の生涯使用率が報告されているが、MDMA（エクスタシー）は生涯使用率が7.6%と低い。過去1か月間に何らかの幻覚剤を使用したと報告した成人は1%未満である。[ 60 ]
2025年に発表されたドイツの成人11,299人を対象とした全国調査では、回答者の5.0%が生涯に一度は幻覚剤を使用したことがあると回答し、そのうち0.7%が過去6か月以内に使用したと回答した。[ 61 ]回答者の約3%が生涯に一度はLSD、LSD類似体、シロシビン、または関連物質を使用したことがあり、そのうち0.5%が過去6か月以内に使用したことがある。生涯における中～高用量の使用率（3.9%）はマイクロドージング（2.7%）よりも高かった。使用パターンは、性別、年齢、居住地、収入、婚姻状況などの社会人口統計学的特性によって異なっていた。
アヤワスカ（ DMTを含む）、サンペドロ、ペヨーテ、ペルー産トーチ（いずれもメスカリンを含む）、シロシビン含有キノコ（シロシンとシロシビンを含む）、タベルナンセ・イボガ（独特の幻覚剤イボガインを含む）など、よく言及される、あるいは伝統的な幻覚剤の多くは、世界のさまざまな地域、特にラテンアメリカ、そしてイボガの場合はアフリカのガボンにおいて、先住民による精神的、シャーマニズム的、伝統的な使用の長い歴史を持っています。 [ 62 ]さまざまな国や地域が、特定の幻覚剤の伝統的または精神的な使用と関連付けられるようになりました。たとえば、メキシコのオアハカの先住民マサテク族によるシロシベキノコの古代の幻覚作用のある使用[ 63 ]や、アマゾン盆地、特にペルーでのアヤワスカの醸造が、精神的および肉体的な癒しや宗教的な祭りのために使用されていることなどです。[ 64 ]ペヨーテは、北米のリオグランデ渓谷で先住民部族によって数千年にわたって幻覚剤として使用されてきました。[ 65 ]南米のアンデス地域では、サンペドロサボテン（Echinopsis pachanoi ）が、おそらく伝統的な薬として、長い使用の歴史があります。考古学的研究では、モチェ文化[ 66 ]、ナスカ文化[ 67 ] 、チャビン文化など、2000年前に遡る使用の証拠が見つかっています。ローマ・カトリック教会当局はスペインによる征服後、その使用を抑圧しようと試みたが[ 68 ] 、これは失敗に終わった。その証拠に、通称「サンペドロサボテン」（聖ペテロサボテン）にはキリスト教的な要素が含まれている。この名前は、聖ペテロが天国の鍵を持っているように、サボテンの効果によって使用者は「地上にいながら天国に到達できる」という信仰に由来する[ 69 ] 。 2022年、ペルー文化省はペルー北部におけるサンペドロサボテンの伝統的な使用を宣言した。文化遺産。[ 70 ]
西洋文化圏の人々は、精神療法や娯楽目的で幻覚剤を使用する傾向があるが、先住民文化、特に南米の先住民文化の多くは、占いなどの超自然的な目的で幻覚剤を使用する傾向があるようだ。これは「治癒」や健康にも関係することが多いが、一般的には、幻覚状態を利用して病気やその原因を「特定」したり、失くした物を見つけたり、呪術の被害者や加害者を特定したりするなど、個人の不調の原因を探る文脈で用いられる。[ 71 ]一部の文化や地域では、アヤワスカやエクアドル東部の幻覚性地衣類（ Dictyonema huaorani） （ 5-MeO-DMTとシロシビンの両方を含むとされる）などの幻覚剤自体も、ブルグマンシアやラトゥアなどのナス科の幻覚剤と同様に、魔女や呪術師が悪意のある魔術を行うために使用されてきた。[ 71 ]
サイケデリック療法（またはサイケデリック補助療法）は、精神障害の治療にサイケデリック薬を使用することを提案している。[ 72 ] 2021年現在、サイケデリック薬はほとんどの国で規制物質であり、サイケデリック療法は臨床試験以外では合法的に利用できない。[ 73 ] [ 74 ]しかし、シロシビンやLSDなどの特定のサイケデリック薬は、オーストラリア、スイス、カナダ、イスラエルなどのいくつかの国で、特別なアクセスプログラムの下で、治療抵抗性うつ病などの症状の治療に合法的に承認され、使用されている。[ 75 ] [ 76 ] [ 77 ] [ 78 ]
サイケデリック療法の手順は、従来の精神科薬を用いた療法とは異なります。従来の薬は通常、少なくとも1日1回は監督なしで服用されますが、現代のサイケデリック療法では、治療的文脈の中で1回のセッション（または最大3回のセッション）で薬が投与されます。[ 79 ]治療チームは、事前に患者を体験に備えさせ、その後、薬物体験から得た洞察を統合するのを助けます。[ 80 ] [ 81 ] [ 82 ]薬を摂取した後、患者は通常、アイマスクを着用し、音楽を聴いてサイケデリック体験に集中しやすくします。治療チームは、不安や見当識障害などの副作用が生じた場合にのみ、安心感を与えるために介入します。[ 80 ] [ 81 ]
2022年現在、幻覚剤療法に関する質の高いエビデンスは比較的少なく、幻覚剤療法のさまざまな形態や応用の有効性と安全性を確実に示すためには、より大規模な研究が必要である。[ 24 ] [ 25 ]好ましい初期結果に基づき、進行中の研究では、大うつ病性障害[ 24 ] [ 83 ]や末期疾患に関連する不安やうつ病[ 24 ] [ 84 ]などの症状に対する幻覚剤療法の提案が検討されている。米国食品医薬品局は、治療抵抗性うつ病および大うつ病性障害に対するシロシビン療法に、有望な薬物療法の承認の可能性の評価を迅速化する画期的治療ステータスを与えた。[ 73 ]
治療目的で使用される幻覚剤は、能動的な「スーパープラセボ」として作用する可能性があると提唱されている。[ 85 ] [ 86 ] [ 87 ]一方、盲検化の失敗によって引き起こされる逆プラセボ効果（または「ノウセボ」効果）は、幻覚剤による大きな効果量の錯覚を生み出す可能性がある。[ 88 ] [ 89 ]
サイケデリック・マイクロドージングとは、創造性の向上、身体エネルギーレベルの向上、感情のバランス、問題解決タスクのパフォーマンスの向上、不安、うつ病、依存症の治療を目的として、閾値以下の用量（マイクロドージング）のサイケデリックを使用する実践である。 [ 90 ] [ 91 ]マイクロドージングの実践は21世紀に入ってより広まり、より多くの人がこの実践から長期的な恩恵を受けていると主張している。[ 92 ] [ 93 ]
2022年の研究では、自然言語におけるシロシビンのマイクロドージングの特徴が認識され、少量の幻覚剤には応用の可能性があり、マイクロドージングスケジュールの生態学的観察が可能であると結論付けられました。[ 94 ] [ 95 ]
以下の表は、臨床研究に基づいて決定された主要なセロトニン作動性幻覚剤、およびエンタクトゲンと軽度の幻覚剤であるMDMA （「エクスタシー」）の投与量を示しています。[ 96 ] [ 97 ] [ 98 ] [ 99 ] [ 100 ] [ 101 ] [ 102 ]他の投与計画も報告されています。[ 98 ]
乾燥したシロシビン含有キノコの場合、微量摂取量は0.1g から0.3g 、幻覚作用のある摂取量は1.0g から3.5～5.0gです 。[ 103 ] [ 104 ] [ 105 ]上記の1.0～5.0gの 範囲は、約10～50mgのシロシビン摂取量に相当します 。[ 105 ]シロシビン含有キノコは、シロシビンとシロシンの含有量が異なりますが、通常は乾燥キノコの重量の約1%です（総量またはシロシビンとシロシンの合計含有量）。[ 104 ] [ 106 ] [ 107 ] [ 105 ] [ 108 ] [ 109 ] [ 110 ] [ 111 ]シロシビンとシロシンは効力と用量が似ているが、シロシンは約 1.4 倍活性が高く、これは2 つの化合物の分子量の違いに関連している。 [ 107 ] [ 112 ] [ 113 ]
2C-B、2C-E、2C-P、メタリルレスカリン（MAL）、4-HO-DiPTなどの一部の幻覚剤は、用量反応曲線が急峻であると言われており、軽い体験と現実からの圧倒的な断絶との間の用量の差は小さい可能性がある。[ 51 ]： 506、518 [ 36 ]： 467対照的に、2C-Dは、異常に広い緩やかな用量範囲を持つと説明されている。[ 51 ] [ 114 ]
主要な幻覚剤の典型的な持続時間は次のとおりです。[ 96 ] [ 51 ] [ 36 ] [ 115 ]
経口サイケデリック薬の中で最も作用時間が短いのは、あまり知られていないASR-3001（5-MeO-iPALT）（1.5～2.5時間）[ 124 ] [ 125 ]と4-HO-DiPT（2～3時間）[ 36 ]であり、最も作用時間が長い既知のサイケデリック薬は2C-G-5（32～48時間）である[ 126 ] [ 51 ] 。しかし、DOMのようなDOxサイケデリック薬やFLYサイケデリック薬であるBromo-DragonFLY（DOB-DFLY）は、高用量では数日間効果が持続する可能性があると報告されている[ 127 ] [ 128 ] [ 129 ] [ 130 ] [ 131 ] 。
19世紀と20世紀から、古典的な幻覚剤によって生じる効果の共通の現象学的構造を定義しようとする試みが何度か行われてきたが、普遍的に受け入れられている分類法はまだ存在しない。 [ 132 ] [ 133 ]低用量では、幻覚体験の特徴には、表面の歪み、形状の暗示性、パレイドリア、色の変化などの感覚の変化が含まれる。使用者は、以前に経験したことのない強烈な色を報告することが多く、反復的な幾何学的形状や形態定数もよく見られる。高用量では、共感覚や追加の空間的または時間的次元の経験など、感覚（特に視覚）知覚の強烈で根本的な変化を引き起こすことが多い。 [ 134 ]トリプタミン類は、共感の増大、視覚の歪み（漂流、変形、呼吸、さまざまな表面や物体の溶解）、聴覚幻覚、十分な用量での自我の崩壊または自我の死、神秘的、超個人的、精神的な体験、自律的な「存在」との遭遇、時間の歪み、目を閉じた時の幻覚、十分な用量での現実からの完全な乖離など、古典的なサイケデリック状態を引き起こすことがよく知られています。[ 135 ]ルイス・ルナは、サイケデリック体験は明らかにグノーシスのような性質を持っていると述べており、それらは「意識を高め、個人の発達に深く貢献できる学習体験」を提供すると述べています。[ 136 ]チェコの精神科医スタニスラフ・グロフは、キャリアの初期にLSDなどの幻覚剤の効果を研究し、その体験について、「存在の本質に関する複雑で啓示的な洞察が一般的であり、通常は、この知識が日常生活で共有する知覚や信念よりも究極的に重要で『現実的』であるという確信を伴う」と述べている。従来、幻覚剤の主観的現象学的効果の標準モデルは、通常LSDに基づいており、「幻覚的」とみなされるものはすべて、明らかにLSDとその特定の効果と比較されてきた。[ 5 ]
良いトリップは、非常に楽しいと報告されており、通常、強烈な喜びや陶酔感、人生への感謝の気持ちの高まり、不安の軽減、精神的な悟りの感覚、宇宙との一体感や相互接続感を伴います。[ 137 ] [ 138 ]否定的な体験は、俗に「悪いトリップ」として知られており、不合理な恐怖、不安、パニック、パラノイア、恐怖、不信感、絶望感、さらには自殺願望など、さまざまな暗い感情を引き起こします。[ 139 ]悪いトリップがいつ起こるかを予測することは不可能ですが、気分、周囲の環境、睡眠、水分補給、社会的状況、その他の要因をコントロールすることで（俗に「セットとセッティング」と呼ばれる）、悪いトリップのリスクを最小限に抑えることができます。[ 140 ] [ 141 ]「セットとセッティング」の概念は、一般的に、せん妄剤、催眠剤、解離性麻酔薬などの他のタイプの幻覚剤よりも、サイケデリックスに当てはまるようです。[ 142 ]
幻覚剤には、シロシビンやDMTなどの天然トリプタミン類、天然フェネチルアミンであるメスカリン、エルギン（リゼルグ酸アミド；LSA）などの天然リゼルグ酸アミド類、そしてLSDや2C-Bなどの合成類似体や誘導体が含まれます。これらの幻覚剤の多くは、化学構造は異なりますが、驚くほど似た効果をもたらします。しかし、多くの使用者は、3つの主要なグループには、体験の「感覚」において主観的に異なる性質があり、それを言葉で表現するのは難しいと経験的に報告しています。また、薬物間には非常に大きな違いがある場合もあります。例えば、5-MeO-DMTは、他の幻覚剤に典型的な視覚効果をほとんど引き起こしません。[ 5 ] [ 44 ]追加の例として、DiPT は主に聴覚に影響を与えると言われており、[ 143 ] [ 51 ] 2C-T、[ 51 ] 2C-T-17、[ 51 ] MiPT、[ 36 ]およびASR-3001 (5-MeO-iPALT) [ 125 ] [ 144 ] [ 145 ]は、視覚がほとんどまたはまったくない状態で、思考または「ヘッドスペース」に幻覚作用をもたらすと言われており、N -メチルトリプタミン(NMT) は空間幻覚剤であると言われています。[ 146 ] [ 147 ]
幻覚剤の視覚効果は再現されており、これらの作品は幻覚剤の複製として知られています。[ 148 ] [ 149 ] [ 150 ] [ 151 ] [ 152 ]
ごくまれに、セロトニン作動性幻覚剤による幻覚作用を経験しない人もいる。[ 153 ]
幻覚作用に加えて、他の精神活性作用も持つ幻覚剤もある。 [ 154 ] [ 130 ] [ 51 ]例えば、LSDやDOMのような幻覚剤は、軽度の刺激作用や「精神を活性化させる」（つまり、急性抗うつ作用）効果があるとされている。[ 154 ] [ 130 ] DOET（低用量）、Ariadne、ASR-2001 （2CB-5PrO）などの幻覚剤や関連薬物は、特にそのような効果について研究されている。[ 130 ] [ 51 ] [ 155 ] [ 156 ] [ 144 ] 2C-Bは、低用量で軽度のエンタクトゲン効果があるとされている。 [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] 5-MeO-DiPTおよび5-MeO-MiPTは、通常の用量で触覚および性的興奮の増強、軽度のエンタクトゲン効果、および軽度の幻覚効果を含む、独特で珍しい効果を示します。[ 36 ] [ 157 ] [ 158 ] [ 159 ] [ 55 ]
幻覚剤の中で唯一、LSDは二相性の効果を示し、初期の幻覚状態と遅れて現れる「妄想」または精神病様の状態を含む、時間的に異なる2つの効果段階を示します。[ 5 ] [ 160 ] [ 161 ] [ 162 ] [ 163 ] [ 164 ] LSDの遅れて現れる第2の効果段階は、ドーパミンD2様受容体アゴニズムに関連しており、おそらくその代謝物である13-ヒドロキシ-LSDの非常に強力なドーパミンD4受容体アゴニズムによるものです。[ 5 ] [ 161 ] [ 162 ] [ 163 ] [ 164 ]
MDMAやMDAなどのMDxx化合物やα-メチルトリプタミン（AMT）などのα-アルキルトリプタミン類といった一部の薬物は、様々な程度の幻覚作用に加えて、モノアミントランスポーターに作用するエンタクトゲンおよび/または刺激剤である。 [ 55 ] [ 56 ] [ 51 ]
サイケデリックは、ポジティブな亜急性効果または体験後効果としても知られるアフターグローと関連付けられており、サイケデリック体験後数日から数週間続くことがあります。 [ 165 ] [ 166 ] [ 167 ] [ 168 ]これらの効果には、精神病理の軽減、幸福感、気分、マインドフルネス、社会的機能、スピリチュアリティ、実行機能の向上、およびポジティブな行動の変化が含まれます。[ 165 ]また、性格、価値観、態度、創造性、柔軟性の混合的な変化、頭痛、睡眠障害、および時には心理的苦痛の増加などの副作用も含まれます。[ 165 ]アフターグロー期間は、脳機能、神経可塑性、および免疫系の機能の変化と関連付けられています。[ 167 ] [ 169 ] [ 170 ] [ 171 ]残光現象には心理的効果と薬理学的効果の両方が関与している可能性がある。 [ 166 ]
1898年、イギリスの作家で知識人のハブロック・エリスは、メスカリンに曝露された後、長期間にわたり「光と影と色のより繊細な現象」に対する知覚の感受性が高まったと報告した。[ 172 ]「サイケデリック・アフターグロー」という用語は、1960年代に初めて正式に造語された。[ 165 ] LSDの発見者であるアルバート・ホフマンは、1980年の著書『LSD : My Problem Child』の中で、初めて本格的なLSD体験をした後の余波について次のように述べている。[ 173 ]
疲れ果てて眠りについた私は、翌朝、すっきりとした気分で目覚めた。体は多少疲れていたものの、頭は冴え渡っていた。幸福感と新たな生命力が全身を駆け巡った。朝食は美味しく、この上ない喜びを与えてくれた。その後、春の雨上がりに太陽の光が降り注ぐ庭に出ると、すべてが新鮮な光の中で輝き、きらめいていた。まるで世界が新たに創造されたかのようだった。五感すべてが最高の感受性で震え、その感覚は一日中続いた。
2006年の100歳の誕生日のスピーチで、ホフマンはLSDについてさらに次のように述べた。[ 174 ]
それは私に内なる喜び、寛容な心、感謝の念、開かれた目、そして創造の奇跡に対する内なる感受性を与えてくれた…。人類の進化において、LSDという物質がこれほど必要とされた時代はなかったと思う。それは私たちを本来あるべき姿へと変えるための単なる道具なのだ。
幻覚剤は心理的に依存性があるが、古典的な幻覚剤には身体的な依存性はほとんどないか全くない。[ 22 ] [ 23 ] [ 5 ]
監視されていない幻覚体験にはリスクが存在します。アイラ・バイオックは2018年に『Journal of Palliative Medicine』誌に、シロシビンは適切なスクリーニングを受けた患者に投与され、適切なセットと環境を備えた資格のある専門家によって監督されている場合は安全であると書いています。しかし、これらの条件がない場合、「恐怖、長引く不安感、または完全なパニック」を含むさまざまな否定的な反応が起こる可能性があるため、「十分な注意」を呼びかけています。彼は、手と目の協調と細かい運動制御が損なわれるため、幻覚体験中は運転したり、公共の場で歩いたりすることさえ危険になる可能性があると指摘しています。[ 175 ]場合によっては、幻覚剤を服用した人が超人的な力を持っていると信じて危険な行為や致命的な行為を行ったことがあります。[ 5 ]
重大なリスクとしては、急性体験後に続く困難や持続的な精神的健康への影響が挙げられます。[ 176 ] 2023年の国際調査では、回答者の14%が摂取後長期間にわたって不安を感じたと回答しています。[ 176 ] ある調査[ 177 ]では、使用者の9%がトリップ自体から少なくとも24時間以上続く機能障害を報告しました。幻覚剤使用後の困難を報告した608人を対象とした別の調査では、データセットの3分の1が困難が1年以上続いたと回答し、5分の1が困難が3年以上続いたと回答しました。この調査で最も多く報告された幻覚剤使用後の困難は、不安、体験によるトラウマ感や過去のトラウマの発見、社会的孤立、現実感喪失/離人症、視覚の歪み、実存的混乱でした。[ 178 ]ほとんどの人は、正確な情報[ 179 ]、社会的支援、およびセラピーの助けを借りてこれらの困難から回復します。
シロシビンによって誘発される精神状態は、精神病で経験される状態と特徴を共有しており、2011年現在、シロシビンと精神病の発症との因果関係は確立されていませんが、研究者らはその関係の調査を求めています。[ 180 ]心理的リスクに対する根強い否定的な認識の多くは、現在入手可能な科学的証拠によって裏付けられておらず、報告されている有害作用の大部分は、規制された医療環境では観察されていません。[ 181 ] 2013年に発表された、幻覚剤の使用と精神疾患との関連性に関する人口調査では、幻覚剤の使用が精神疾患の有病率の増加と関連しているという証拠は見つかりませんでした。[ 182 ]いずれにせよ、精神病の誘発は、少数の個人において幻覚剤と関連付けられており、統合失調症患者ではその割合が高いようです。[ 183 ]
幻覚剤の使用は、フラッシュバックや幻覚剤持続性知覚障害（HPPD）など、薬物の効果を再体験する一定のリスクを伴う。 [ 180 ]これらの非精神病性効果は十分に研究されていないが、永続的な症状（「終わりのないトリップ」とも呼ばれる）はまれであると考えられている。[ 184 ]
幻覚剤は双極性障害の人に軽躁病または躁病を引き起こす可能性があります。[ 185 ]これは発生率は低いものの臨床的に意味のあるものであり（臨床試験では5.8%、自然環境では30%）、通常は急性で自然に治まります。[ 185 ]
アファンタジアの人の中には、幻覚剤の使用後に視覚的な心的イメージを獲得したと報告されている人もいる。[ 186 ]強化された心的イメージは魅力的に見えるかもしれないが、精神障害のリスク増加などのリスクも伴う可能性がある。[ 186 ]
繰り返し投与すると、幻覚剤の効果に対して非常に速く強い耐性（タキフィラキシーと呼ばれる）が発達する。 [ 4 ] [ 187 ] [ 188 ] [ 189 ] [ 116 ] [ 190 ] 1回の投与で発現し、数時間から数日で現れる。[ 187 ] [ 188 ] [ 116 ]ある研究では、 LSDの場合、2日目にはすでに精神活性効果が50%減少した。[ 188 ]数日間、または LSDの場合は3～4日間繰り返し投与すると、効果はほぼ完全に消失する。[ 4 ] [ 187 ] [ 188 ] [ 191 ]その後、耐性は安定したままである。[ 188 ]最大 84 日間 LSD を連続投与したある研究では、投与量を 2 倍、3 倍、4 倍にしても耐性を完全に克服して効果を回復させることはできなかった。[ 188 ] 感受性が回復し、耐性が完全にリセットされるには3 ～ 6 日の禁断期間が必要である。 [ 188 ] [ 189 ] [ 192 ] [ 191 ] LSD、シロシビン、メスカリンはすべて互いに交差耐性を示す。 [ 4 ] [ 188 ] [ 189 ] [ 192 ] [ 190 ] [ 191 ]動物および/または人間において、多くの幻覚剤に対して耐性が発達することが示されている。[ 4 ] [ 187 ] [ 193 ] [ 188 ]サイケデリック薬物に対する耐性は、精神活性作用と瞳孔散大や頻脈などの身体的作用の両方に対して発達する。[ 188 ]耐性の結果、娯楽目的でサイケデリック薬物を使用する人は、毎日薬物を使用することはなく、週に1回程度の使用パターンを示すことが多い。[ 188 ]
耐性を生じない、あるいは耐性の発現がはるかに遅い可能性のある幻覚剤の例外としては、ジメチルトリプタミン（DMT）[ 4 ] [ 118 ] [ 187 ] [ 194 ] 、アヤワスカ（DMTを含む）[ 195 ] [ 196 ]、および5-MeO-DMT [ 42 ] [ 197 ] [ 43 ] [ 44 ]などが挙げられる。同様に、構造的に関連するジプロピルトリプタミン（DPT）およびジイソプロピルトリプタミン（DiPT）は、 DOIおよび2C-T-7とは対照的に、げっ歯類において行動耐性を示さなかった[ 193 ]。前述の幻覚剤で耐性発現が明らかに低下した理由は不明である。[ 4 ] [ 193 ] DMTやDPTのような作用時間の短い幻覚剤に対する耐性の欠如は、単に作用時間が短いことに起因する可能性があると示唆されている。[ 193 ] [ 198 ]以前の知見とは対照的に、DMTを持続静脈内注入（ DMTxとも呼ばれる）で用いたその後の臨床研究では、急速かつ中程度の急性耐性の発現が認められた。[ 199 ] [ 200 ] [ 201 ]
幻覚剤に対する耐性のメカニズムは、セロトニン5-HT2A受容体の急速なダウンレギュレーションと非常に遅い回復であると考えられている。[ 4 ] [ 116 ][202][188] セロトニン5-HT2A受容体の下流標的である代謝型グルタミン酸mGlu2受容体およびmGlu3受容体もダウンレギュレーションされる可能性がある。[ 188 ]セロトニン5 - HT2A受容体は、最初の幻覚剤投与から3〜7 日以内にベースラインの50%まで回復し、1〜4週間以内に完全にベースラインに戻ると考えられており 、回復は投与量と反復使用の期間に依存する。[ 116 ]
耐性は、サイケデリックのマイクロドージングの効果と潜在的な利点を制限する可能性があり、これは臨床的に観察されている。[ 160 ] [ 203 ]
セロトニン作動性サイケデリックスは、セロトニン5-HT2A受容体だけでなく、セロトニン5-HT2B受容体や他のセロトニン受容体の作動薬でもある。[ 204 ] [ 205 ]セロトニン作動性サイケデリックスを頻繁に繰り返し使用した場合の潜在的なリスクは、セロトニン5-HT2B受容体の活性化によって引き起こされる心筋線維症および弁膜症である。 [ 204 ] [ 205 ]しかし、高用量の単回投与または投与間隔が長い場合（例えば数ヶ月）は安全であると広く考えられており、心毒性に関する懸念は、サイケデリックスの慢性的なマイクロドージングまたは非常に頻繁な使用（例えば週1回）により当てはまる。 [ 204 ] [ 205 ]セロトニン 5-HT 2B受容体や他のセロトニン受容体を活性化しない選択的セロトニン 5-HT 2A受容体アゴニスト、例えば25CN-NBOH、DMBMPP、LPH-5などが開発され、研究されている。[ 206 ] [ 207 ] [ 208 ]選択的セロトニン 5-HT 2A受容体アゴニストは、セロトニン 5-HT 2B受容体活性化による心臓リスクを回避することが期待されている。[ 208 ]
LSD、シロシビン、メスカリンによる致死的な過剰摂取の事例がいくつか報告されている。[ 209 ] [ 210 ]また、ジメチルトリプタミン（DMT）、5-MeO-DMT、2C-B、ブロモ-ドラゴンフライ、25I-NBOMeなどのNBOMe類、その他の幻覚剤による死亡例も報告されている。 [ 209 ] [ 129 ] LSDとシロシビンは過剰摂取に対する安全域が非常に広いようだが、メスカリンと2C-Bは安全域がはるかに狭く、NBOMe類は特に毒性が強く、セロトニン症候群のような症状と特異的に関連しているようだ。[ 209 ] LSDやシロシビンなどの主要な幻覚剤はセロトニン症候群を引き起こしません。これは、それらがセロトニン5-HT 2A受容体の部分アゴニストとして作用するためと考えられています。[ 211 ] [ 209 ] [ 212 ]逆に、NBOMeなどの幻覚剤はこの受容体でより高い活性化効果があります。 [ 211 ] [ 212 ]動物実験とヒトの症例報告に基づくヒトの致死量外挿の観点から、一般的な娯楽用量に対する幻覚剤の致死量は、LSDで1,000倍、シロシビンで200倍、経口DMT（アヤワスカとして）で50倍、メスカリンで24倍と推定されています。[ 209 ] 5-MeO-DMTや2C-Bなどの他の幻覚剤については推定できなかった。[ 209 ] LSDは、臨床研究で最大800μg、つまり通常の投与量の8倍の用量で評価されている。[ 213 ] [ 214 ] [ 215 ]
セロトニン5-HT2A受容体拮抗薬は、ヒトにおけるセロトニン作動性幻覚剤の主観的な幻覚作用を遮断することができる。[ 216 ] [ 217 ] [ 218 ] [ 219 ]トラゾドンやミルタザピンなどの抗うつ薬、クエチアピン、オランザピン、リスペリドンなどの抗精神病薬、ケタンセリン、ピマバンセリン、シプロヘプタジン、ピゾチフェンなどの他の薬剤など、多くの薬剤がセロトニン5-HT2A受容体拮抗薬として作用する。[ 216 ] [ 218 ] [ 219 ] [ 220 ]これらの薬剤は、幻覚剤の幻覚作用を予防または中止する能力があるため、「トリップキラー」と呼ばれることがある。[ 221 ] [ 220 ] [ 222 ]抗精神病薬などのセロトニン 5-HT 2A受容体拮抗薬は、サイケデリック セッションの5半減期または少なくとも 7日前に中止する必要があります。 [ 223 ]セロトニン 5-HT 2A受容体拮抗薬の他に、リスリドなどの非幻覚性セロトニン 5-HT 2A受容体部分作動薬も、セロトニン作動性サイケデリックの幻覚作用を阻害する可能性があります。[ 224 ] [ 225 ]
定型抗精神病薬ハロペリドールなどのドーパミンD2受容体拮抗薬は、幻覚剤と併用すると不安や不快感を引き起こす可能性がある。 [ 223 ] [ 226 ] [ 219 ] [ 209 ] [ 216 ]メトクロプラミドなどの他のドーパミンD2受容体拮抗薬でも同様のことが言えるかもしれない。[ 223 ]セロトニン5- HT2A受容体拮抗作用も併せ持つ非定型抗精神病薬とは異なり、ハロペリドールのようなより選択的なドーパミンD2受容体拮抗薬は幻覚剤の幻覚作用を遮断しないため、「トリップキラー」としては役に立たない。[ 223 ] [ 226 ] [ 219 ] [ 209 ] [ 227 ] [ 216 ]否定的な経験のリスクが増加するため、ハロペリドールやメトクロプラミドなどのドーパミン D 2受容体拮抗薬は幻覚剤と併用しないことが推奨されています。[ 223 ] [ 226 ]一方、末梢選択的ドーパミン D 2受容体拮抗薬であるドンペリドンは、同様の有害な相互作用を引き起こすとは考えられておらず、幻覚剤による吐き気や嘔吐の管理に役立つ可能性があります。[ 223 ]
セロトニン5- HT1A受容体部分作動薬であるブスピロンは、ヒトにおいてシロシビンの幻覚作用を著しく減少させることがわかっている。[ 219 ] [ 228 ] [ 229 ]逆に、セロトニン5-HT1A受容体拮抗薬であるピンドロールは、ヒトにおいてDMTの幻覚作用を強力に増強することがわかっている。[ 219 ] [ 229 ] [ 230 ] [ 231 ]セロトニン5-HT1A受容体作動作用は、この性質を持つサイケデリックスの効果を修飾し、自己抑制する可能性がある。[ 44 ] [ 232 ] [ 228 ] [ 233 ] [ 234 ] [ 235 ]特に注目すべき例として、5-MeO-DMTなどの5-メトキシトリプタミン誘導体があり、これらは他の幻覚剤よりも強力なセロトニン 5-HT 1A受容体アゴニストであり、質的に独特で異なる幻覚作用を持つ。[ 44 ] [ 235 ] [ 236 ]
ジアゼパム、アルプラゾラム、クロナゼパム、ロラゼパムなどのベンゾジアゼピン類、およびアルコールは、 GABA A受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとして作用しますが、幻覚剤との併用については研究が限られており、現在、幻覚剤と直接相互作用することは知られていません。[ 237 ] [ 219 ]しかし、これらのGABA作動薬は、抗不安作用、鎮静作用、健忘作用などの効果を生み出し、これに関連して、幻覚剤の効果を弱めたり、反対したりする可能性があります。[ 219 ] [ 221 ] [ 220 ] [ 222 ] [ 238 ]このため、ベンゾジアゼピン類とアルコールは、娯楽目的の使用者によって、幻覚剤による困難な幻覚体験、例えば強い不安を伴う体験を管理するために「トリップキラー」としてよく使用されます。[ 221 ] [ 220 ] [ 222 ]この戦略の安全性は完全には明らかではなく、リスクがあるかもしれない。[ 221 ] [ 237 ] [ 220 ] [ 222 ]しかし、ベンゾジアゼピンは、臨床研究や救急部門などで、幻覚剤の有害な心理的影響を管理するために臨床的に使用されてきた。[ 237 ] [ 239 ] [ 240 ] [ 241 ] [ 242 ]シロシビンとミダゾラムの併用投与の臨床試験では、ミダゾラムがシロシビンの効果を曇らせ、体験の記憶を損なうことがわかった。 [ 243 ] [ 244 ]ベンゾジアゼピンは、持続的な抗うつ効果など、幻覚剤の治療効果を妨げる可能性がある。[ 245 ] [ 246 ]
セロトニン作動性幻覚剤の中には、例えばジメチルトリプタミン（DMT）や5-MeO-DMTのように、モノアミン酸化酵素（MAO）、特にMAO-Aの基質として非常に感受性が高く、そのためモノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）によって大幅に増強される可能性がある。[ 219 ] [ 120 ] [ 45 ]その一例がアヤワスカであり、DMTと、ハルミンやハルマリンなどのMAOIとして作用するハルマラアルカロイドの両方を含む植物が組み合わされている。[ 120 ]これにより、DMTは経口的に活性になり、通常よりもはるかに長い作用時間を持つことができる。[ 120 ] 2C -B、2C-I、2C-Eなどの2CサイケデリックスもMAO -AとMAO-Bの両方の基質であり、同様にMAOIによって大幅に増強される可能性があります。[ 247 ] [ 248 ] MAO-Aおよび/またはMAO-B基質として作用するサイケデリックスを増強する可能性のあるMAOIの例には、フェネルジン、トラニルシプロミン、イソカルボキサジド、モクロベミド、セレギリンなどがあります。[ 219 ] MAO基質サイケデリックスとMAOIの併用は、過剰摂取や死亡を含む深刻な毒性を引き起こす可能性があります。[ 219 ] [ 247 ] LSDなどの他の幻覚剤はMAOの基質ではなく、MAOIによって増強されない。[ 219 ]シロシン（ひいてはシロシビン）がMAO、特にMAO-Aによってどの程度代謝されるかは完全には明らかではないが、代謝物の排泄に基づくと、さまざまな研究で4%から33%の範囲となっている。[ 249 ] [ 101 ] [ 107 ]しかし、シロシビン投与時のシロシンの脱アミノ化代謝物の循環レベルは、未代謝の遊離シロシンの循環レベルよりもはるかに高い。[ 250 ] [ 251 ]シロシビンとトラニルシプロミンの短期前処置を組み合わせた初期の臨床研究では、トラニルシプロミンが昇圧作用や散瞳などのシロシビンの末梢作用をわずかに増強したが、全体としてはシロシビンの精神活性作用や幻覚作用を大きく変化させることはなかった。ただし、感情的な効果の一部は減少し、知覚的な効果の一部は増強されたと言われている。[ 252 ] [ 253 ] [ 254 ]
幻覚剤の中には、シトクロムP450（CYP450）酵素の基質となるものがあり、例えばLSDはCYP2D6だけでなく他のいくつかのCYP450酵素の基質でもある。[ 219 ] [ 255 ]そのため、CYP450阻害剤はLSDなどのCYP450基質幻覚剤への曝露を増加させ、その効果とリスクを増強する可能性がある。[ 219 ] [ 223 ] [ 255 ]臨床研究では、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）であり強力なCYP2D6阻害剤であるパロキセチンを服用している人にLSDを投与すると、LSDへの曝露が約1.5倍に増加することが判明した。 [ 223 ] [ 255 ]この組み合わせは忍容性が高く、LSD の心地よい主観的効果や生理的効果を変化させなかったが、「悪い薬物効果」、不安、吐き気などの LSD の負の効果は軽減された。[ 223 ] [ 255 ]強力な CYP2D6 阻害剤を用いた研究結果と同様に、 LSD を用いた薬理ゲノム臨床研究では、機能しない CYP2D6 を持つ人 (代謝不良者) では、機能する CYP2D6 を持つ人に比べてLSD 濃度が 75% 高いことがわかった。[ 219 ] [ 256 ]
セロトニン症候群は、幻覚剤を他のセロトニン作動薬（特定の抗うつ薬、オピオイド、精神刺激薬（ MDMAなど）、セロトニン5-HT1受容体作動薬（トリプタンなど）、ハーブやサプリメントなど）と併用することで引き起こされる可能性があります。 [ 257 ] [ 258 ] [ 259 ] [ 260 ]ただし、LSDやシロシビンなどの幻覚剤をSSRI服用中に摂取してもセロトニン症候群のリスクはないと言われています。[ 223 ]アヤワスカの場合はそうではありません。アヤワスカにはMAOIとして作用するハルマラアルカロイドも含まれており、SSRIと併用すると生命を脅かすセロトニン毒性を引き起こす可能性があります。[ 219 ] [ 223 ]
リチウムを服用している人がセロトニン作動性幻覚剤を服用すると、発作の発生率が高いことが報告されている。 [ 252 ] [ 226 ] [ 261 ]オンライン報告の分析では、62件のアカウントのうち47%が、リチウム服用中に幻覚剤を服用した際に発作を起こしたと報告している。[ 252 ] [ 226 ] [ 261 ]この相互作用のメカニズムは不明である。[ 252 ] [ 261 ]
ほとんどのセロトニン作動性幻覚剤は、セロトニン5-HT 2受容体を含むセロトニン受容体の非選択的アゴニストとして作用しますが、多くの場合、セロトニン5-HT 1受容体などの他のセロトニン受容体にも作用します。[ 96 ] [ 262 ]これらの幻覚剤は、特にセロトニン5-HT 2A受容体の活性化によって幻覚作用を媒介すると考えられています。[ 187 ] [ 11 ]幻覚剤（シロシン、DMT、5-MeO-DMTなどのトリプタミン類、メスカリン、DOM、2C-Bなどのフェネチルアミン類、LSDなどのエルゴリン類およびリゼルガミド類を含む）はすべて、セロトニン 5-HT 2A受容体のアゴニストとして作用します。[ 232 ] [ 187 ] [ 207 ] DOMや2C-Bなどのフェネチルアミン類のような一部の幻覚剤は、他のセロトニン受容体よりもセロトニン5-HT 2受容体に対する選択性が高い。 [ 187 ] [ 207 ] 5-HT 2A受容体親和性とヒトの幻覚作用の強さの間には非常に強い相関関係がある。[ 187 ]さらに、ヒトにおける幻覚作用の強さは、陽電子放出断層撮影（PET）イメージングで測定されたセロトニン5-HT 2A受容体占有率のレベルと直接相関している。[ 187 ] [ 11 ]半選択的ケタンセリンや非選択的リスペリドンなどの薬剤によるセロトニン5-HT 2A受容体遮断は、ヒトにおける幻覚剤の幻覚作用を消失させることができる。[ 187 ] [ 11 ]しかし、ピマバンセリンのような、より選択的なセロトニン5-HT 2A受容体拮抗薬を用いた研究が依然として必要である。[ 263 ]
動物では、薬物識別テストにおけるサイケデリックDOMへの刺激一般化の効力は、セロトニン5-HT2A受容体親和性と強く相関している。 [ 187 ] [ 11 ]ケタンセリンやピレンペロンなどの非選択的セロトニン5-HT2A受容体拮抗薬、およびボリナンセリン（MDL-100907）などの選択的セロトニン5-HT2A受容体拮抗薬は、薬物識別テストにおけるサイケデリックの刺激一般化を消失させる。[ 187 ]逆に、セロトニン5-HT2Bおよび5 -HT2C受容体拮抗薬は効果がない。[ 187 ]サイケデリック置換を阻害するセロトニン 5-HT 2受容体拮抗薬の効力は、セロトニン 5-HT 2A受容体親和性と強く相関している。[ 187 ]高度に選択的なセロトニン 5-HT 2A受容体作動薬が最近開発され、サイケデリックへの刺激一般化を示すが、選択的なセロトニン 5-HT 2C受容体作動薬はそうではない。[ 187 ]頭部振盪反応(HTR) はセロトニン作動性サイケデリックによって誘発され、動物におけるサイケデリック様効果の行動的指標である。[ 187 ] [ 264 ] HTR は、セロトニン作動性サイケデリックスによって必ず誘発され、選択的セロトニン 5-HT 2A受容体拮抗薬によって阻害され、セロトニン 5-HT 2A受容体ノックアウトマウスでは消失します。[ 187 ] [ 11 ]さらに、ヒトにおける幻覚作用の強さと HTR アッセイにおける強さの間には強い相関関係があります。[ 11 ] [ 265 ]さらに、HTR パラダイムは、幻覚性セロトニン 5-HT 2A受容体アゴニストと、リスリドなどの非幻覚性セロトニン 5-HT 2A受容体アゴニストを区別できる唯一の動物実験の 1 つです。[ 187 ]前述の動物およびヒトの知見に従って、セロトニン5-HT2Aの証拠はセロトニン作動性サイケデリックスの幻覚作用を媒介する受容体は圧倒的である。[ 11 ]
セロトニン5-HT2A受容体は、いくつかの下流シグナル伝達経路を活性化します。[ 11 ] [ 266 ] [ 267 ]これらには、Gq、β-アレスチン2、およびその他の経路が含まれます。 [ 11 ] [ 267 ] Gqおよびβ-アレスチン2経路の両方の活性化は、セロトニン作動性サイケデリックスの幻覚作用の媒介に関与していると考えられています。[ 11 ] [ 266 ] [ 268 ]しかしその後、β-アレスチン2ではなくGq経路の活性化が関与していると考えられています。[ 267 ] [ 266 ] [ 268 ] [ 169 ] [ 269 ]興味深いことに、G qシグナル伝達は幻覚様効果を媒介するようであったのに対し、β-アレスチン2 は受容体ダウンレギュレーションとタキフィラキシーを媒介した。[ 267 ] [ 269 ] [ 270 ]非幻覚性セロトニン 5-HT 2A受容体アゴニストによるサイケデリック効果の欠如は、サイケデリック効果を生み出すのに不十分な有効性を持つセロトニン 5-HT 2A受容体の部分アゴニズムによるものか、セロトニン 5-HT 2A受容体の偏向アゴニズムによるものかのいずれかである可能性がある。[ 187 ]幻覚作用を生み出すには、 G q活性化の閾値レベル(内在活性の観点から、E maxツールチップ最大有効性>70%) が必要であるようです。 [ 207 ] [ 268 ] [ 269 ]この閾値を超える完全アゴニストと部分アゴニストはサイケデリック 5-HT 2A受容体アゴニストですが、リスリド、 2-ブロモ-LSD、6-フルオロ-DET、6-MeO-DMT、アリアドネなどのこの閾値以下の部分アゴニストは非幻覚性 5-HT 2A受容体アゴニストです。[ 207 ] [ 269 ]] [ 225 ] [ 224 ] [ 156 ]さらに、β-アレスチン2シグナル伝達を活性化するがGqシグナル伝達を活性化しないバイアスアゴニスト、例えばITI-1549、IHCH-7086、および25N-N1-Napは、非幻覚性セロトニン5-HT2A受容体アゴニストである。 [ 207 ] [ 269 ] [ 271 ]
セロトニン作動性サイケデリックスの幻覚作用は、内側前頭前皮質（mPFC）におけるセロトニン5-HT2A受容体の活性化によって決定的に媒介される可能性がある。 [ 187 ]この領域の第V層錐体ニューロンについては特に議論されている。 [ 187 ] [ 272 ] mPFCにおけるセロトニン5- HT2A受容体の活性化は、顕著な興奮作用と抑制作用、およびグルタミン酸とGABAの放出増加をもたらす。[ 187 ] mPFCへのセロトニン5- HT2A受容体アゴニストの直接注入はHTRを引き起こす。[ 187 ] AMPA受容体拮抗薬、代謝型グルタミン酸mGlu 2 / 3受容体作動薬、μ-オピオイド受容体作動薬、アデノシンA 1受容体作動薬など、mPFCのグルタミン酸作動性活動を抑制する薬は、HTRを含むセロトニン作動性幻覚剤の神経化学的および行動的効果の多くをブロックまたは抑制します。[ 187 ] [ 273 ]代謝型グルタミン酸mGlu 2受容体は主にシナプス前自己受容体として発現し、グルタミン酸放出に対して抑制効果があります。[ 187 ] [ 274 ]セロトニン作動性幻覚剤は、PETおよび単光子放出コンピューター断層撮影（SPECT）イメージング研究において、ヒトの前頭皮質の過活動を引き起こすことがわかっています。[ 187 ] PFCは、青斑核、側坐核、扁桃体など、他の多くの皮質および皮質下脳領域に投射しており、セロトニン作動性幻覚剤によるPFCの活性化は、これらの領域を間接的に調節する可能性がある。[ 187 ] PFCに加えて、一次視覚野（V1）にはセロトニン5-HT 2A受容体が中程度から高レベルで発現しており、他の視覚領域にもセロトニン5-HT 2A受容体が発現しており、これらの受容体の活性化は、セロトニン作動性幻覚剤の視覚効果に寄与または媒介する可能性がある。[ 19 ]サイケデリック薬は、直接的または間接的に、閉鎖核などの他のさまざまな脳領域も調節し、これもその効果に関係している可能性があります。[11][278][ 279 ]サイケデリック薬は、セロトニン5 - HT2A受容体の発現が高く、空間、時間、自己の感覚を構築すると言われている相互接続された脳領域の集合体デフォルトモードネットワーク（ DMN）を阻害することによって部分的に作用する可能性があります。 [ 19 ]サイケデリック薬によって引き起こされる自我の崩壊と時間知覚の変化はDMNの非同期化と相関し、サイケデリックな視覚イメージは視覚皮質の障害と相関します。 [ 19 ]
セロトニン、およびセロトニン前駆体である5-ヒドロキシトリプトファン（5-HTP）、セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン放出剤などのセロトニン濃度を上昇させる薬剤は、セロトニン5- HT2A受容体の活性化を増加させるにもかかわらず、ヒトでは幻覚作用を示さない。[ 274 ] [ 280 ] [ 281 ] [ 282 ]セロトニンは親水性分子であり、能動輸送なしでは生体膜を容易に通過できない。また、セロトニン5-HT2A受容体は通常、細胞外セロトニンに容易にアクセスできる細胞表面受容体として発現している。[ 280 ] [ 282 ]幻覚剤様効果の行動的指標である HTR は、セロトニン トランスポーター(SERT)を発現しない mPFC ニューロン集団における細胞内発現セロトニン 5-HT 2A受容体の活性化によって媒介されるようである。そのため、セロトニンによって活性化されることはない。 [ 280 ] [ 282 ]セロトニンとは対照的に、セロトニン作動性幻覚剤はセロトニンよりも親油性が高く、これらのニューロンに容易に入り込み、ニューロン内のセロトニン 5-HT 2A受容体を活性化することができる。[ 280 ] [ 282 ]動物のこのニューロン集団における SERT の人工発現により、通常は HTR を生成しないセロトニン放出剤が HTR を生成できるようになった。[ 282 ]セロトニン自体は幻覚作用はないが、薬理学的に非常に高い濃度（例えば、脳に注射したり、大量の 5-HTP を投与したりした場合）に達すると、インドールエチルアミンN -メチルトランスフェラーゼ(INMT)によってN -メチルセロトニンやブフォテニン( N , N-ジメチルセロトニン) のようなより親油性の高いN -メチル化トリプタミンに代謝され、動物にサイケデリック様の効果をもたらすことがある。[ 283 ] [ 264 ] [ 274 ] [ 284 ] [ 280 ] [282 ]
セロトニン作動性サイケデリックスは、幻覚作用に加えて、精神可塑性（すなわち神経可塑性増強）[ 285 ] [ 286 ] [ 287 ] [ 288 ]抗うつ作用[ 207 ] [ 289 ] [ 169 ]抗不安作用[ 290 ] [ 291 ]共感増強作用または向社会的作用[ 292 ] [ 293 ] [ 294 ]抗強迫作用[ 295] [ 296][ 297 ] [ 298 ] [ 299 ]抗依存作用[ 300 ] [ 301 ] [ 302 ] [ 303 ]抗炎症作用および免疫調節作用など、さまざまな他の作用も引き起こす可能性があります。 304 ] [ 305 ] [ 306 ] [ 307 ] [ 308 ]鎮痛効果、[ 309 ] [ 310 ] [ 311 ]および/または片頭痛抑制効果。[ 312 ] [ 313 ] [ 314 ]幻覚剤自体もこれらの潜在的な治療効果について臨床的に評価されているが、幻覚作用のないセロトニン 5-HT 2A受容体作動薬（多くの場合、セロトニン作動性幻覚剤の類似体）が開発され、幻覚作用なしにそのような効果の一部を提供する目的で、医療での使用の可能性について研究されている。[ 207 ] [ 315 ] [ 316 ]
セロトニン作動性サイケデリック薬の幻覚作用はセロトニン5-HT2A受容体の活性化によって媒介されると考えられているが、セロトニン5-HT1A 、 5 -HT1B 、 5-HT2B 、 5-HT2C受容体など、他の受容体との相互作用もその作用に寄与し、調節する可能性がある。[ 187 ] [ 317 ]多くのサイケデリック薬はセロトニン5-HT2C受容体に対して顕著な偏向アゴニズムを示す。[ 318 ] LSDやシロシンを含む特定のサイケデリック薬は、脳由来神経栄養因子（BDNF）のシグナル伝達受容体の1つであるトロポミオシン受容体キナーゼB（TrkB）の非常に強力な正のアロステリック調節因子として作用することが報告されている。[ 288 ] [ 319 ] [ 317 ] [ 320 ]しかし、その後の研究ではこれらの結果を再現できず、代わりにLSDまたはシロシンとTrkBの相互作用は見られなかった。[ 321 ]さらに、樹状突起形成、棘形成、シナプス形成を含むセロトニン作動性幻覚剤の精神可塑性効果は、複数のセロトニン受容体と非セロトニン作動性標的の活性化によって媒介されるようであるが、幻覚剤は一般的に神経新生を刺激しない。[ 288 ] [ 287 ] [ 317 ] [ 322 ]
異なるサイケデリック物質間の精神活性作用および幻覚作用の違いの原因となる要因は完全には解明されていませんが、(1)セロトニン5-HT2A受容体に対する選択性またはオフターゲット活性の違い、 ( 2 )異なるセロトニン5-HT2A受容体下流シグナル伝達経路に対する機能的選択性の違い、(3)異なる脳領域への分布パターンまたはバランスの違いなどが含まれる可能性があります。 [ 13 ] [ 4 ] [ 44 ] [ 19 ] [ 48 ]
動物とヒトの間でサイケデリック薬の等価投与量を推定するためのさまざまなアプローチが利用可能です。[ 323 ] [ 324 ]例としては、アロメトリースケーリング式や受容体占有率研究などがあります。[ 323 ] [ 324 ]
さまざまなセロトニン作動性幻覚剤が評価され、げっ歯類において、試験管内での高濃度および/または生体内での高用量で神経毒性を引き起こすことがわかっています。 [ 325 ] [ 326 ] [ 327 ] [ 328 ]これらの幻覚剤には、DOI、2C-B、25B-NBOMe、25C-NBOMe、5-MeO-DiPT、5-MeO-MiPT、メタリルレスカリン（MAL）、BODなどが含まれます。[ 325 ] [ 326 ] [ 327 ] [ 328 ]上記の幻覚剤によって誘発される神経毒性には、例えばDOI、MAL、5-MeO-DiPTの場合のように、 MDMAのようなセロトニン作動性神経毒性が含まれます。[ 325 ] [ 326 ] [ 327 ] [ 328 ]幻覚剤の神経毒性は、セロトニン 5-HT 2A受容体阻害によって部分的にブロックされることがわかっています。これは、MDMA の神経毒性の場合も同様でした。[ 328 ] [ 325 ]幻覚剤は、それ自体で神経毒性を引き起こすだけでなく、げっ歯類においてセロトニン 5-HT 2受容体活性化を介して MDMA のセロトニン神経毒性を増強することがわかっています。[ 329 ] [ 330 ] [ 331 ] [ 332 ]
DOMは2,5-DDM-DOM（2- O- ,5- O-ジデスメチル-DOM; 2,5-ジヒドロキシ-4-メチルアンフェタミン）に代謝されることが知られており、これは6-ヒドロキシドーパミン（6-OHDA; 2,4,5-トリヒドロキシフェネチルアミン）とよく似ており、同様に強力な神経毒であることがわかっています。[ 333 ] [ 334 ] [ 335 ] [ 336 ] [ 337 ]他の関連するフェネチルアミン系幻覚剤も同様の代謝を受け、類似の潜在的に神経毒性のある代謝物を形成する可能性があります。[ 338 ] [ 339 ] [ 340 ]
LSDの慢性投与は、げっ歯類において長期にわたる統合失調症様の行動変化と関連付けられており、これはセロトニン5-HT2A受容体拮抗薬では阻害されず、代わりにLSDのドーパミンD2様受容体作動作用に関連している可能性がある。[ 5 ] [ 160 ] [ 161 ] [ 162 ] LSDの単回マクロドーズではげっ歯類にそのような変化は生じないが、上記の知見はLSDによる継続的なサイケデリックマイクロドージングに影響を与える可能性がある。[ 227 ] [ 160 ]
セロトニン作動性幻覚剤の主要な化学グループは、トリプタミン類、フェネチルアミン類、リゼルガミド類の3つであり、それぞれ薬理活性のプロファイルが異なる。[ 13 ] [ 268 ]その他にも、さまざまな構造グループが存在する。[ 13 ] [ 268 ]
トリプタミン類はトリプタミンの誘導体であり、モノアミン神経伝達物質であるセロトニン（5-ヒドロキシトリプタミンまたは5-HTとも呼ばれる）と構造的に関連している。多くのトリプタミン類は、セロトニン5- HT2A受容体を含む非選択的セロトニン受容体アゴニストとして作用する。また、一部のトリプタミン類は、セロトニン、ノルアドレナリン、および/またはドーパミンを含むモノアミン放出剤としても作用する。幻覚性トリプタミン類の例としては、シロシンおよびシロシビン、ジメチルトリプタミン（DMT）、5-MeO-DMT、ブフォテニン、α-メチルトリプタミン（αMT）、4-AcO-DMT（プシラセチン）、4-HO-MET、5-MeO-MiPT、および5-MeO-DiPTなどが挙げられる。[ 13 ] [ 341 ]ハルマリンなどのハルマラアルカロイドやイボガインなどのイボガ型アルカロイドは環状トリプタミンであり、幻覚性トリプタミンとみなされることもある。[ 342 ] [ 343 ]
フェネチルアミン類およびアンフェタミン類（α-メチルフェネチルアミン類）は、β-フェネチルアミンの誘導体であり、モノアミン神経伝達物質であるドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリンと構造的に関連している。フェネチルアミン類およびアンフェタミン類の中には、特にフェニル環にメトキシ基などの置換基を持つものは、セロトニン5- HT2受容体（セロトニン5- HT2A受容体を含む）の強力なアゴニストであり、幻覚作用を引き起こす可能性がある。フェネチルアミン類およびアンフェタミン類全般とは対照的に、ほとんどの幻覚性フェネチルアミン類はモノアミン放出剤ではない。[ 344 ] [ 345 ]幻覚作用のあるフェネチルアミン類やアンフェタミン類の例としては、メスカリンやトリメトキシアンフェタミン（TMA）やエスカリンなどの他のスカリン類、2C-B、2C-E、2C-Iなどの2C系薬物、DOM、DOB、DOIなどのDOx系薬物、MDAやMDMAなどの特定のMDxx系薬物（弱い幻覚剤）、2C-B-FLYやBromo-DragonFLYなどのFLY系薬物、25I-NBOMeなどのNBOMe（25x-NBx）系薬物などが挙げられる。[ 13 ]
リゼルガミド類は、麦角アルカロイドに関連するエルゴリン誘導体です。その化学構造には、トリプタミンとフェネチルアミンの両方が含まれている点が特徴的です。そのため、エルゴリン類とリゼルガミド類は、モノアミン神経伝達物質と構造的に関連していると考えられます。多くのエルゴリン類とリゼルガミド類は、セロトニン受容体、ドーパミン受容体、アドレナリン受容体など、モノアミン受容体の非常に多様なリガンドとして作用します。一部のリゼルガミド類は、セロトニン5-HT2A受容体の強力なアゴニストであり、幻覚作用を引き起こします。幻覚性リゼルガミドの例としては、リゼルグ酸ジエチルアミド（LSD）、エルギン（リゼルグ酸アミド；LSA）、イソエルギン（イソリゼルグ酸アミド；iso-LSA）、ETH-LAD、AL-LAD、1P-LSD、1S-LSD、ALD-52（1A-LSD）、LSZ、エルゴノビン（エルゴメトリン；リゼルグ酸プロパノールアミド）、メチルエルゴメトリン（メチルエルゴノビン）、メチセルギド（メチルメチルエルゴノビン）などがある。[ 13 ]エルギン、イソエルギン、エルゴノビンはアサガオや麦角菌やペリグランデュラ属などの特定の菌類に天然に存在するが、LSDなどは合成である。LSDは、知られている中で最も強力な幻覚剤の一つであり、一般的に精神活性薬の一つでもある。[ 13 ]
上記３つの構造ファミリーのいずれにも属さない他の幻覚剤も発見されており、例えば、キパジンなどの特定のアリールピペラジン誘導体[ 346 ] [ 347 ]、抗レトロウイルス薬エファビレンツ[ 348 ] [ 349 ] [ 350 ] [ 351 ] [ 352 ] 、 NDTDI （9-ノル-LSD、8,10-セコ-LSD）やDEMPDHPCA（ジデス-B、C - LSD）などの単純化または部分リゼルガミド（これらも立体配座的に制約されたトリプタミンおよび/またはフェネチルアミンである）[ 353 ] [ 354 ] [ 355 ]などがある。
植物、菌類、動物に含まれる幻覚剤は、世界中の先住民によって何千年にもわたって使用されてきました。 [ 28 ] [ 8 ] [ 356 ] [ 357 ]これらの幻覚剤とその供給源には、シロシビン含有キノコ（テオナナカトル）のシロシビンとシロシン、アヤワスカ（通常はPsychotria viridisとBanisteriopsis caapiの組み合わせ）のジメチルトリプタミン（DMT ） 、アナデナンセラ属の樹木のブフォテニン、コロラド川ヒキガエルの5-MeO-DMT、ペヨーテ（ペヨトル）とサンペドロサボテンのメスカリン、アサガオ（オロリウキ、トリトリルツィン）と麦角のエルギンとイソエルギンなどがあります。[ 28 ] [ 8 ] [ 356 ] [ 357 ]古代ギリシャのエレウシスの秘儀のキュケオンは、例えば麦角菌やシロシビン含有キノコのような幻覚剤であった可能性がある。[ 358 ] [ 359 ] [ 357 ]人間による幻覚性植物や菌類の使用に関する最古の考古学的証拠は、およそ1万年前に遡る。[ 360 ] [ 28 ] [ 357 ]
幻覚剤は西洋世界と科学界によって比較的遅れて発見されました。[ 8 ]南米の先住民による幻覚性嗅ぎタバコの使用は、1496 年という早い時期にクリストファー・コロンブスなどの西洋の探検家によって初めて観察されました。[ 361 ] [ 48 ] [ 362 ]コホバによる幻覚体験の最初の記述は、1511 年にラモン・パネによって出版されました。 [ 363 ]スペインの探検家は、エルナン・コルテスの到着とともに、1519 年という早い時期にメキシコでシロシビン含有キノコ(テオナナカトル)の使用を観察しました。[ 108 ] [ 364 ]スペインの民族誌学者ベルナルディーノ・デ・サアグンは1529 年にメキシコを旅し、著書の中でこれらのキノコの使用について記述しました。[ 108 ]ロンドンのグリーンパークで採取されたシロシベ・セミランセアタキノコの効果に関する症例報告が1799年に発表された。[ 365 ] [ 366 ] [ 367 ]植物学者のリチャード・スプルースとアルフレッド・ラッセル・ウォレスは、 1850年代にアマゾンでのアヤワスカの使用を観察し、記述した。 [ 8 ] [ 364 ]
メスカリンは、西洋世界で最初に発見され特徴づけられたことから、「最初の幻覚剤」と呼ばれることがあります。[ 368 ]テキサスに住んでいたアメリカ人医師ジョン・レイリー・ブリッグスは、ネイティブアメリカンやメキシコ人からペヨーテについて聞き、ペヨーテは「美しい幻覚」を生み出し、「精神世界」への旅をもたらすと聞かされました。[ 369 ] [ 368 ] [ 370 ]彼はメキシコからメスカルのボタンを入手し、1887年5月に非常に少量のメスカルを試したことに関する論文を発表しました。 [ 369 ] [ 368 ] [ 370 ]この記事がペヨーテを北米の薬理学にもたらしたと言われています。[ 369 ] [ 370 ]ブリッグスは、心拍数の劇的な増加や「酩酊」を経験するなど、自身の体験の生理学的症状について説明しました。[ 369 ] [ 370 ]しかし、現代の解釈では、ブリッグスは単に薬物に対する反応として重度のパニック発作を起こしただけである。 [ 371 ]いずれにせよ、彼の記事はパーク・デイビス・アンド・カンパニーのジョージ・デイビスによって読まれ、彼は1887年6月にブリッグスからボタンを入手した。[ 369 ] [ 368 ]パーク・デイビスはペヨーテを心臓刺激剤やその他の用途で販売しようとしたが、ほとんど成功しなかった。[ 369 ] [ 368 ]ドイツの薬理学者ルイス・レヴィンは1887年に米国を訪れた際にパーク・デイビスからメスカルボタンを入手し、研究を開始してその発見を共有した。[ 368 ] [ 8 ]
1892年にネイティブアメリカンのペヨーテ儀式に参加したことが知られている最初の西洋人であるジェームズ・ムーニーは、1894年に多くの当局者にペヨーテを配布した。[ 372 ] [ 371][368 ] [ 373 ]これらの標本を使用して、ペヨーテの幻覚作用は、1895年にダニエル・W・プレンティスとFP・モーガンによって初めて適切に記述された。[ 369 ] [ 368 ] [ 371 ] [ 374 ]この報告に続いて、アメリカの神経学者サイラス・ウィアー・ミッチェルはペヨーテを試して、1896年12月にその経験を発表した。 [ 8 ] [ 375 ]ミッチェルの記事を読んだ後、心理学者で性科学者のハブロック・エリスやアメリカの心理学者ウィリアム・ジェームズなど、他の人々もペヨーテを試してその経験を記述した。[ 368 ] [ 376 ] [ 8 ] [ 364 ] [ 377 ]ドイツの 化学者アーサー・ヘフターは、1897年にペヨーテからメスカリンを分離して摂取し、純粋な化合物で幻覚作用を経験し、1898年にその研究結果を発表した。[ 371 ] [ 369 ] [ 8 ] [ 364 ] [ 378 ]
オーストリアの化学者エルンスト・シュペートは 1919年に初めてメスカリンを合成した。 [ 368 ]ドイツの製薬会社メルクは1920年に医薬品としてのメスカリンの販売を開始した。[ 368 ]ドイツの精神科医クルト・ベリンガーは、レヴィンの弟子であり、ヘルマン・ヘッセやカール・ユングの知人でもあり、幻覚剤精神医学の父となり、 1921年から60人以上を対象にメスカリンを用いた実験を行った。[ 368 ] [ 8 ]彼は1927年にこのテーマに関するモノグラフ『Der Meskalinrausch（メスカリン中毒）』を出版した。 [ 368 ] [ 8 ] [ 379 ]ドイツ系アメリカ人の心理学者ハインリヒ・クリューバーは、英語で『 Mescal: The Divine Plant and Its Psychological Effects 』を出版した。 1928年。[ 368 ] [ 8 ] [ 380 ]彼は幻覚体験の現象学的記述を試みようとした最初の人物と言われている。[ 8 ]フランスの薬剤師アレクサンドル・ルーイエもペヨーテとメスカリンについて研究し、1927年に著書『ペヨーテ：目を驚かせる植物』 （ Le Peyotl: La Plante Qui Fait les Yeux Émerveillés ）を出版した。 [ 368 ] [ 381 ] [ 371 ] [ 382 ]
オーストリアの人類学者で民族植物学者のブラス・パブロ・レコは、中央アメリカと南アメリカを旅行中に、 1919年にオアハカでメキシコの先住民がテオナナカトルを使用していることを記した。[ 8 ]レコはその後、1937年にテオナナカトル（Psilocybe mexicana）のサンプルとアサガオ（Ipomoea violacea）の種子をスウェーデンの人類学者ヘンリー・ワッセンに送った。 [ 8 ]レコは、メキシコで働いていたオーストリアのエンジニア、ロバート・ヴァイトラナーからキノコのサンプルを入手していた。[ 8 ]最終的に、ワッセンはレコとヴァイトラナーのキノコのサンプルをハーバード大学に送り、そこでキノコはアメリカの民族植物学者リチャード・エヴァンス・シュルテスの目に留まった。[ 8 ] [ 108 ]しかし、それらはひどく腐敗していたため、同定できなかった。[ 8 ] [ 108 ]ワッセンが1936年頃に標本を入手する以前は、テオナナカトルの存在は非常に議論の的となっており、議論され、否定されたことさえあった。[ 108 ] 1938年、ヴァイトラナーの娘とアメリカ人人類学者のジーン・バセット・ジョンソンを含む少数の西洋人がキノコの儀式に参加した。[ 8 ] [ 108 ]彼らはそうしたことが知られている最初の西洋人であり、その出来事を記述した。[ 8 ] [ 108 ]シュルテスは1930年代後半に、テオナナカトルが幻覚キノコであるというレビューを発表した。[ 8 ] [ 383 ]シュルテスは儀式で使用される幻覚キノコのうち、シロシベ・カエルレスケンス、パナエオルス・カンパニュラトゥス、ストロファリア・クベンシスの3種の標本を入手したが、キノコのさらなる調査は第二次世界大戦によって中断された。[ 108 ]
エルギン（リゼルグ酸アミド；LSA）とイソエルギン（イソリゼルグ酸アミド；iso-LSA）は、それぞれ1932年と1936年に麦角アルカロイドの加水分解から初めて同定されました。 [ 48 ] [ 384 ] [ 385 ] 1938年、サンド研究所で働いていたスイスの化学者アルベルト・ホフマンは、麦角由来の新しい子宮収縮薬を開発している最中に、エルギンの合成誘導体であるリゼルグ酸ジエチルアミド（LSD）を合成しました。[ 8 ] LSDはそれ以上研究されず、5年間保管されました。[ 8 ]しかし、1943年にホフマンは再びLSDを扱い、微量の強力な幻覚剤が皮膚から吸収されたときに偶然その幻覚作用を発見しました。[ 8 ] [ 28 ] 3日後の4月19日に彼が行ったLSDの自己実験は、サイケデリックな祝日である自転車の日である。[ 386 ]ホフマンと彼の同僚である精神科医のヴェルナー・ストールは、1943年に初めてLSDについて記述し、1947年に初めてそのサイケデリック効果について記述した。[ 8 ] [ 387 ] [ 388 ] [ 389 ] [ 390 ] LSDは1949年にサンド研究所によってデリシッドというブランド名で研究目的で配布され始めた。[ 391 ] [ 392 ]
シュルテスは1954年に、ジメチルトリプタミン（DMT）を含む幻覚性植物の先住民やシャーマンによる使用について記述し、また1950年代には幻覚作用のあるアサガオの使用についても記述した。 [ 8 ]合成DMTの幻覚作用は、1956年にハンガリーの化学者で精神科医のステファン・サーラによって記述された。 [ 364 ] [ 393 ] [ 8 ] [ 394 ] [ 395 ]オズモンドは、1955年に臨床研究でアサガオの種子の幻覚作用やその他の作用を記述した。[ 48 ]ホフマンは、1960年にアサガオの種子の活性成分としてエルギンとイソエルギンを特定し記述した。[ 28 ] [ 396 ] [ 397 ] [ 398 ]それらの幻覚作用は、1963年にホフマンによって初めて記述された。[ 48 ] [ 397 ]
1952年、アマチュア民族菌類学者の 夫婦、R・ゴードン・ワッソンとヴァレンティーナ・ワッソンは、シュルテスの著作から、16世紀のメキシコで幻覚キノコが儀式的に使用されていたことを知った。[ 108 ] [ 399 ]彼らはキノコを求めてメキシコに何度か旅行した。[ 108 ] [ 399 ] 1955年半ば、ワッソン夫妻はメキシコ、オアハカ州ワウトラ・デ・ヒメネスで、マサテク族の呪術師マリア・サビナと共にキノコの儀式に参加した。 [ 108 ] [ 399 ]ゴードン・ワッソンは1957年にライフ誌に「魔法のキノコを求めて」というタイトルの記事でその体験を発表し、ヴァレンティーナ・ワッソンは同年ディス・ウィーク誌に「聖なるキノコを食べた」というタイトルでその体験を発表した。 [ 108 ] [ 399 ] 1957年後半、ワッソン夫妻はフランスの菌類学者ロジャー・ハイムと共にメキシコへ2度目の探検を行った。[ 108 ]ハイムはいくつかのキノコがシロシベ属に属することを特定した。[ 108 ]彼らはキノコのサンプルを採取し、ハイムはサンプルをホフマンに送った。[ 108 ]ホフマンは1958年にシロシビンが活性成分であることを特定し、その化学合成法を開発した。 [ 108 ] [ 364 ] [ 8 ]サンド製薬は1960年にインドシビンというブランド名でシロシビンの錠剤の販売を開始した。 [ 108 ]
フランスの科学者セゼール・フィサリックスとガブリエル・ベルトランは、1893年にヒキガエルからブフォテニンを単離し、命名した。[ 400 ] [ 401 ] [ 402 ]この化合物は、1920年にオーストリアの化学者ハンス・ハンドフスキーによって初めて純粋な形で単離された。[ 400 ]ブフォテニンの効果を評価する臨床研究は、1956年から発表された。[ 400 ] [ 403 ] [ 45 ]しかし、これらの研究の結果は矛盾しており、ブフォテニンは不活性で毒性があるという長年の評判を得た。[ 400 ] [ 403 ] [ 45 ]アメリカの民族植物学者ジョナサン・オットとその同僚は、2001年にブフォテニンは実際には幻覚剤であり、著しい吐き気や嘔吐が顕著ではあるものの、必ずしも重大な副作用を引き起こすわけではないことを示した。[ 45 ] [ 404 ] [ 405 ]関連する幻覚剤5-MeO-DMTは、 1936年に日本の化学者星野俊夫と下平健也によって初めて合成された。[ 47 ] [ 42 ]その後、1959年にDictyoloma incanescensから単離された。 [ 42 ]その後、5-MeO-DMTは他の多くの植物や菌類から単離された。[ 42 ] [ 47 ]この化合物は、1967 年にイタリアの化学者で薬理学者のヴィットリオ・エルスパマーによって、ヒキガエル、特にコロラド川ヒキガエル( Incilius alvarius、旧名Bufo alvarius )の皮膚から単離されました。 [ 47 ] [ 42 ] [ 406 ] 1984 年にアルバート・モスト (本名ケン・ネルソン) が著した「Bufo Alvarius: ソノラ砂漠の幻覚性ヒキガエル」という小冊子には、コロラド川ヒキガエルの分泌物を幻覚性薬物として入手して使用する方法が説明されており、これが娯楽目的での使用の始まりとなりました。[ 407 ] [ 408 ] [ 42 ]
1950年代と1960年代には、ほぼLSD、メスカリン、シロシビンのみを対象とした広範な臨床研究が行われた。[ 364 ]しかし、シロシビンに関する研究量はLSDに比べるとはるかに少なかった。[ 364 ] LSDのような幻覚剤は、1950年代に主流の分野でより目立つようになった。[ 364 ]イギリスの作家オルダス・ハクスリーは、1953年にイギリスの精神科医ハンフリー・オズモンドから入手したメスカリンを試し、1954年の著書『知覚の扉』でその効果について記述した。[ 364 ] [ 409 ] [ 410 ]イギリスの政治家クリストファー・メイヒューは1955年にメスカリンを試し、これはメディアで報道された。[ 28 ]オズモンドは、ハクスリーとの書簡の中で、1956年に「精神を顕現させる」という意味の「サイケデリック」という用語を作り出した。[ 411 ] [ 410 ] 「LSDのジョニー・アップルシード」としても知られるアル・ハバードは、1950年代以降、LSDの普及に重要な役割を果たした。[ 412 ] [ 413 ]
サイケデリック薬は、 1960年代のカウンターカルチャーの時代に、ヒッピーなど一般の人々の間で娯楽目的で広く使用されるようになった。[ 8 ]ハーバード大学の心理学者ティモシー・リアリーとリチャード・アルパートは、1960年代初頭にLSDとシロシビンの研究を開始し、1963年に大学を解雇された。[ 364 ]サンド社は1965年にデリシドの販売を中止した。[364] サイケデリック薬は、1960年代と1970年代に米国および国際的に規制薬物となった。[ 364 ] [ 28 ] 1960年代末までに、世界中でサイケデリック薬の臨床研究はほぼ中止された。[ 8 ]
公的研究に加えて、米国政府も1940年代から1970年代にかけて、精神操作や自白薬として利用できる可能性のある幻覚剤の研究を行っていたことが最終的に明らかになった。例えば、中央情報局（CIA）のMKウルトラ計画や、米陸軍のエッジウッド兵器廠の研究などである。[ 414 ] [ 415 ]
合成メスカリン類似体である2,6-ジブロモメスカリンは、1901年にアーサー・ヘフターによって記述されたが、彼自身がそれを試験したという記録はなく、その幻覚作用が報告されたのはずっと後のことだった。[ 126 ] [ 416 ] [ 417 ] [ 418 ] 1910年にアンフェタミンから誘導されたメスカリンの合成類似体である3,4-メチレンジオキシアンフェタミン（MDA）の幻覚作用は、1930年にアメリカの化学者で薬理学者のゴードン・アレスによって発見されたが、その後1959年まで発表されなかった。[ 419 ] [ 420 ] [ 421 ] [ 422 ]別の合成メスカリン類似体である3,4,5-トリメトキシアンフェタミン（TMA）は1947年に初めて記述され、その幻覚作用は1955年に記述された。[ 423 ] [ 424 ] [ 425 ] [ 426 ]合成2,4,5-トリメトキシフェネチルアミン（2C-O）はメスカリンの位置異性体は、1931年に合成され、メスカリンと同様に幻覚作用があると主張されたが、後の試験では不活性であることが判明した。[ 426 ] [ 427 ]ジエチルトリプタミン（DET）、4-PO-DET（CEY-19）、4-HO-DET （CZ-74）などの様々な合成トリプタミン幻覚剤は、1950年代後半に開発された。[ 428 ] [ 429 ] [ 430 ]さらに、幻覚剤および/またはエンタクトゲンである合成α-アルキルトリプタミン類似体α-メチルトリプタミン（AMT; Indopan）およびα-エチルトリプタミン（AET; Monase）は、1960年代初頭に抗うつ剤として非幻覚用量で市販され臨床的に使用されたが、身体毒性のためすぐに撤回された。[ 431 ] [ 432 ] [ 55 ] 1970年代半ばまでに多数の合成幻覚性トリプタミンが知られていた。 [ 48 ]
ダウ・ケミカル社に勤務していたアメリカ人化学者アレクサンダー・シュルギンは、1960年までにメスカリンを試した。 [ 130 ] [ 433 ]この経験は「60年代で最も重要なメスカリン体験」と評されており、シュルギンはこれをきっかけに、自身の研究と生涯の関心を幻覚剤化学へと向けた。[ 130 ] [ 433 ] 1960年代から、シュルギンは数百種類の新規合成幻覚剤やエンタクトゲンを合成し、科学論文や『PiHKAL』（1991年）や『TiHKAL』 （1997年）などの書籍で徐々に記述していった。[ 364 ] [ 28 ] [ 130 ]これらの薬物の注目すべき主な例としては、 DOx系幻覚剤DOM、2C系幻覚剤2C-B、MDxx系エンタクトゲンMDMAなどが挙げられる。[ 28 ] [ 56 ] [ 420 ]しかし、MDMAはシュルギンの独創的な発明ではなく、1912年に初めて合成され、1960年代半ばから後半にかけてMDAに関連する娯楽用薬物として登場していた。[ 434 ] [ 435 ] [ 420 ]その代わりに、シュルギンはMDMAとその特異な効果についての認知度を高め、普及させるのに役立ったに過ぎない。[ 434 ] [ 435 ] [ 420 ]
MDMAは1980年代半ばに違法となった。[ 28 ] [ 436 ]これに対し、リック・ドブリンは1986年に多分野サイケデリック研究協会（MAPS）を設立し、MDMAやその他のサイケデリック物質を医薬品として開発する取り組みを開始した。 [ 436 ]アメリカの化学者デイビッド・E・ニコルズは、1970年代から現在に至るまで数多くの新しいサイケデリック物質やエンタクトゲンを開発してきた。[ 437 ] [ 438 ] [ 439 ]スイスの化学者ダニエル・トラクセルは、「ドイツのシュルギン」と呼ばれることもあり、1990年代以降、数多くの新しいサイケデリック物質やエンタクトゲンを開発し発表している。[ 440 ] [ 441 ] [ 126 ]
2C サイケデリックの構造修飾から派生した25I-NBOMeなどのNBOMeサイケデリックは、2000 年までに Ralf Heim らが初めて記述した。[ 442 ] [ 443 ] [ 444 ] NBOMe 薬物はその後 2010 年までに新しい娯楽用薬物として登場し、2012 年までには、少なくとも一時的には、LSD やシロシビン含有キノコなどの他のサイケデリックを人気で凌駕した。[ 445 ] [ 446 ] [ 447 ]
セロトニンは、5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT）としても知られ、元々はエンテラミンと呼ばれていましたが、1930年代にヴィットリオ・エルスパマーによって発見されました[ 448 ]。その構造は1940年代後半から1950年代前半にかけて完全に特徴づけられました。[ 448 ] [ 449 ] [ 450 ]セロトニンは、 1953年にベティ・トワログとアーバイン・ペイジによって脳内で発見されました。 [ 448 ] [ 449 ] [ 451 ] LSDの化学構造内にセロトニンに似たトリプタミン骨格が含まれていることがすぐに注目されました。[ 448 ] [ 449 ]その後まもなく、LSDがセロトニンに似た効果を示し、特定の試験でセロトニンを拮抗できることが分かりました。[ 448 ] [ 449 ] 1960年代と1970年代の研究では、さまざまなセロトニン拮抗薬が動物のサイケデリックスの行動効果を阻害できることが示されました。[ 452 ] [ 4 ] [ 453 ] [ 454 ] [ 455 ] LSDがセロトニン受容体の作動薬として作用している可能性があるという提案は、1968年にNE Andénと同僚によって初めてなされました。 [ 227 ] [ 456 ]セロトニン5-HT 2受容体を含むセロトニン受容体は、1970年代後半までに特定されました。[ 448 ] [ 449 ] [ 457 ]幻覚剤の幻覚作用がセロトニン 5-HT 2受容体アゴニズムによって媒介されることは、1980 年代初頭にリチャード・グレノンと他の研究者によって提唱された。 [ 452 ] [ 187 ] [ 4 ] [ 458 ] [ 459 ]ヒトのセロトニン5-HT 2A受容体は1990 年に初めてクローン化された。 [ 448 ] [ 460 ]1998年にフランツ・ヴォレンヴァイダーらは、選択的セロトニン5-HT2A受容体拮抗薬ケタンセリンによってヒトにおけるシロシビンの幻覚作用が阻害されることを示し、セロトニン5- HT2A受容体の作動作用がセロトニン作動性サイケデリックスの幻覚作用を媒介するという理論的概念を確固たるものにした。[ 448 ] [ 216 ]
1960年代と1970年代の禁止以来、1990年代にはサイケデリックの臨床研究が再開され始め、例えばリック・ストラスマンによるDMTの研究などが行われ、再び医療用途の可能性を秘めた医薬品として開発され始めた。[ 357 ] [ 364 ] [ 393 ] [ 461 ]いわゆる「サイケデリック・ルネッサンス」と呼ばれる、サイケデリックへの関心が再燃した時期は、2010年代後半から2020年代前半にかけて始まった。[ 462 ] [ 463 ] [ 464 ]マイケル・ポーランの2018年の著書『How to Change Your Mind 』は、2022年にNetflixシリーズにも翻案され、サイケデリックに対する主流の認識と関心を高めるという点で特に大きな影響力を持った。[ 465 ] [ 466 ] [ 413 ] 2024年には、シロシビン、 LSD、アヤワスカ、MDMA を含む4つの主要な幻覚剤の100を超える臨床試験が進行中であることが確認された。 [ 466 ] [ 467 ]
サイケデリックという用語は、精神科医のハンフリー・オズモンドが作家のオルダス・ハクスリーとの書簡のやり取りの中で造語したもので（韻を踏んだ詩で「地獄を悟ったり、天使のように舞い上がったりするには、サイケデリックをひとつまみ取ればいい」[ 468 ]）、1957年にオズモンドによってニューヨーク科学アカデミーに発表された。[ 469 ]この用語は、ギリシャ語のψυχή（psychḗ、「心、魂」を意味する）とδηλείν（dēleín、「顕現する」を意味する）から不規則に派生したもので[ 470 ] 、「心が顕現する」または「魂が顕現する」という意味で、サイケデリックが人間の心の未使用の可能性を明らかにすることができるという含意がある。[ 471 ]この用語はアメリカの民族植物学者リチャード・シュルテスには嫌われていたが、アメリカの心理学者ティモシー・リアリーには支持されていた。[ 472 ]
オルダス・ハクスリーは1956年にオズモンドに、自身が作った造語であるphanerothyme（ギリシャ語のphaneroein「明らかにする、目に見えるようにする」とギリシャ語のthymos「魂」を組み合わせた「魂を明らかにする」）を提案した。 [ 473 ]最近では、entheogen（「内なる神性を生み出すもの」という意味）という用語が、宗教的、精神的、神秘的な文脈におけるサイケデリックドラッグやその他の様々な種類の精神活性物質の使用を示すために使われるようになった。[ 4 ]
2004年に、デビッド・E・ニコルズは幻覚剤の命名法について次のように書いた。[ 4 ]
この薬物群には、長年にわたり様々な名称が提案されてきた。著名なドイツの毒物学者ルイ・レヴィンは今世紀初頭に「ファンタスティカ」という名称を用いたが、後述するように、この表現はそれほど突飛なものではない。最も一般的な名称である「幻覚剤」「精神病様薬」「サイケデリック（「精神を顕現させる」）」は、しばしば互換的に用いられてきた。しかし、現在では科学文献において「幻覚剤」という名称が最も一般的に用いられているが、これはこれらの薬物の実際の効果を正確に表しているとは言えない。一般メディアでは、 「サイケデリック」という用語が依然として最も人気があり、40年近くにわたってその地位を保っている。ごく最近では、非科学界において、これらの物質が神秘体験を引き起こし、精神的な意義を感じさせる能力があることを認識しようとする動きが見られるようになった。そこで、ギリシャ語で「内なる神」を意味する「エンテオス」に由来する「エンセオゲン」という用語がRuckらによって提唱され、使用頻度が高まっている。この用語は、これらの物質が「内なる神性」との繋がりを明らかにしたり、可能にしたりすることを示唆している。正式な科学界でこの名称が受け入れられる可能性は低いように思われるが、大衆メディアやインターネットサイトでの使用は劇的に増加している。実際、これらの物質を使用するカウンターカルチャーの多くでは、サイケデリックという名称に代わってエンセオジェンが好んで使われるようになっており、この傾向は今後も続くと予想される。
ロビン・カーハート＝ハリスとガイ・グッドウィンは、古典的な幻覚剤を説明する際には、幻覚剤という用語が「これらの化合物の幻覚作用を強調し、誤解を招く可能性がある」ため、幻覚剤という用語よりもサイケデリックという用語の方が好ましいと述べている。[ 474 ]
サイケデリックという用語は、一般的にはセロトニン作動性幻覚剤のみを指すのに使われるが、[ 5 ] [ 13 ] [ 475 ] [ 73 ]時には、エンタクトゲン、解離性物質、およびベニテングタケ、アサ、スイレン、サルビア・ディビノラムなどの非定型幻覚剤/精神活性物質を含む、はるかに広い範囲の薬物にも使われることがある。[ 25 ] [ 476 ]したがって、セロトニン作動性サイケデリックという用語は、より狭い分類にも使われることがある。[ 477 ] [ 478 ]特定の情報源の定義を確認することが重要である。[ 4 ]本稿では、より一般的で狭いサイケデリックの定義を使用する。デイビッド・E・ニコルズとチャールズ・D・ニコルズは、サイケデリックという用語の定義の拡大を批判し、セロトニン作動性サイケデリックのみを指すようにすべきだと主張した。[ 479 ]
サイケデリック文化には、サイケデリック音楽[ 480 ] 、サイケデリックアート[ 481 ] 、サイケデリック文学[ 482 ] 、サイケデリック映画[ 483 ]、サイケデリックフェスティバル[ 484 ]などの表現が含まれる。サイケデリック音楽の例としては、グレイトフル・デッド、ジェファーソン・エアプレイン、13thフロア・エレベーターズ、シド・バレット時代のピンク・フロイドなど、1960年代のロックバンドの作品が挙げられる。多くのサイケデリックバンドやサイケデリック・サブカルチャーの要素は、1960年代半ばから後半にかけてサンフランシスコで生まれた[ 485 ] 。
RAND Corporationが2025年9月に実施したアメリカの成人を対象とした全国調査によると、最も一般的に使用されている幻覚剤および関連薬物（過去1年間の使用）は、シロシビン（4.3%）、MDMAまたはMDA（1.8 %）、ベニテングタケ（1.3%）、ケタミン（1.3%）、LSD （1.1%）、 DMT（0.84%）、メスカリン（0.53%）、2C-B（0.46%）、サルビア・ディビノラム（0.43%）、イボガインまたはイボガ（0.36%）、および5-MeO-DMT（0.30%）であった。[ 486 ]また、この調査では、成人の約3.7%が過去1年間にマイクロドージングを行っており、最も頻繁に使用されている薬物はシロシビン、MDMA、およびLSDであったことも判明した。[ 486 ]
多くの幻覚剤は、1971年の国連向精神薬条約のスケジュールIに分類され、最も害を及ぼす可能性が高く、医学的に認められた用途がない薬物とされています。[ 487 ]さらに、多くの国では類似物質法が制定されています。例えば、米国では、 1986年の連邦類似物質法により、禁止物質と類似した化学構造または化学式を持つ薬物が人体消費目的で販売される場合、自動的に販売が禁止されます。[ 488 ]
しかし、2022年7月には、米国食品医薬品局の下で、薬物シロシビンはうつ病の治療薬として、MDMAは心的外傷後ストレス障害の治療薬として承認される見込みだった。[ 489 ]
オレゴン州やコロラド州などの米国の州も、幻覚剤へのアクセスに関する非犯罪化および合法化措置を導入しており[ 490 ]、ニューハンプシャー州などの州も同様の措置を試みている[ 491 ] 。JD Tuccilleは、法律に反して幻覚剤の使用率が上昇すると、米国におけるこれらの物質へのアクセスの合法化および非犯罪化がより広範に行われる可能性が高いと主張している（アルコールや大麻の場合と同様）。[ 492 ]
治療用途がある可能性のある幻覚性物質には、シロシビン、LSD、メスカリンなどがあります。[ 26 ] 1950年代と1960年代には、幻覚剤に関するいくつかの科学的試験でインフォームド・コンセントが欠如していたため、一部の参加者に重大かつ長期にわたる害が生じました。[ 26 ]それ以来、幻覚剤療法の有効性に関する研究は、厳格な倫理ガイドラインの下で実施され、十分なインフォームド・コンセントと、精神病患者が参加しないようにするための事前スクリーニングが行われています。[ 26 ]幻覚剤、特にシロシビンは、うつ病、不安、その他の精神障害に対して潜在的な治療効果を示し、一般的に副作用は軽度で一時的なものです。[ 493 ]
幻覚剤が神経突起の成長と神経可塑性を促進し、強力な精神可塑剤であることは以前から知られている。[ 494 ] [ 495 ] [ 496 ]幻覚剤が神経可塑性に関連する分子および細胞適応を誘発し、これらが治療効果の根底にある可能性があるという証拠がある。[ 497 ] [ 498 ]
英国の批判的精神科医ジョアンナ・モンクリフは、精神疾患の治療におけるシロシビン、MDMA、ケタミンなどの幻覚剤および関連薬物の使用と研究を批判している。 [ 499 ]彼女は、これらの薬物に関する過剰な宣伝、疑わしい生物学的根拠に基づく効果理論、医療用と娯楽用の使用の境界線の曖昧さ、欠陥のある臨床試験結果、金銭的利益相反、強い期待効果と大きなプラセボ反応、プラセボに対する小さく短期的な効果、そして困難な経験や副作用の可能性など、懸念事項を強調している。[ 499 ]
ごくわずかで、それらのほとんどすべてが活性を約1桁低下させます。さらに、エルゴリンの構造活性データは乏しく、これは主にその化学に内在する合成の難しさによるものです。[...] LSDはヒトにおいて最も強力な幻覚剤ですが、ヒト5-HT2A受容体に対する親和性と効力は、DOIのようなはるかに単純な分子と比較すると、むしろ特筆すべきものではありません。[...] 構造の複雑さと全合成への煩雑なアプローチのため、LSDの構造修飾はごくわずかしか報告されていません。[...] 残念ながら、そのうちのごく一部しかヒトの精神薬理学で評価されておらず、そのほとんどはLSD自体よりもはるかに活性が低いものです。
関連能力を高めるという知見によって裏付けられている。
豊富で成長している化合物のクラスであることがわかります。
少なくとも 6 種類の天然のセロトニン作動性サイケデリック化合物、製薬会社が現在開発中の 100 種類以上のサイケデリック化合物 157、そしてヒトにおいてサイケデリックまたは幻覚作用が確認されている合成化合物が多数存在し、その多くは PiHKAL および TiHKAL 巻で初めて記述され体系的にカタログ化されている 158,159。創薬のための AI ベースのツール (AlphaFold2 など) は、サイケデリック 5-HT2A アゴニストのユニークな分子の数が 10 万を超える可能性があることを示唆している (参考文献 160,161)。これらの化合物は、共活性化される受容体のプロファイルだけでなく、5-HT2A 自体が関与および活性化される方法も異なる可能性がある 162。薬剤、投与プロトコル、および医学的適応症の可能な組み合わせの数は無限である。
には身体的依存は生じない。
変化を誘発し、軽度の刺激特性を持つことが示された（Gonzalezら、2015）。 2C-Bは、エンタクトゲン特性を持つ幻覚剤として分類される可能性があり、その効果プロファイルは他の様々なフェネチルアミン系幻覚剤と類似している（Shulgin and Shulgin 1995）。
逸話的なデータによると、2C-Bの娯楽用量は4～30mgの範囲で、低用量（4～10mg）ではエンタクトゲン効果が生じ、高用量（10～20mg）ではサイケデリック効果と交感神経刺激効果が生じる。
4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェネチルアミン（2CB）やN,N-ジイソプロピル-5-メトキシトリプタミン（5-MeO-DiPT）のような化合物もエンタクトゲン性があり、過去にもそのように記述されてきた（González et al., 2015; Palamar and Acosta, 2020; Schifano et al., 2019）が、シナプス後5-HT2および5-HT1A受容体のアゴニストとしての高い親和性（Fantegrossi et al., 2006; Nugteren-van Lonkhuyzen et al., 2015; Taylor et al., 1986; Villalobos et al., 2004）のため除外されており、その効果には顕著な幻覚成分も含まれることを示唆している。
サイケデリック研究コミュニティとの長期にわたる民族誌的関わりに基づき、[この記事]は2つのケーススタディ、スイスの限定医療使用プログラムとオーストラリアの認可処方者制度を紹介する。どちらも臨床試験以外でのサイケデリック療法を認めているが、どちらも市場へのアクセスを認めていない。
[...] サイケデリックスの人道的使用は、スイスでは数十年前から許可されており、最近ではカナダ (TheraPsil、2024 年) とイスラエルでも許可されている。
限定的な医療用途の枠組みの中で使用されています。
通常禁止されている物質の限定的な医療使用の許可を発行することができます。対象となるには、患者がほとんど治癒不可能な疾患を患っており、禁止されている物質が苦痛を軽減でき、代替治療法がないか、またはそのような治療法がすでに広く使用されているにもかかわらず十分な結果が得られていないことが条件となります。現在のプログラムは2014年に2人の医師で開始されました。2024年には、約100人の医師がMDMA（245人）、リゼルグ酸ジエチルアミド（130人）、またはシロシビン（348人）を用いて723人の患者を治療する認可を受けていました。[...]
幻覚剤は「スーパープラセボ」として作用する可能性があると示唆されている (Hartogsohn、2016)。
具体的には、強い事前期待（例えば、特定の介入が神秘体験を引き起こす可能性が高いという期待）は、例えば神秘的な体験をする可能性を高め（Maij et al., 2019）、このプラセボ効果は、幻覚剤によって誘発される暗示性によってさらに増幅される。
しかし、幻覚剤の場合、有効成分を含む薬とプラセボの差ははるかに大きい。これは、幻覚剤を投与された人が自分が投与されていることを知っていて、薬が症状を改善することを期待していることが一因である。[...] しかし、投与されていないことを知っている人への影響も一因である。プラセボを投与されているときはかなり明白で、がっかりすることもあるとシゲティは言う。科学者は長い間、「ノーセボ」効果をプラセボの「邪悪な双子」として認識してきた。つまり、気分が悪くなると予想すると、実際に悪くなる。プラセボを投与されたときの失望は少し異なり、シゲティはそれを「ノウセボ効果」と呼んでいる。 「これは一種の負の幻覚作用のようなもので、プラセボを服用していることに気づいてしまうからです」と彼は言う。この現象は幻覚剤の臨床試験の結果を歪める可能性がある。従来の抗うつ剤の臨床試験ではプラセボが症状を8ポイント改善するのに対し、幻覚剤の臨床試験ではプラセボはわずか4ポイントしか改善しないとシゲティ氏は言う。有効成分が同様に症状を約10ポイント改善すると、プラセボと比較して幻覚剤が症状を約6ポイント改善しているように見える。これは大きな効果があるという「錯覚」を与えるとシゲティ氏は言う。
知覚可能な行動効果の閾値に達しないさまざまな幻覚剤の非常に低い濃度です。これは通常、アクティブな娯楽用量の10%（たとえば、10～15 µgのLSD、または0.1～0.3 gの乾燥「マジックマッシュルーム」）を週に最大3回摂取します。
娯楽目的で使用されることが知られている種のシロシビンとシロシンの総量は、乾燥重量で 0.1% から 2% 近くまで変動する [8]。シロシビンの経口投与量の中央値は 4～8 mg であり、これは乾燥した Psilocybe Mexicana 約 2 g を摂取した場合と同じ症状を引き起こす [9]。
) を使用して開発されました。乾燥させた無傷のキノコの 5 株を入手し、分析しました。Blue Meanie、Creeper、B-Plus、Texas Yellow、および Thai Cubensis です。[...] 効力の高い順から低い順に、Creeper、Blue Meanie、B+、Texas Yellow、および Thai Cubensis 株の平均総シロシビンおよびシロシン濃度は、
それぞれ 1.36、1.221、1.134、1.103、および 0.879 % (w/w) であることがわかりました。
薬物の分子量の比率と同じである。
2つの薬物の分子量の比率と同じである。
2C-Dは、非常に緩やかな用量反応曲線と驚くほど広い範囲を持つ。2C-Dは、一部の人々が「薬理学的豆腐」と呼ぶものである（Shulgin & Shulgin、1991）。
現象です。耐性は、1 回投与後に発現し始めます。この急速な脱感作のメカニズムは、5-HT2A受容体の過剰刺激に対する生理的反応として、受容体部位が急速にダウンレギュレーションされることである。41,42 一般的に、これらの受容体部位は初回投与後3～7日以内にベースラインの50%まで回復し、投与量と反復使用期間に応じて1～4週間以内にベースラインに戻ると考えられている。さらに、インドールアルキルアミン系とフェニルアルキルアミン系の幻覚剤の間には交差耐性が認められる。22
[ASR-3001]は経口投与可能なトリプタミンで、作用発現が速く、効果を感じ始めるまでの潜伏期間はわずか6～8分、作用時間は90分～2時間半と比較的短く、エンタクトジェニックではなく満足のいく内因性幻覚作用をもたらします。[...]
グレイトフル・デッドは、少量のDOMを刺激剤として使用できることを発見し、1968年と1969年のアルバム『Aoxomoxoa』のレコーディング中にこの効果を多用した。143 DOMの低用量使用はDOETの「精神活性化剤」効果を彷彿とさせ、認知機能向上を目的とした幻覚剤の亜幻覚作用量の使用が記録された最初の例である可能性があり、この方法は現在マイクロドージングと呼ばれている。144
興味深いことに、ユーザーは異なる幻覚剤に別の効果を帰属させることがあり、LSDは認知効果や刺激効果とより関連付けられ、シロシビンは感情効果や幸福感効果と関連付けられている（Anderson et al. 2019b; Johnstad 2018）。シロシビンと比較してLSDのこの強い刺激特性は、利点とみなされた人もいれば、不快に感じた人もいた（Johnstad 2018）。[...] さらに、McGlothlin et al.（1967）は、LSD（25 mcg）が実際に刺激効果を誘発することを示し、その効果はアンフェタミン（20 mg）の効果と類似していた（McGlothlin et al. 1967）。しかしながら、これはシロシビンとLSDが異なる効果を持つことを裏付けるものではない。むしろ、低用量のLSDには覚醒作用があるという使用者側の主張を裏付けている（Johnstad 2018; Anderson et al. 2019a）。[...] 数十年前、LSDとその幻覚作用の「発見者」であるアルバート・ホフマンは、「ごく少量、おそらく25マイクログラム」であれば、抗うつ剤として（Ghose 2015; Horowitz 1976）、あるいはリタリンの代替品として（Fadiman 2017; Horowitz 1976）有用かもしれないと述べていた。
Mason らは、プラセボと比較して経口シロシビンを投与した後の健康な人間の免疫状態を研究し、治療群では血漿中の TNF-α 濃度がすぐに低下することを発見した。引用106 IL-6 および CRP にはすぐに変化はなかったが、7 日後にはこれらのレベルは低下し、TNF-α 濃度はベースラインに戻った。彼らはまた、IL-6とCRPの減少度と、参加者の気分や社会活動への好影響との間に相関関係があることも明らかにした。
メスカリン耐性は数日の摂取後に発現するが、3～4日間の薬物禁断後に感受性が回復する[43、61]。
示されています。これらの効果は、3～4 日間の禁断後に回復しました (Wolbach et al.、1962a、1962b)。
の自律神経作用に対する交差耐性を付与しないという観察結果は、これらのN-二置換化合物がLSDといくつかの点で異なる可能性があることを示唆している。DMTの作用持続時間はLSDよりも短い。さらに、犬においてトリプタミンの作用に対するタキフィラキシーを実証することはできなかった（MARTINおよびEADES、1972）。トリプタミンの作用持続時間はDMTよりも短い。作用持続時間が長いことは、LSD様幻覚剤が効果的に耐性を誘導するために必要な属性である可能性がある（E.III項を参照）。
ある 5-HT2B 受容体の作動薬でもあるものがあることです。クリステンセンの会社 Lophora は、柔軟性を低下させる余分な分子環を持つフェニルエチルアミン誘導体であるリード化合物 LPH-5 でこの問題を解決することを目指しています。LPH-5 は、5-HT2B よりも 5-HT2A に対する選択性が 60 倍高くなっています。
重要なことに、抗うつ薬（AD）を高用量の幻覚剤と併用した場合にセロトニン症候群やセロトニン毒性を発症するリスクが高まるという考えは、最近になって疑問視されるようになった。その理由の一つは、古典的な幻覚剤が5-HT2A受容体の部分作動薬であり、セロトニン結合をめぐって競合するからである（Malcolm and Thomas, 2022; Rickli et al., 2016; Sarparast et al., 2022）。この臨床的根拠に基づき、ADと古典的な幻覚剤の併用が推奨されるか、あるいは患者は幻覚剤投与日の前後でADの投与量を一時的に減らして相互作用を最小限に抑えることができる。同時に、5-HT2A受容体の競合は、抗うつ剤との併用中に幻覚剤の生物学的作用を阻害し、潜在的に有効性を制限する可能性がある（Halman et al., 2024）。特に、5-HT2A受容体は神経可塑性を誘導するためである（Cameron et al., 2023; Ly et al., 2018; Vargas et al., 2023）。
。現在の研究で使用されている LSD 用量の範囲は、平均して 1950 年代から 70 年代の研究で投与された用量よりも著しく低くなっています。当時、特にアルコール使用障害の治療において、400～600μgの高用量が主に用いられていましたが、最近の研究では、健康な被験者[22]でも臨床サンプル[15, 16, 23]でも、200μgを超える用量は用いられていません。
さらに、5-HT1Aアゴニストであるブスピロン（20 mg 経口）による前処置は、ヒトボランティアにおけるシロシビンの視覚効果を著しく減弱させる。59 ブスピロンはシロシビンの幻覚作用を完全に遮断することはできなかったが、ブスピロンは効力の低い5-HT1A部分アゴニストであるため、この限定的な抑制は必ずしも驚くべきことではない。60 ブスピロンによって生じる5-HT1A活性化のレベルは、シロシン（シロシビンの活性代謝物）による5-HT2A受容体の刺激を完全に打ち消すには十分ではない可能性がある。もう1つの考慮事項は、シロシンが5-HT1Aアゴニストとして作用することである。30 シロシンによる5-HT1A活性化がDMT58と同様にその幻覚作用を緩衝する場合、シロシンとブスピロンなどの弱い部分アゴニストとの競合により、幻覚反応の減弱が制限されることになる。
. 2024)。
セロトニン症候群に関与するセロトニン作動薬の作用機序... セロトニン受容体の刺激... LSD
が示唆されています。
DOIを含む既存および新規の様々な薬剤を用いた最近の研究では、HTRはGqの有効性と相関するものの、β-アレスチン2のリクルートメントとは相関しないことが明らかになった。114
[...] 5-HT放出薬であるフェンフルラミンとp-クロロアンフェタミン（PCA）は、強力なHTRを発現する（Singleton and Marsden 1981; Darmani 1998a）。フェンフルラミンとPCAは、5-HTトランスポーターの阻害（Balsara et al. 1986; Darmani 1998a）または5-HTの枯渇（Singleton and Marsden 1981; Balsara et al. 1986）によって反応が阻害されることから、キャリアを介した5-HT放出を増加させることによって間接的に作用すると考えられている。 [...] フェンフルラミン、PCA、5-HTPなどの間接的5-HTアゴニストは幻覚作用がないため（Van Praag et al. 1971; Brauer et al. 1996; Turner et al. 2006）、HTRに対するそれらの影響は偽陽性反応として分類される可能性がある。
主に 5-HT2A 受容体アゴニストに対する特異性を示している [15]。
幻覚剤の幻覚作用にも寄与する可能性がある。
野生型マウスにセロトニン放出剤を投与しても、HTRは観察されなかった。しかし、同じ薬剤は、HTRに不可欠であることが知られている脳領域であるmPFCの皮質ニューロンにSERTを発現するマウスではHTRを誘発することができた（49）。したがって、細胞内皮質5-HT2ARの活性化は、幻覚剤の主観的効果に役割を果たしている可能性がある。この仮説は、セロトニン前駆体である5-ヒドロキシトリプトファン（5-HTP）の高用量がWTマウスでHTRを誘発し、5-HTPからN-メチルトリプタミンへの代謝を阻害するN-メチルトランスフェラーゼ阻害剤によって阻害できることを示した以前の研究によってさらに裏付けられている（50）。N-メチルトランスフェラーゼの阻害は、5-MeO-DMTによって誘発されるHTRを阻害できなかった（50）。これらの研究結果を総合すると、5-HT2ARアゴニストがHTRを発現するためには、細胞内5-HT2ARへのアクセスが重要であることが強調される。
最近の研究では、LSDなどの幻覚剤がTrkBと高い親和性で直接相互作用し、活性シナプスにおけるBDNFシグナル伝達のアロステリック増強を介してBDNFを介した神経可塑性および抗うつ様効果を促進することが示唆されている。8 このことを調査するため、我々はTrkBを含む450種類のヒトキナーゼに対してLSDをスクリーニングしたが、LSDと試験したヒトキナーゼとの間に有意な相互作用は見られなかった。トランスフェクト細胞を用いたさらなる実験では、LSDまたはシロシンがBDNFを介したTrkBレポーターの活性化に影響を与えないことが明らかになった。査読付き学術誌にはまだ掲載されていないものの、同様の否定的な予備的結果が最近Boltaevらによって報告されていることを付記しておく。63
場合、60 kg のヒトの標準投与量 25 mg は、マウスでは 5.1 mg/kg に相当します。これらの数値は、おおよそのガイドライン投与量を提供しますが、サイケデリックスを念頭に置いて特別に決定されたものではありません。理想的には、選択された投与量が動物とヒトにおいて同様の受容体占有率をもたらすことを経験的に確認すべきである。
さらに裏付けるために、その受容体のプロトタイプのアゴニストである DOI が皮質ニューロンに添加された [289]。 DOI（10～100 μM、24時間または48時間）もまた、用量および時間依存的な皮質ニューロンのアポトーシスを誘導し、これはケタンセリンおよびR-96544によって減弱された[289]。ケタンセリンおよびR-96544は競合選択的5-HT2A受容体拮抗薬であり、MDMA誘導性皮質神経変性のみを減弱させた。しかし、5-HT2A受容体に対する抗体、すなわち「不可逆的」非競合的5-HT2A受容体遮断薬は、MDMAおよびDOI誘導性皮質神経毒性をほぼ完全に阻止した[289、290]。MDMAによって媒介されるニューロンのアポトーシスはカスパーゼ3の活性化を伴うが、これは5-HT2A受容体に対する抗体によって阻害される可能性がある[290]。したがって、DOIおよびMDMAによって誘発される神経細胞のアポトーシスは、5-HT2A受容体の直接刺激から生じる可能性が高い[289, 290]。
幻覚剤に共通する 3 番目の主要な代謝経路は酸化である。ベンジル酸化は DOM (60.22aa) と DOET (60.22bb) の両方で報告されている (61、62)。理論的により興味深いのは、エピネフリンからアドレノクロムへの変換を彷彿とさせる、インドール種を形成する酸化環化である。幻覚剤の多くは実際にはインドールであり、フェネチルアミン鎖はインドール自体と全く同じ原子組成を持つため、あるファミリーから別のファミリーへの代謝変換があるのではないかという憶測が頻繁になされてきた。 DOMの代謝産物の一つ（2,5-ジヒドロキシ[-4-メチル]フェニルイソプロピルアミン、60.17）は、強力な神経変性剤である6-ヒドロキシドーパミン（60.18）（64）と化学的および薬理学的に非常に類似しており、容易に酸化環化して5-ヒドロキシインドールを形成できることが示されている（63）。中間体イミノキノンは、通常の体内化学に存在する求核剤と非常に反応性が高く、生物学的活性の説明において重要となる可能性がある。
図9. アミンIII（DOM）の代謝経路。[...] 111の3番目の一般的な代謝経路は、メチルフェニルエーテル基の酸化的O-脱メチル化である。考えられる3つのO-脱メチル化代謝物、化合物118-120はすべて、ウサギ肝臓ホモジネートで特性評価されている（ZweigおよびCastagnoli、1975、1977）。p-ヒドロキノン120は、交感神経遮断薬6-ヒドロキシドーパミン（107）のアナログであり、6-ヒドロキシドーパミンの神経変性特性の一部を有することが示されている（Butcher、1975）。 6-ヒドロキシドーパミン（Blank et ai., 1972）と同様に、ヒドロキノン120は容易に酸化されてキノン129（図10）を生成し、これが環化してイミノキノン130となる（Zweig and Castagnoli, 1974）。求核剤が存在しない場合、130はpH 7.4で比較的安定である。しかし、pHが上昇するとプロトンの再配列が起こり、最終的にインドリニン131を経てインドール132が生成する。ヒドロキノン120がpH 7.4で容易に酸化されることを考えると、この化合物が1時間のpH 7.4インキュベーションに耐えることはやや意外である。この安定化は、肝臓成分によるヒドロキシルアミンの自動酸化の阻害に類似している可能性がある。これらの物質が空気酸化から保護される性質と意義を明らかにすることは興味深いだろう。 [...] 図10. DOM由来のp-ヒドロキノン代謝物の酸化環化。[...]
しかし、2-DM-DOM と 5-DM-DOM が生体内でさらに O- 脱メチル化されてヒドロキノンになる可能性があるという懸念があった。 DOMは代謝的ビス脱メチル化を受けてヒドロキノンになり、ヒドロキノンは酸化されてパラキノン（および／または環状イミノキノン）になり、様々なタンパク質と不可逆的に反応することが数年前に示されていた。44 その結果、神経毒性の潜在的なリスクのため、このアプローチは追求されなかった。[...] 44. Jacob P. 3rd; Kline, T., Castagnoli, N. Jr. Chemical and biological studies of 1-(2,5-dihydroxy-4- methylphenyl)-2-aminopropane, an analogue of 6-hydroxydopamine. J Med Chem. 1979; 22:662– 671. [PubMed: 458821]
同様に、1-(2,5-ジヒドロキシ-4-メチルフェニル)-2-アミノプロパンは、この新しい神経毒がモノアミン酸化酵素に対する耐性を与えるプロパン側鎖を持っているにもかかわらず、6-OHDAよりも強力な細胞毒性物質ではなかった。 [...] 神経毒1-(2,5-ジヒドロキシ-4-メチルフェニル)-2-アミノプロパン-HCl (DIMPAP) は、米国カリフォルニア州サンフランシスコのカリフォルニア大学医療センターのネル・カスタニョーリ博士によって合成されました。[...] 図28. 1-(2,5-ジヒドロキシ-4-メチルフェニル)-2-アミノプロパンHCl (DIMPAP) の化学構造 [...] ゾーン3の損傷の程度：さまざまな用量のDIMPAPを線条体内に注入した後、図29～33に示されています。DIMPAPによって引き起こされる非選択的損傷と、同様の用量の6-OHDAによって引き起こされる損傷との間に有意な差はありません（たとえば、図29～33をButcherら、1974年の図25～30と比較してください）。さらに、ニアラミドの前処理は、6-OHDAまたはDIMPAPのいずれの破壊力も変化させない（図34～38と図39～43および図44～47を比較）。
元の6-HDAと構造的に類似した多くの薬剤が、神経変性特性を有することが実証されているか、または強く疑われている。これらには以下が含まれる。1. 環上の三置換パターンが側鎖に対して2,3,5-または2,4,5-であり、トリヒドロキシまたはアミノジヒドロキシ官能基のいずれかを含む16種類の三置換フェネチルアミンまたはα-メチルフェネチルアミン（15-18）。[...] 例えば、中枢神経系ノルアドレナリン作用に関して、図2に示された他の7つの誘導体は、標準的な6-HDAと同等またはそれ以上の効力を持ち、同時に同等またはそれ以上の選択性を示すことが示されている（13,15-17,19,24,25）。[...]
TMA-2 に対する理論的関心は、6-ヒドロキシドーパミンがアドレナリン神経系の極めて強力な破壊物質として認識されていることに由来する。TMA-2 は構造的に同一の酸素化パターンと関連しており、生体内で部分的に脱メチル化されることが示されている。最終生成物である 2,4,5-トリヒドロキシアンフェタミンは降圧剤として臨床的に研究されているが、200 mg の用量でもヒトに感覚や知覚の変化を引き起こすとは報告されていない。ヒトにおけるTMA-2の代謝および運命は不明である。
1511 年に初版が出版され、ワッセン (本書) によって詳細に引用されている、ラモン・パネ修道士によるコホバに関する記述である。ラモン・パネの症状に関する観察は示唆に富む。[...] これは間違いなく、トリプタミン類の精神刺激作用に関する最初の記述である。[...]
VI. シロシベによる神経学的中毒の最初の記録: Brande は 1799 年に、ロンドンの公園で採取されたキノコによるイギリスの家族のキノコ中毒の症例を報告しました 45。調理されたキノコは朝食に食べられ、神経学的問題、幻覚、笑いを引き起こしました。この興味深い症例は Sowerby によって議論されました 46 [...] Brande によって報告されたこの症例は、キノコによって引き起こされた幻覚の最初の記録された症例です。 [...] Redhead らは、Sowerby の図版 248 を研究し、キノコ 1-3 は Psilocybe semilanceatus であると述べている。[...] 要約すると、1799 年の Brande の報告は、笑いを伴う神経型の Psilocybe による中毒の最初の事例であったが、16 世紀に Sahagún と de Molina が幻覚キノコに関する最初の報告を行ったこと (その場合はメキシコの [Nahuatl] インディアンの間で) も考慮する必要がある。
E.ブランデはロンドンで起きたキノコ中毒の驚くべき事例について報告した。1799年10月3日、貧しい一家がセント・ジェームズ・グリーン・パークでキノコを摘み、食事に調理した（図8、15ページ参照）。[...]
国際的な科学界の注目を集めた。 [...] アレクサンドル・ルーイエ：多面的な治療効果をもたらすペヨーテのアルカロイドの総体：薬剤師アレクサンドル・ルーイエの著書『ペヨーテ：目を驚かせる植物』（Le Peyotl: la plante qui fait les yeux émerveillés）は、やや難解な題材にもかかわらず、1927年に出版され成功を収めた（ルーイエ、1927年）。[...]
1938年、スイスの化学者アルベルト・ホフマンは、バーゼルのサンド製薬研究所でリゼルグ酸の部分合成アミドを体系的に調査する過程で、これらの化学合成された薬剤の中で最初にして最も有名なリゼルグ酸ジエチルアミド（LSD）を製造しました（ホフマン 1970）。1943年に偶然LSDを服用したホフマンは、その精神活性を発見しました。その後、彼はそれを自分自身で実験し、独特の落ち着きのなさ、想像力の極度の活動、途切れることのないイメージの流れを引き起こすことを発見しました。ホフマンは後に非常に有名になりましたが、実験の結果を公表しませんでした。ホフマンとバーゼルのサンド製薬研究所所長アーサー・ストールは、1943年にLSDの合成に関する最初の論文を発表し、ストールは1947年にリゼルグ酸ジエチルアミド酸の効果に関する最初の論文を発表した。[...] ストール、アーサー、ホフマン、アルベルト。1943年。「エルゴバシン類のアルカロイドの部分合成」。Helv. Chim. Acta 26:944。ストール、アーサー。1947年。「母体脳群由来の幻覚剤、リゼルグ酸ジエチルアミド」。Schweiz. Arch. Neurol. Psychiat. 60:279。[LSDの幻覚作用に関する最初の論文。]
,N-ジエチルトリプタミン) および CEY-19 (エトシビン、4-ホスホリルオキシ-N,N-ジエチルトリプタミン) (37) というコードネームのシロシビンの2つの短時間作用型誘導体を開発し、これらは精神溶解療法に使用されました [例 (34、38、39)]。
α-エチルトリプタミン[(AET)]（モナース®、アップジョン社）は抗うつ剤および興奮剤として米国で販売されたが、深刻な血液障害が発生したため、発売後まもなく販売中止となった。[...] [α-メチルトリプタミン（AMT）]（インドパン）は1960年代にソビエト連邦で抗うつ剤として販売された。
[モリス:] デイビッド・ニコルズは、歴史上ほとんどどの化学者よりも多くの幻覚性化合物を合成してきました。おそらく最も多く。彼は幻覚剤が脳内でどのように作用するかの薬理学的理解に多大な貢献をしてきました。そして彼は、幻覚剤を取り巻く科学に関心のある人々の間では真の伝説です。
ドキュメンタリーになった。2024 年までに、Yao らは、4 つの主要なセロトニン作動性サイケデリック、MDMA、LSD、シロシビン、アヤワスカにわたる 126 の試験を特定した。
図 1. 米国の成人による過去 1 年間の幻覚剤の使用 [...] 表 A.1. 米国の成人による過去 1 年間の幻覚剤の使用 [...]