ケタミン

麻酔におけるケタミンの使用は、その特性を反映している。筋弛緩が必要ない短時間の処置では、ケタミンが第一選択薬となる。 ^{[ 34 ]}ケタミンの呼吸器系および循環器系への影響は、他の麻酔薬とは異なる。ケタミンは、他のほとんどの麻酔薬よりも呼吸抑制作用がはるかに少ない。^{[ 35 ]}麻酔量で使用すると、ケタミンは通常、循環器系を抑制するのではなく刺激する。^{[ 36 ]}気道保護反射は維持され、^{[ 37 ]}気道保護措置なしでケタミン麻酔を投与できる場合もある。^{[ 34 ]}精神刺激作用はケタミンの使用を制限する要因となっているが、ラモトリギン^{[ 38 ]}およびニモジピン^{[ 39 ]}は精神刺激作用を軽減し、ベンゾジアゼピンまたはプロポフォールの投与によっても打ち消すことができる。^{[ 40 ]}ケトフォールはケタミンとプロポフォールの組み合わせです。

ケタミンは重傷患者によく使用され、このグループでは安全であると考えられています。^{[41] ベトナム戦争中など、戦地の野戦状況下での緊急手術に広く使用されてきました。[42] 2011年の臨床}診療ガイドラインでは、身体的^に苦痛を伴う処置^中を含め、救急医療における鎮静剤としてのケタミンの使用を支持しています。^{[ 22 ]}低血圧のリスクがある外傷性ショック患者にとって、第一選択薬です。^{[ 44 ]}ケタミンは投与時に血圧を上昇させることが多く、ほとんどの患者で血圧を低下させる可能性は低いため、低血圧が危険な重度の頭部外傷の治療に有用です。^{[ 45 ] [ 46 ] [ 47 ]}

ケタミンは、小児における軽微な処置の単独麻酔薬として、または導入剤として神経筋遮断薬および気管挿管に続いて使用される選択肢である。^{[ 42 ]}特に、チアノーゼ性心疾患および神経筋疾患を有する小児は、ケタミン麻酔の適応となる。^{[ 40 ] [ 48 ]}

ケタミンの気管支拡張作用により、喘息、慢性閉塞性肺疾患、および活動性気管支痙攣を含む重度の反応性気道疾患のある人の麻酔に使用できます。^{[ 42 ] [ 40 ] [ 49 ]}

ケタミン点滴は、救急外来での急性疼痛治療​​や、難治性または治療困難な疼痛のある患者の周術期に使用されます。投与量は麻酔に使用される量よりも少なく、通常は亜麻酔量と呼ばれます。モルヒネの補助として、または単独で、ケタミンは手術後のモルヒネ使用量、疼痛レベル、吐き気、嘔吐を軽減します。ケタミンは、術後重度の疼痛が予想される外科患者や、オピオイド耐性のある患者に最も有益であると考えられます。^{[ 50 ] [ 51 ]}

ケタミンは、その有効性と呼吸抑制のリスクが低いことから、病院前救護の現場で特に有用である。^{[ 52 ]} ケタミンは、急性疼痛の管理や処置に伴う疼痛のコントロールにおいて、病院の救急外来ではオピオイドと同様の有効性を示す。^{[ 53 ]}また、オピオイド誘発性痛覚過敏^{[ 54 ] [ 55 ]}や麻酔後悪寒^{[ 56 ]}を予防する可能性もある。

慢性疼痛に対しては、主に神経因性疼痛の場合に、ケタミンが静脈内鎮痛薬として使用されます。^{[ 29 ]}また、慢性疼痛に伴う脊髄の過敏化やワインドアップ現象を抑制するという利点もあります。^{[ 57 ]}複数の臨床試験において、ケタミンの点滴投与は、神経因性疼痛、外傷性脊髄損傷後の疼痛、線維筋痛症、および複合性局所疼痛症候群（CRPS）において短期的な疼痛緩和をもたらしました。 ^{[ 29 ]}しかし、2018年の慢性疼痛に関するコンセンサスガイドラインでは、全体として、脊髄損傷疼痛に対するケタミンの使用を支持するエビデンスは弱く、CRPSに対するケタミンの使用を支持するエビデンスは中程度であり、混合神経因性疼痛、線維筋痛症、および癌疼痛に対するケタミンの使用を支持するエビデンスは弱いか、まったくないと結論付けています。特に、CRPSに対してのみ、中期から長期の疼痛緩和のエビデンスがあります。^{[ 29 ]}

ケタミンの鏡像異性体であるエスケタミンは、2019年に欧州医薬品庁によって抗うつ薬として承認されました。^{[ 58 ]}エスケタミンは、2019年に米国^{[ 59 ]}およびその他の国で治療抵抗性うつ病の点鼻薬として承認されました。カナダ気分障害および不安障害治療ネットワーク（CANMAT）は、エスケタミンをうつ病の第三選択治療薬として推奨しています。^{[ 25 ]}

ケタミン維持療法は治療抵抗性うつ病に対して効果的で概ね安全であり、定期的な投与、早期介入、および同時併用の精神療法により転帰が改善される。標準化されたプロトコルと患者の選択が重要である。^{[ 60 ]}

フランスの医薬品規制当局が2026年に重度の自殺危機に対する静脈内投与ラセミケタミンを承認したことは、差し迫った自殺リスクに対する初の公式な速効性薬理学的選択肢となる。^{[ 61 ]}ほとんどのシステマティックレビューでは、ケタミンは自殺傾向を軽減する短期的な有効性を示し、副作用は概して軽度であると示唆されているが、エビデンスの質は概して低く、長期的な有効性は依然として不明である。^{[ 62 ]}

既存の証拠は限られており確実性も低いが、気分安定薬への追加としてケタミンを単回静脈内投与すると、双極性うつ病において迅速だが一時的な抗うつ効果が得られる可能性があることを示唆している。^{[ 63 ]}

2022年2月、米国食品医薬品局（FDA）は、うつ病の治療を目的としたケタミンを含む調合鼻スプレー製品に関して医療従事者への警告を発した。^{[ 64 ]}

ケタミンとエスケタミンの有効性の比較

ケタミンの抗うつ効果はラセミ体ケタミンの方が強く持続的であるのに対し、エスケタミンの効果は小さく、治療終了後に減弱する可能性がある。^{[ 31 ]}

ケタミンは、標準治療に反応しないてんかん重積状態の治療に使用されますが^{[ 65 ] 、その使用を支持するのは症例研究のみであり、ランダム化比較試験はありません。 [ 66 ] [ 67 ]}

ケタミンは、標準治療に反応しない重症急性喘息の小児に対する治療法として提案されている。^{[ 68 ]}これは、ケタミンの気管支拡張作用によるものである。^{[ 68 ]} 2012年のコクランレビューでは、報告された副作用はごくわずかであったが、限られた研究では有意な効果は示されなかったことがわかった。^{[ 68 ]}

ケタミンを日常的に大量に使用する人に泌尿器疾患が主に発生し、頻繁に使用する人の 20 ～ 30% が膀胱の不調を訴えます。 ^{[ 29 ] [ 72 ]}膀胱炎から水腎症、腎不全まで、さまざまな疾患が含まれます。^{[ 73 ]}ケタミン誘発性膀胱炎の典型的な症状は、頻尿、排尿困難、尿意切迫感であり、排尿時の痛みや血尿を伴う場合もあります。^{[ 74 ]}膀胱壁の損傷は、間質性膀胱炎と好酸球性膀胱炎の両方に類似しています。壁が肥厚し、機能的膀胱容量は 10 ～ 150 mL 程度まで低下します。^{[ 73 ]}研究によると、ケタミン誘発性膀胱炎は、ケタミンとその代謝物が尿路上皮と直接相互作用し、膀胱内壁の上皮細胞を損傷し、尿路上皮バリアの透過性を増加させ、臨床症状を引き起こすことが示されています。^{[ 75 ]}

ケタミン誘発性膀胱炎の治療は、まずケタミンの投与を中止することから始まります。次にNSAIDと抗コリン薬を投与し、効果が不十分な場合はトラマドールを投与します。第2選択治療は、経口ペントサンポリ硫酸塩や膀胱内ヒアルロン酸注入などの上皮保護剤です。膀胱内ボツリヌス毒素も有効です。^{[ 73 ]}また、エピガロカテキン-3-ガレート（EGCG）がコラーゲンと筋肉の比率を正常化し、蓄尿能力を回復させることで、ケタミン誘発性膀胱炎における膀胱機能障害を軽減する可能性があることを示唆する研究もあります。^{[ 76 ]}

ケタミンの肝毒性（肝臓への毒性）は、高用量および反復投与に関連しています。慢性的に高用量のケタミンを使用しているグループでは、肝障害の頻度は約10%と報告されています。^{[ 77 ]}慢性疼痛のケタミン治療に関連した肝酵素の上昇の症例報告があります。^{[ 73 ]}慢性的なケタミン乱用は、胆石疝痛^{[ 78 ]} 、悪液質、胃腸疾患、肝胆道障害、および急性腎障害とも関連付けられています。^{[ 79 ]}

ケタミン麻酔中に夢を覚えていた人のほとんどは、臨死体験（NDE）を最も広い意味で定義した場合、臨死体験（NDE）を報告している。^{[ 80 ]}ケタミンは、一般的に臨死体験に関連付けられている特徴を再現することができる。^{[ 81 ]} 2019年の大規模な研究では、ケタミン体験の書面による報告は、他の薬物体験の書面による報告と比較して、臨死体験の書面による報告と高い類似性を示したことがわかった。^{[ 82 ]}

ケタミンが身体的依存を引き起こすという証拠はないものの、定期的に使用する人の中には依存症になる人もいる。動物実験でも乱用の危険性が確認されている。^{[ 23 ]}さらに、吸入後の効果の発現が速いため、娯楽用薬物としての使用の可能性が高まる。効果の持続時間が短いため、乱用につながる。ケタミン耐性は、医療目的で繰り返し使用しても急速に発達し、より高用量の使用を促す。使用者の中には、使用を中止しようとした後に、主に不安、震え、発汗、動悸などの離脱症状を報告している人もいるが、これらの影響は、オピオイドやベンゾジアゼピンなどの薬物の身体的離脱症状のように客観的に測定されたことはない。^{[ 23 ]}

計画的な治療コースは、患者が深刻な病状に直面した際に緩和的な利益をもたらすことができるが、ケタミンの長期乱用は、MRI画像で見られる白質と灰白質の減少やCTスキャンで見られる萎縮など、脳損傷を引き起こすことが知られている。^{[ 83 ]}ケタミンを娯楽目的で頻繁に使用する人には、認知障害、解離、妄想の増加が観察された。^{[ 84 ]}

ケタミンは水溶性と脂溶性があるため、さまざまな経路で吸収されます。静脈内ケタミンのバイオアベイラビリティは定義上100%、筋肉内注射のバイオアベイラビリティは93%とやや低く^{[ 7 ]}、硬膜外のバイオアベイラビリティは77%です^{[ 10 ]}。皮下バイオアベイラビリティは測定されたことはありませんが、高いと推定されています^{[ 136 ]。}侵襲性の低い経路の中では、鼻腔内経路のバイオアベイラビリティが最も高く（45～50%）^{[ 7 ] [ 11 ]}、経口経路 は最も低く（16～20%）^{[ 7 ] [ 11 ]} 、舌下および直腸のバイオアベイラビリティは中間で、約25～50%です^{[ 7 ] [ 12 ] [ 11 ] 。}

吸収後、ケタミンは脳や他の組織に急速に分布する。 ^{[ 91 ]}ケタミンの血漿タンパク質結合率は23～47%と変動する。^{[ 13 ]}

体内では、ケタミンは広範な代謝を受ける。ケタミンはCYP3A4およびCYP2B6アイソザイムによってノルケタミンに生体変換され、ノルケタミンはCYP2A6およびCYP2B6によってヒドロキシノルケタミンおよびデヒドロノルケタミンに変換される。^{[ 90 ]}ケタミンの経口バイオアベイラビリティが低いのは、初回通過効果と、おそらくCYP3A4によるケタミンの腸内代謝によるものである。 ^{[ 15 ]}その結果、経口投与後のノルケタミンの血漿濃度はケタミンよりも数倍高くなり、ノルケタミンは経口ケタミンの麻酔作用および鎮痛作用に役割を果たしている可能性がある。^{[ 7 ] [ 15 ]}これはまた、皮下ケタミン濃度とは異なり、経口ケタミン濃度がCYP2B6活性に依存しない理由も説明している。^{[ 15 ] [ 137 ]}

トリチウム標識ケタミンを静脈注射すると、放射能の91%が尿から、3%が糞便から回収される。^{[ 18 ]}薬剤は主に代謝物の形で排泄され、未変化体はわずか2%しか残らない。尿中に検出される最も一般的な代謝物は、ケタミンの抱合ヒドロキシル化誘導体（80%）とデヒドロノルケタミン（16%）である。^{[ 30 ]}

（S） -ケタミン

(R) -ケタミン

化学構造上、ケタミンはアリールシクロヘキシルアミン誘導体である。ケタミンはキラル化合物である。より活性の高いエナンチオマーであるエスケタミン（S-ケタミン）は、ケタネストSという商品名で医療用として入手可能であるが^{[ 138 ]} 、活性の低いエナンチオマーであるアルケタミン（R-ケタミン）は、臨床使用のためのエナンチオピュアな薬剤として販売されたことはない。S-ケタミンはNMDA受容体拮抗作用により鎮痛剤および麻酔剤としてより効果的であるが、R-ケタミンは抗うつ剤としてより持続的な効果をもたらす^{[ 21 ] 。}

ケタミンの特定の鏡像異性体の旋光度は、その塩と遊離塩基型で異なる場合がある。 ( S )‐ケタミンの遊離塩基型は右旋性を示すため、( S )‐(+)‐ケタミンと表記される。しかし、その塩酸塩は左旋性を示すため、( S )‐(−)‐ケタミン塩酸塩と表記される。 ^{[ 139 ]}

ケタミンは、入院患者の中毒診断を確定するため、飲酒運転で逮捕された際の証拠を提供するため、または法医学的死亡調査を支援するために、血液または血漿中で定量されることがあります。血液または血漿中のケタミン濃度は、通常、 治療目的でこの薬を投与されている人（全身麻酔中）では0.5～5.0 mg/L、 飲酒運転で逮捕された人では1～2 mg/L、 急性致死過剰摂取の犠牲者では3～20 mg/Lの範囲です。尿は、日常的な薬物使用モニタリングの目的で好ましい検体であることが多いです。薬理学的に活性な代謝物であるノルケタミンの存在は、ケタミン摂取の確認に役立ちます。^{[ 140 ] [ 141 ] [ 142 ]}

ケタミンは世界中の多くの国で合法的に販売されているが、^{[ 154 ]}多くの国では規制物質でもある。^{[ 7 ]}

• オーストラリアでは、ケタミンは毒物基準（2015年10月）に基づきスケジュール8の規制薬物としてリストされている。^{[ 155 ]}
• カナダでは、ケタミンは2005年からスケジュールI麻薬に分類されている。^{[ 156 ]}
• 2013年12月、インド政府は、娯楽目的での使用の増加とデートレイプドラッグとしてのケタミンの使用に対応して、ケタミンを医薬品・化粧品法のスケジュールXに追加し、販売には特別なライセンスが必要となり、すべての販売記録を2年間保管することが義務付けられた。^{[ 157 ] [ 158 ]}
• 英国では、2014年2月12日にクラスB薬物に指定されました。 ^{[ 159 ] [ 160 ]} 2025年、内務省は娯楽目的での使用の増加と健康への悪影響に基づき、クラスAに変更することを目的として分類の見直しを要請しました。^{[ 161 ]}
• 娯楽目的での使用の増加により、ケタミンは1999年8月に米国規制物質法のスケジュールIIIに分類された。 ^{[ 162 ] [ 163 ]}

麻酔量以下のケタミンは、解離状態を引き起こします。これは、自分の身体や外界から切り離された感覚を特徴とし、離人症や現実感喪失として知られています。^{[ 164 ]}十分に高い用量では、使用者は「 Kホール」と呼ばれる、視覚的および聴覚的幻覚を伴う解離状態を経験する可能性があります。^{[ 165 ]}ジョン・C・リリー、マーシャ・ムーア、DM・ターナー（その他）は、ケタミンによる自身の幻覚体験や精神探検体験について幅広く書いています。^{[ 166 ]}ターナーは、おそらく監視されていないケタミン使用中に溺死し、早世しました。^{[ 167 ]}

娯楽目的のケタミン使用は世界中で死亡に関与しており、2005年から2013年の間にイングランドとウェールズで90人以上が死亡した。^{[ 168 ]}これには偶発的な中毒、溺死、交通事故、自殺が含まれる。^{[ 168 ]}死亡者の大半は若者だった。^{[ 169 ]} 2023年10月に俳優のマシュー・ペリーがホットタブで死亡しているのが発見されてから数か月後、溺死と思われた死因はケタミンの過剰摂取によるものだったことが明らかになり、他の要因も存在したが、ケタミンの急性作用が主な死因と判断された。^{[ 170 ]}ケタミンは混乱や健忘を引き起こす能力があるため、デートレイプに使用されている。^{[ 171 ] [ 149 ]}