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リチウム塩としても知られる特定のリチウム化合物は、主に双極性障害や大うつ病性障害の精神科薬として使用されています。[ 4 ] [ 5 ]リチウムは経口（口から）で服用されます。[ 4 ]
一般的な副作用には、頻尿、手の震え、喉の渇きの増加などがあります。[ 4 ]重篤な副作用には、甲状腺機能低下症、尿崩症、リチウム中毒などがあります。[ 4 ]潜在的な毒性のリスクを軽減するために、血中濃度モニタリングが推奨されます。[ 4 ]濃度が高くなりすぎると、下痢、嘔吐、運動失調、眠気、耳鳴りなどが起こる可能性があります。[ 4 ]
リチウムは催奇形性があり、特に妊娠初期の高用量では先天性欠損症を引き起こす可能性があります。授乳中のリチウムの使用は議論の的となっていますが、多くの国際保健機関は使用を推奨しておらず、周産期のリチウム曝露の長期的な影響は研究されていません。[ 6 ]米国小児科学会は、リチウムを妊娠および授乳中の使用を禁忌としています。[ 7 ]米国食品医薬品局（FDA）は、リチウムを妊娠に対するリスクの確かな証拠があり、授乳に対する潜在的な危険リスクがあると分類しています。[ 7 ] [ 8 ]
リチウム塩は気分安定薬に分類される。[ 4 ]リチウムの作用機序は不明である。[ 4 ]
19世紀には、リチウムは痛風、てんかん、癌の患者に使用されていました。[ 9 ]精神障害の治療におけるその使用は、デンマークのカール・ランゲ[ 10 ]とニューヨーク市のウィリアム・アレクサンダー・ハモンド[ 11 ]によって始まり、彼らは尿酸への影響に関する現在では否定されている理論に基づいて、1870年代以降、躁病の治療にリチウムを使用しました。精神障害に対するリチウムの使用は、1948年にオーストラリアのジョン・ケイドによって（異なる理論的根拠に基づいて）再確立されました。[ 9 ]
炭酸リチウムは世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されており[ 12 ]、ジェネリック医薬品としても入手可能です[ 4 ]。 2023年には、米国で187番目に多く処方された医薬品であり、200万件以上の 処方箋がありました[ 13 ] [ 14 ] 。高齢者[ 15 ]や特定の国では、リチウムに対する患者の否定的な認識などの理由から、あまり使用されていないようです[ 16 ] 。
1970 年、リチウムは米国食品医薬品局によって双極性障害の治療薬として承認され、現在も米国では双極性障害が主な用途となっている。[ 4 ] [ 17 ]他の治療法が効果的でない場合に、大うつ病[ 18 ] 、統合失調症、衝動制御障害、小児のいくつかの精神障害など、他の多くの疾患に使用されることがある。[ 4 ] FDA は他の疾患の治療薬としてリチウムを承認していないため、そのような使用は適応外使用となる。[ 19 ] [ 18 ]リチウムは、双極性障害や再発性大うつ病などの気分障害における自殺を予防することが証明されている点で、他の薬剤とは一線を画している。 [ 20 ] [ 21 ]
リチウムの生物学的作用機序は部分的にしか解明されていない。 [ 22 ]例えば、双極性障害のリチウム治療を受けた患者の研究では、他の多くの効果の中でも、リチウムはこれらの患者のテロメア短縮を部分的に逆転させ、ミトコンドリア機能も増加させることが示されているが、リチウムがこれらの薬理作用をどのように生み出すかは解明されていない。[ 22 ] [ 23 ]血中リチウム濃度が高いと、リチウム中毒を引き起こす可能性がある。[ 24 ]
リチウムは主に双極性障害の治療において、気分を安定させ躁病エピソードを予防するための維持療法薬として使用されます。また、躁病エピソードの急性期治療にも有効です。治療開始後7日以内の躁病に対して有効です。[ 25 ] [ 26 ]： 25
急性期治療に関しては、双極性障害のうつ病治療に関する治療ガイドラインで推奨されているものの、急性双極性うつ病に対するリチウムのプラセボに対する優位性を示すエビデンスは質が低い。 [ 27 ] [ 28 ]非定型抗精神病薬は、急性双極性うつ病エピソードの治療により効果的であると考えられている。[ 29 ]リチウムは、双極性うつ病エピソードの長期予防に効果的である。[ 30 ]
リチウム治療は以前は子供には不向きと考えられていましたが、最近の研究では、8歳という幼い子供の早期発症双極性障害の治療に有効であることが示されています。必要な投与量は毒性レベルよりわずかに少ないため（治療指数が低い）、治療中はリチウムの血中濃度を綿密にモニタリングする必要があります。[ 31 ]治療範囲内では、用量反応関係があります。[ 32 ]
限られた証拠では、炭酸リチウムが双極性障害のある一部の人の物質使用障害の治療に役立つ可能性があることが示唆されています。 [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]双極性障害のある人は認知症のリスクが3倍高いです。[ 36 ] [ 26 ] : 65リチウムは双極性障害のある人の認知症のリスクを50%減少させます。[ 26 ] : 25 [ 37 ]
リチウムは、他の抗精神病薬が効果を示さなかった場合にのみ統合失調症の治療に推奨されます。単独で使用した場合の効果は限定的です。 [ 4 ]統合失調症の治療において、リチウムと抗精神病薬療法を併用した場合の有効性に関する様々な臨床研究の結果は様々です。[ 4 ]
リチウムはうつ病の補助療法として広く処方されている。[ 19 ]
抗うつ薬（選択的セロトニン再取り込み阻害薬[SSRI]など）による治療で大うつ病性障害（MDD）（難治性うつ病または治療抵抗性うつ病[TRD]とも呼ばれる）[ 39 ]の症状が完全に治療され、消失しない場合は、2番目の増強剤が治療に追加されることがある。[ 40 ]リチウムは、複数のランダム化比較試験でMDDの治療に有効性を示した数少ない抗うつ薬の増強剤の1つであり、1980年代からこの目的で（適応外使用として）処方されている。 [ 18 ] 2019年のシステマティックレビューでは、抗うつ薬の補助薬として、リチウムはプラセボよりもはるかに効果的であることがわかった。レビューの対象となった研究は1970年代から2000年代に及んだ。[ 41 ]
SSRIはリチウムが増強剤として使用される薬剤クラスとして上記で言及されているが、リチウムが効果を高めるために添加される他のクラスもある。そのようなクラスには、抗精神病薬（双極性障害に使用される）や抗てんかん薬（精神疾患とてんかんの両方に使用される）がある。ラモトリギンとトピラマートは、リチウムが増強剤として使用される2つの具体的な抗てんかん薬である。[ 42 ]
リチウムが急性うつ病に有効であることを示す古い研究があり、リチウムは三環系抗うつ薬と同じ有効性を持っている。[ 41 ] [ 43 ] 1970年代から2000年代までの研究を対象とした2019年の系統的レビューでは、リチウム単剤療法は抗うつ薬単剤療法と同じくらい効果的であることが判明した。[ 41 ]
リチウムは、双極性障害や大うつ病の患者の自殺リスクを一般人口とほぼ同じレベルまで低下させることが示されている。[ 20 ] [ 44 ]この効果は、根本的な気分障害を治療し、衝動性や攻撃性を軽減することによって発揮されると考えられている。[ 20 ] [ 45 ]リチウムは、無作為化二重盲検プラセボ対照試験において、気分障害における自殺リスクを87%減少させることが証明されている。[ 20 ] [ 30 ] [ 46 ] : 324–330一部のメタ分析では、リチウムと自殺の減少との間に統計的に有意な関連性は見出されていないが、これらのメタ分析には異論がある。[ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ]いくつかの証拠は、リチウムが双極性障害の自傷行為や不慮の傷害のリスクを、無治療や抗精神病薬またはバルプロ酸と比較して大幅に軽減するのに効果的であることを示唆している。[ 51 ] [ 52 ]さらに、リチウムは双極性障害患者の全死因死亡率を低下させる。[ 20 ] [ 53 ]
飲料水中の微量のリチウムの存在量の増加は、特に男性の間で、全体的な自殺率の低下と相関している。飲料水中のリチウムは、殺人、強姦、薬物逮捕、その他の犯罪の発生率の低下とも関連している。[ 54 ] [ 55 ] [ 56 ]
群発頭痛（ベラパミルと比較した場合）、片頭痛発作、睡眠時頭痛に対するリチウムの予防的使用をテストした研究では、良好な有効性が示されている。[ 43 ]
リチウムを使用している人は、定期的に血清濃度検査を受け、甲状腺と腎臓の機能に異常がないか監視する必要があります。リチウムは体内のナトリウムと水分の調節を妨げ、脱水を引き起こす可能性があるためです。熱によって悪化する脱水は、リチウム濃度の上昇につながる可能性があります。脱水は、通常腎臓が尿から水分を再吸収できるようにする抗利尿ホルモンの作用をリチウムが阻害することによるものです。これにより尿を濃縮できなくなり、結果として体内の水分が失われ、喉の渇きが生じます。[ 57 ]
全血、血漿、血清、または尿中のリチウム濃度は、治療の指針として、中毒の可能性のある患者の診断を確定するため、または致死的な過剰摂取の場合の法医学的調査を支援するために、機器を用いた測定法によって測定されることがあります。臨床現場では、リチウムの投与量は目標血清濃度を達成するように調整され、通常は最後の投与から12時間後（12時間トラフ濃度）に測定されます。
Stahlの処方ガイドによると、急性躁病の目標濃度は1.0～1.5 mEq/L、うつ病は0.6～1.0 mEq/L、双極性障害の長期維持療法は0.7～1.0 mEq/Lである。 [ 58 ]高齢者では、低用量かつ低リチウム濃度（<0.6 mEq/L）でも十分であり、推奨されることが多い。[ 58 ] MaudsleyおよびGhaemiの処方ガイドでは、急性躁病に対して0.8～1.0 mmol/Lというやや低いリチウム濃度を推奨している 。[ 59 ] [ 46 ]： 127～129
双極性障害の維持療法については、国際双極性障害学会（ISBD）と国際リチウム研究グループ（ISGL）のガイドラインでは、リチウム濃度を0.6～0.8 mmol/Lと推奨しています。反応は良好だが忍容性が低い場合は、0.4～0.6 mmol/Lを推奨しています。反応が不十分だが忍容性が高い場合は、0.8～1.0 mmol/Lを推奨しています。[ 60 ]
高齢者の維持療法については、ISBDおよびISGLガイドラインでは、0.4～0.6 mmol/Lというより保守的なアプローチを推奨しており、 65～79歳では0.7または0.8 mmol/Lまで、80歳以上では最大0.7 mmol/Lまで 上げる選択肢がある。[ 60 ]
リチウムは治療域が狭いため、治療レベルに近い血清濃度でも毒性作用が生じる可能性があり、治療中は綿密なモニタリングが必要です。最初は、目標の血清濃度に達するまで1～2週間ごとに濃度を測定し、その後最初の6か月間は2～3か月ごとに測定します。安定したら、6～12か月ごとに濃度を測定します。[ 58 ]
1.2～1.5 mmol/L の濃度は境界毒性 とみなされる。[ 46 ] 1.5 mmol/L を超える濃度は毒性とみなされる。[ 59 ] [ 46 ] 2.0 mmol/L を超える濃度は、見当識障害、腎不全、痙攣、昏睡を引き起こす可能性がある。[ 59 ] [ 26 ] : 337–339
甲状腺機能障害の発生率を考慮すると、リチウム投与開始前に甲状腺パラメータをチェックし、3～6か月後にモニタリングし、その後は6～12か月ごとにモニタリングする必要があります。[ 61 ]甲状腺刺激ホルモン（TSH）レベルは通常チェックされます。遊離サイロキシン（遊離T4）レベルもチェックして、TSHレベルが正常であっても「遊離T4」レベルが低い潜在性甲状腺機能低下症を検出できます。[ 46 ]
腎機能障害のリスクを考慮すると、リチウム投与開始前に血清クレアチニンとeGFRをチェックし、3～6か月後に定期的にモニタリングする必要があります。eGFRが60 ml/min/1.73m2を超える場合でも、クレアチニンが3回以上上昇した患者は、血尿とタンパク尿の尿検査、心血管系、泌尿器系、薬剤歴、血圧コントロールと管理に注意を払った病歴の見直しを含む、さらなる評価が必要です。明らかなタンパク尿は、尿タンパク/クレアチニン比でさらに定量化する必要があります。[ 62 ]
リチウムを突然中止すると、中止後1か月以内に突然躁病になるリスクが50%あります。[ 63 ]リチウム中止後1年間は、リチウム維持療法と比較して自殺または自殺未遂率が最大20倍に増加します。[ 64 ] [ 26 ] : 428
リチウムの服用を中止する場合は、徐々に、かつ管理された方法で減量することが推奨されます。 [ 65 ] [ 43 ]徐々に減量することで、再発や自殺行為のリスクが低下することが示されています。[ 26 ]： 428徐々に薬を減量している患者では、イライラや落ち着きのなさなどの離脱症状、およびめまい、ふらつき、立ちくらみなどの身体症状が現れることがあります。離脱症状は一般的に軽度で、数週間以内に自然に治まります。[ 66 ]
リチウムの有害作用には以下が含まれます: [ 67 ] [ 68 ] [ 69 ] [ 70 ] [ 71 ] [ 72 ]
振戦に加えて、リチウム治療はパーキンソン病様症状の発症リスク因子であるように思われるが、その原因メカニズムは不明である。[ 78 ]投与量と使用期間によっては、リチウムは痙攣誘発作用を示す場合もあれば、その歴史的使用が示唆するように抗痙攣作用を示す場合もある。[ 79 ]研究によると、リチウムは神経認知機能を低下させず、双極性障害患者の神経認知機能を実際に改善する可能性がある。[ 80 ]
リチウムの副作用のほとんどは用量依存性である。副作用のリスクを抑えるため、最小有効量を用いる。
リチウムを服用している人では、甲状腺機能低下症の発症率が約6倍高くなります。甲状腺ホルモン値が低いと、うつ病を発症する可能性が高まります。したがって、リチウムを服用している人は、定期的に甲状腺機能低下症の評価を受け、必要に応じて合成チロキシンで治療する必要があります。[ 75 ]リチウム関連の甲状腺機能障害は可逆的であり、リチウムを中止すると甲状腺ホルモン値は正常に戻ります。[ 30 ] [ 81 ] [ 82 ]ただし、甲状腺機能低下症はチロキシンによる治療で改善でき、リチウムの投与量を調整する必要はありません。
リチウム関連副甲状腺機能亢進症は、リチウム治療を受けている患者の約4%で高カルシウム血症を引き起こします。長期リチウム治療を受けている患者では、カルシウム値を検査する必要があります。慢性的に血清カルシウムが増加すると、腎結石、骨粗鬆症、消化不良、高血圧、腎機能障害を引き起こす可能性があります。[ 59 ]リチウムは、既存の原発性副甲状腺機能亢進症を悪化させたり、副甲状腺ホルモン抑制のためのカルシウム設定値を上昇させ、副甲状腺過形成を引き起こす可能性があります。
リチウムは、いくつかの形態の腎障害と関連付けられています。[ 83 ] [ 84 ] 慢性リチウム療法を受けている人の少なくとも半数に尿濃縮能の低下が見られると推定されており、これはリチウム誘発性腎性尿崩症またはリチウム誘発性AVP抵抗性と呼ばれる状態です。[ 84 ]これは、リチウムが腎臓で抗利尿ホルモンと競合し、尿への水分排出を増加させるためです。
リチウムの腎臓による排泄は、アミロリドやトリアムテレンなどの特定の利尿薬では通常成功します。[ 85 ] [ 86 ] [ 87 ]リチウムの継続使用は、腎性尿崩症の悪化型においてより深刻な腎臓障害を引き起こす可能性があります。[ 88 ] [ 89 ]リチウムは特にアクアポリン2水チャネルの機能を阻害し、水の再吸収障害、多尿、多飲、著しい高ナトリウム血症を引き起こし、錯乱、嗜眠、昏睡などのCNS症状につながる可能性があります。 [ 86 ] [ 87 ]
慢性腎臓病、別名慢性腎不全（CRI）は、リチウム治療を10～20年行った人の1～5%に発生します。[ 90 ] [ 91 ]末期腎不全は、リチウム治療を受けた人の0.53%に発生するのに対し、一般人口では0.2%です。[ 92 ] [ 93 ] [ 30 ]腎臓へのダメージは、リチウムの投与量をできるだけ少なくし、1日1回夜間に投与することで軽減できます。[ 94 ] 1日に複数回投与すると、腎臓へのダメージが大きくなります。[ 95 ] 1日1回リチウムを投与すると、腎臓が低濃度のリチウムにさらされる時間が長くなり、腎臓へのダメージが最小限になります。[ 30 ]
リチウムは催奇形性物質であり、少数の新生児に先天性欠損症を引き起こす可能性があります。症例報告やいくつかの後向き研究では、妊娠初期に服用した場合、エプスタイン奇形を含む先天性心疾患（CHD）の発生率が増加する可能性が示されています。リスクは用量依存性です。2017年のAMXレジストリ研究では、「あらゆる奇形」の相対リスクは、炭酸リチウムを1日600mg以下服用した群で1.11、1日601 ～ 900mg服用した群で1.60 、1日900mg以上服用した群で3.22でした。最初の2つの数値は統計的に有意な関連性を示していません。[ 96 ] 2018年のメタアナリシスでは、統計的に有意な関連性が認められました。 62 +71 −50 % 先天性奇形全般の増加だが、心臓奇形については特に増加していない (54 +216 −90 % 増加)。[ 6 ]妊娠期間中のどの時期の曝露も、早産および出生時の通常より大きい赤ちゃんのリスクのわずかではあるが統計的に有意な増加と関連している。[ 97 ]
リチウムは妊娠中および妊娠後の再発予防に効果的です。[ 6 ]リチウムの中止には重大なリスクが伴う可能性があるため、妊娠中もこの薬を服用し続けることが推奨される場合もあります。リスクとベネフィットを慎重に検討し、精神科医と相談する必要があります。[ 98 ]リチウムの催奇形性リスクが比較的低いため、このような選択が可能です。[ 99 ]妊娠が始まるとリチウムを中止する理由はないため、妊娠開始前に決定する必要があります。[ 97 ]
リチウムに曝露された患者、または妊娠期間中ずっとリチウムを服用し続ける予定の患者には、心臓異常を監視するために胎児心エコー検査が定期的に実施されます。 [ 100 ]妊娠は血中リチウム濃度の低下と関連しており（特に妊娠初期と中期）、症状のコントロールを維持するために、投与量を増やしながらより頻繁なモニタリングが必要になる場合があります。産後精神病を予防するためには、妊娠後期には血中リチウム濃度を高くすることが望ましい場合があります。[ 6 ]
分娩直後にリチウムを開始することも、産後精神病や産後双極性障害の再発予防に効果的です。これは、産後期間に限って精神病の既往歴がある女性にとって許容できる治療選択肢です。双極性障害と診断されている女性の場合、妊娠中にリチウム療法を継続するよりも保護効果は劣ります。[ 6 ]
母乳を通して乳児に移行するリチウムの量はごくわずかですが、リチウム服用中の授乳の安全性に関するデータは限られています。母親が処方を受けている間、母乳を摂取する乳児の医学的評価とモニタリングが必要となる場合があります。[ 101 ] [ 102 ]
リチウムの血漿濃度は、利尿薬（特にループ利尿薬（フロセミドなど）やチアジド系利尿薬）やイブプロフェンなどの非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）を併用すると上昇することが知られています。[ 67 ]また、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリルなどのACE阻害薬を併用すると、リチウム濃度が上昇することもあります。[ 103 ]
リチウムは主に糸球体濾過によって体外に排出されますが、一部は近位尿細管でナトリウムとともに再吸収されます。そのため、リチウム濃度は水分と電解質のバランスに影響を受けやすいです。[ 104 ]利尿薬は水分とナトリウム濃度を低下させることで作用します。これにより近位尿細管でのリチウムの再吸収が増加し、体外へのリチウムの排出が減少するため、血中リチウム濃度が上昇します。[ 104 ] [ 105 ]
ACE阻害薬は、後向き症例対照研究においてリチウム濃度を上昇させることも示されています。これは、糸球体の輸入細動脈の収縮により、糸球体濾過率とクリアランスが低下するためと考えられます。別の可能性のあるメカニズムとしては、ACE阻害薬がナトリウムと水分の減少につながることが挙げられます。これにより、リチウムの再吸収と体内のリチウム濃度が増加します。[ 104 ]
一部の薬剤は体内からのリチウムの排出を促進し、その結果、血中リチウム濃度が低下する可能性があります。これらの薬剤には、テオフィリン、カフェイン、アセタゾラミドなどがあります。さらに、食事中のナトリウム摂取量を増やすことも、腎臓によるリチウムの排泄を促進することで、リチウム濃度を低下させる可能性があります。[ 106 ]
リチウムは、抗うつ薬、ブスピロン、ペチジン（メペリジン）、トラマドール、オキシコドン、フェンタニルなどの特定のオピオイドなどのセロトニン作動薬を併用している人において、セロトニン症候群の潜在的な誘発因子であることが知られています。[ 67 ] [ 107 ]リチウムの併用療法は、抗精神病薬やその他の抗ドパミン作動薬を服用している人における神経弛緩薬悪性症候群のリスク因子でもあります。[ 108 ]
ハロペリドール、フルフェナジン、またはフルペンチキソールの高用量は、リチウムと併用すると危険な場合があり、不可逆的な中毒性脳症が報告されています。[ 109 ] 実際、これらの抗精神病薬やその他の抗精神病薬は、低用量の治療用リチウムであっても、リチウム神経毒性のリスク増加と関連付けられています。[ 110 ] [ 111 ]
リチウムを服用している人がシロシビンやLSDなどのセロトニン作動性幻覚剤を服用すると、発作の発生率が高いことが報告されている。 [ 112 ] [ 113 ] [ 114 ] [ 115 ]オンライン報告の分析では、62件のアカウントのうち47%が、リチウム服用中に幻覚剤を服用した際に発作を起こしたと報告している。[ 112 ] [ 113 ] [ 114 ] [ 115 ]これらの事例のうち、39%が救急医療を求めた。[ 114 ] [ 115 ]
リチウム中毒は、「リチウム過剰摂取」または「リチウム中毒症」とも呼ばれ、血液中のリチウム濃度が過剰になる状態を指します。この状態は、リチウムを服用している人で、体内の薬物相互作用によってリチウム濃度が影響を受ける場合にも発生します。
リチウム中毒は1.5 mmol/Lを超える濃度で発生します 。[ 59 ]リチウム濃度が2.0 mmol/Lを超えると、見当識障害、腎不全、痙攣、昏睡を 引き起こす可能性があります。[ 59 ] [ 26 ] : 337–339 2.0 mmol/Lを超えると、急性腎不全が発生する可能性があり、腎透析が必要になる場合があります。高齢者では、若い患者の半分の濃度で中毒の兆候が現れることがあります。[ 46 ]
急性中毒では、主に嘔吐や下痢などの胃腸症状が現れ、体液量減少を引き起こす可能性があります。急性中毒の間、リチウムは後から中枢神経系に分布し、めまいなどの軽度の神経症状を引き起こします。[ 61 ]
慢性中毒では、主に眼振、振戦、反射亢進、運動失調、精神状態の変化などの神経症状が現れます。慢性中毒では、急性中毒で見られる消化器症状はあまり顕著ではありません。症状はしばしば曖昧で非特異的です。[ 116 ]リチウム中毒が軽度または中等度の場合は、リチウムの投与量を減らすか、完全に中止します。中毒が重度の場合は、リチウムを体から除去する必要があるかもしれません。
他の多くの向精神薬とは異なり、リチウムは治療濃度では正常な人において明らかな向精神作用（多幸感など）を通常引き起こさない。 [ 117 ]気分を安定させるリチウムの作用の具体的な生化学的メカニズムは不明である。[ 4 ]しかし、リチウムはGタンパク質、PIP2、およびその他のセカンドメッセンジャーのレベルで作用することが知られている。[ 46 ] [ 26 ]： 78-80
炭酸リチウムは、白色で無臭のアルカリ性粉末です。[ 118 ]摂取すると、リチウムは中枢神経系に広く分布し、多くの神経伝達物質や受容体と相互作用し、脳内のニューロンによるノルアドレナリンの放出を減少させ、セロトニンの合成を増加させます。 [ 117 ] [ 119 ]
ラット縫線核のセロトニン作動性ニューロンで行われた試験管内研究では、これらのニューロンをリチウムで処理すると、リチウム処理なしの場合や同じ脱分極の場合と比較して、脱分極中のセロトニン放出が増強されることが示されています。[ 120 ]
リチウムには、数多くの分子標的候補が存在する。
リチウムはアポトーシスを抑制し、細胞の寿命を延ばすことで神経保護作用を発揮する。[ 132 ] [ 26 ]： 428 [ 133 ]
新規リチウム特異的受容体の探索は継続中であるが、顕著な薬理効果を発現させるには高濃度のリチウム化合物が必要であることから、主流の研究者たちはそのような受容体の存在は考えにくいと考えている。[ 134 ]
証拠によれば、双極性障害の患者にはミトコンドリア機能障害が存在する。 [ 132 ]酸化ストレスと抗酸化物質（グルタチオンなど）のレベル低下は細胞死につながる。リチウムはミトコンドリア電子伝達系の複合体IとIIの発現を亢進させることで酸化ストレスから保護する可能性がある。[ 132 ]
躁病中は、ドーパミンの神経伝達が増加し、二次的な恒常性ダウンレギュレーションを引き起こし、結果としてドーパミンの神経伝達が減少し、うつ病を引き起こす可能性があります。 [ 132 ] さらに、ドーパミンのシナプス後作用は、Gタンパク質共役受容体を介して媒介されます。ドーパミンがGタンパク質受容体に結合すると、神経伝達を調節する他の二次メッセンジャーシステムを刺激します。研究によると、剖検（必ずしも生きている人を反映しているわけではありません）では、双極性障害の人は双極性障害のない人に比べてGタンパク質の結合が増加していました。[ 132 ]リチウム治療は、ドーパミン関連Gタンパク質の特定のサブユニットの機能を変化させ、これが作用機序の一部である可能性があります。[ 132 ]
躁病中はグルタミン酸レベルが上昇することが観察されている。リチウムはグルタミン酸レベルを調節することで、長期的な気分の安定化と抗躁作用をもたらすと考えられている。[ 132 ]リチウムはNMDAグルタミン酸受容体への結合に関してマグネシウムと競合し、シナプス後ニューロンにおけるグルタミン酸の利用可能性を高め、グルタミン酸の再取り込みの恒常性増加につながり、グルタミン酸作動性伝達を減少させると考えられている。[ 132 ] NMDA受容体はセロトニンやドーパミンなどの他の神経伝達物質によっても影響を受ける。観察された効果はリチウムに特有のものであり、ルビジウムやセシウムなどの他の一価イオンでは観察されていない。[ 132 ]
GABAは、ドーパミンとグルタミン酸の神経伝達の調節に重要な役割を果たす抑制性神経伝達物質です。[ 132 ]双極性障害の人はGABAレベルが低いことがわかっており、その結果、興奮毒性が生じ、アポトーシス（細胞死）を引き起こす可能性があります。リチウムは、血漿および脳脊髄液中のGABAレベルを上昇させることが示されています。[ 135 ]リチウムは、プロアポトーシス性タンパク質を減少させ、神経保護性タンパク質の放出を刺激することにより、これらの分解プロセスに対抗します。[ 132 ] GABAを介した興奮性ドーパミン作動性およびグルタミン酸作動性システムの両方のリチウムの調節は、気分安定効果に役割を果たしている可能性があります。[ 136 ]
リチウムの治療効果は、いくつかのシグナル伝達機構との相互作用に部分的に起因すると考えられている。[ 137 ]サイクリックAMPセカンドメッセンジャーシステムは、リチウムによって調節されることが示されている。リチウムはサイクリックAMPの基礎レベルを増加させるが、サイクリックAMP産生の受容体結合刺激を阻害することがわかった。[ 132 ]リチウムの二重効果は、サイクリックAMP産生を媒介するGタンパク質の阻害によるものと仮説が立てられている。[ 132 ]長期間のリチウム治療中、サイクリックAMPおよびアデニル酸シクラーゼレベルは、遺伝子転写因子によってさらに変化する。[ 132 ]
リチウム治療は、 PIP 2合成に必要なイノシトールへのイノシトール一リン酸の分解に関与するイノシトール一リン酸分解酵素を阻害することがわかっています。これにより、PIP 2の分解によって生成されるイノシトール三リン酸のレベルが低下します。[ 138 ]この効果は、イノシトール三リン酸再取り込み阻害剤によってさらに増強されることが示唆されています。イノシトールの障害は、記憶障害やうつ病と関連付けられています。ホスホイノシチドシグナル伝達に結合した受容体からのシグナルがリチウムによって影響を受けることは、高い確実性をもって知られています。[ 139 ]ミオイノシトールは、高親和性ナトリウム mI 輸送システム(SMIT) によっても調節されます。リチウムは、mI が細胞に入るのを阻害し、SMIT の機能を緩和すると仮説が立てられています。[ 132 ]細胞内のミオイノシトールのレベルの低下は、ホスホイノシチドサイクルの阻害につながります。[ 132 ]
リチウムのGsk3に対する作用はCREBの活性化をもたらし、BDNFの発現増加につながります。（別の気分安定薬であるバルプロ酸もBDNFの発現を増加させます。）BDNF発現の増加に予想されるように、慢性的なリチウム治療は、感情処理と認知制御に関与する脳領域の灰白質体積の増加につながります。[ 140 ]リチウムで治療された双極性障害患者は、他の薬を服用している患者と比較して、白質の完全性も高くなっています。[ 141 ]
リチウムは、 AP-1転写因子を介して、別の神経栄養因子である中脳アストロサイト由来神経栄養因子（MANF）の発現も増加させる。MANFは、タンパク質折りたたみ異常応答に関与するタンパク質であるGRP78と相互作用することにより、タンパク質恒常性を調節することができる。[ 142 ]
リチウムは、少なくとも実験室では、リチウムが腎臓から分離した尿酸結晶を溶解できることを科学者が発見した後、19 世紀に痛風の治療薬として初めて使用されました。しかし、体内で尿酸塩を溶解するために必要なリチウムの量は毒性がありました。[ 143 ]過剰な尿酸がうつ病や躁病などのさまざまな障害と関連しているという一般的な理論のため、デンマークのカール・ランゲとニューヨーク市のウィリアム・アレクサンダー・ハモンドは、1870 年代以降、躁病の治療にリチウムを使用しました。 [ 10 ] [ 11 ]
20 世紀初頭までに、気分障害に関する理論が発展し、いわゆる「脳痛風」が医学的疾患として消滅したため、精神医学におけるリチウムの使用はほぼ放棄されました。しかし、腎結石や尿酸体質のコントロールのために、いくつかのリチウム製剤は依然として製造されていました。[ 19 ]蓄積された知識が、高血圧や心臓病における過剰なナトリウム摂取の役割を示したため、リチウム塩は食卓塩（塩化ナトリウム）の代替品として患者に処方されました。副作用や死亡を詳述した報告書が発表された後、この慣行とリチウム自体の販売は、1949 年 2 月に米国で禁止されました。[ 144 ]
1948年、オーストラリアの精神科医ジョン・ケイドは、メルボルンのブンドゥーラ帰還兵精神病院で勤務中に、躁病の治療におけるリチウム塩の有用性を発見した。彼は、精神症状を引き起こしている可能性のある代謝化合物を分離しようと、躁病患者から採取した尿抽出物をモルモットに注射していた。痛風の尿酸は精神活性作用があることが知られていたため、対照として可溶性尿酸塩が必要だった。彼は、すでに最も可溶性の高い尿酸塩化合物として知られていた尿酸リチウムを使用し、モルモットが穏やかになることを観察した。[ 19 ]
ケイドは、その効果の原因をリチウムイオンそのものに求め、人体への安全性を確認するために自らリチウムを摂取した後、リチウム塩を鎮静剤として提案した。1949年、彼は「精神病性興奮の治療におけるリチウム塩」と題する論文で、オーストラリア医学雑誌にその研究結果を発表した。 [ 145 ]
彼はすぐにリチウムを用いて慢性入院患者の躁病を抑制することに成功した。これは精神疾患の治療に薬を応用した最初の成功例の一つであり、その後数十年にわたって他の精神疾患の治療薬の開発への道を開いた。[ 145 ] 1950年、ケイドの最初の患者の一人が、ケイドが治療に成功し退院させた後、リチウム中毒で死亡した。その後、ケイドはリチウムの研究を放棄し、代わりにルビジウム、セリウム、ストロンチウムの他の塩の精神医学における潜在的な有用性をテストすることに集中した。[ 19 ] [ 146 ]
世界の他の地域では、リチウムを治療薬として採用するのが遅かった。これは主に、食塩の代用品として塩化リチウムを使用したことによる死亡例を含め、比較的軽度の過剰摂取による死亡例が報告されたためである。しかし、他の科学者たちはすでにジョン・ケイドの1949年のリチウムに関する論文を読んでおり、躁病に対するリチウムの効果の研究を続けていた。1951年、メルボルン大学のエドワード・トラウトナーとその同僚は、ケイドの1949年の研究論文を追究し、炎光光度計を使用して、患者にとって安全なリチウム血中濃度の範囲を特定した。[ 19 ] [ 147 ] [ 148 ]
1952年までに、ケイドはメルボルンの名門ロイヤルパーク病院の院長に就任した。彼は、自身が発見したリチウムを病院内で使用することを禁じた。[ 147 ] 1953年までに彼は考えを変え、生化学者のシャーリー・アンドリュースを雇い、病院の臨床検査室を運営させ、炎光光度計を用いて患者のリチウム濃度を検査させた。[ 147 ]シャーリー・アンドリュースはロイヤルパーク病院で研究論文を発表しただけでなく、オーストラリアのフォークダンスとアボリジニの権利運動に関する活動でも有名になった。シャーリー・アンドリュースとジョン・ケイドは最終的にオーストラリア勲章を授与された。アンドリュースはオーストラリアのフォークダンスに関する活動で、ケイドはリチウムに関する活動で授与された。[ 149 ] [ 150 ]
1954年、デンマークのモーゲンス・ショウは同僚とともに無作為化二重盲検プラセボ対照試験でリチウムの有効性を確認した。 [ 151 ]ショウとポール・バーストルップはその後数年と数十年にわたり他の研究を組織し、リチウムに関するさまざまな研究論文を発表した。[ 19 ]当時、リチウムは大きな進歩だった。リチウムが登場する前は、バルビツール酸系薬剤が躁病の標準治療薬だった。[ 19 ] [ 152 ]
しかし、リチウムはイギリスの精神医学界から強い抵抗を受けた。モーズリー病院精神医学研究所のオーブリー・ルイスとマイケル・シェパードにとって、リチウムは「危険なナンセンス」だった。マイケル・シェパードとバリー・ブラックウェルはリチウムを「治療神話」と呼んだ。[ 19 ]モーズリーの精神科医たちは、効果のない治療法を否定してきた歴史があった。彼らは、幼少期からうつ病を繰り返していた弟がリチウムに劇的な反応を示したため、ショウは偏見を持っていると主張した。ショウはリチウムが弟を治したと感じていた。[ 19 ] [ 147 ] [ 153 ]
主にヨーロッパのモーゲンス・ショウとポール・バーストルップ、そしてアメリカのサミュエル・ガーションとバロン・ショップシンの研究やその他の努力により、リチウムに対する抵抗は徐々に克服された。[ 143 ]アメリカ精神医学会（APA）は、アービン・M・コーエンを議長とするリチウムタスクフォースを設立し、メンバーにはウィリアム・バニー、ジョナサン・コール、ロナルド・R・フィーブ、サミュエル・ガーション、ロバート・プリーン、ジョセフ・トゥピンがいた。リチウムタスクフォースの勧告は、リチウムを承認することであった。躁病に対するリチウムの使用は、1970年に食品医薬品局によって承認され、承認した50番目の国となった。[ 19 ] [ 154 ] [ 155 ]リチウムは、製薬会社の支援なしに学者によって開発されたという点で、医薬品の中で独特である。天然元素であるため、特許を取得できない。[ 19 ] [ 146 ]
リチウムは今や西洋の大衆文化の一部となっている。『モード』、『π』、『ホームランド』 、『プレモニション』、『スターダスト・メモリーズ』、『アメリカン・サイコ』、『ガーデン・ステート』、『アンマリッド・ウーマン』の登場人物は皆リチウムを服用している。[ 146 ]リチウムは、アイラ・レヴィンのディストピア小説『この完璧な日』に登場する鎮静剤の主成分である。[ 156 ]
北米のSiriusXMサテライトラジオには、Lithiumという1990年代のオルタナティブロック専門のステーションがあり、いくつかの曲では気分安定剤としてのリチウムの使用について言及している。これには、南アフリカのアーティストKoos Kombuisの「Equilibrium met Lithium 」 、Evanescenceの「Lithium」、Nirvanaの「 Lithium 」、 Sireniaの「Lithium and a Lover」 、 StingのアルバムMercury Fallingに収録されている「Lithium Sunset」、 Thin White Ropeの「Lithium」などがある。[ 157 ]
コカ・コーラに含まれるコカインと同様に、リチウムは19世紀後半から20世紀初頭にかけて人気を博した特許薬製品の一つとして広く販売され、リチウム水やセブンアップなどの多くの飲料に含まれていると謳われていた。[ 158 ]
セントルイスに本社を置くハウディ・コーポレーションを設立したチャールズ・ライパー・グリッグは、1920年にレモンライム風味のソフトドリンクの製法を発明した。この製品は、一時期「セブンアップ・リチウム入りレモンソーダ」という名称で、1929年のウォール街大暴落の2週間前に発売された。[ 159 ]気分安定剤であるクエン酸リチウムが含まれていると謳われており、19世紀後半から20世紀初頭にかけて人気を博した多くの特許薬製品の一つであった。[ 160 ]セブンアップにリチウムが含まれていないことが明らかになった後、1937年にリチウムに関する記述はすべて削除された。[ 158 ] : §2
科学者（歴史家ではなく）によって書かれた多くの資料は、1948年にFDAが飲料へのリチウムの使用を禁止したと誤って報告している。[ 161 ]禁止されたとされるにもかかわらず、1950年にはペインズビル・テレグラフ紙にリチウム入りのレモン飲料の広告が掲載されていた。[ 162 ]
炭酸リチウム（Li2 CO3 ) は、リチウム元素と炭酸イオンを含む炭酸、最も一般的に使用されているリチウム塩。他のリチウム塩も医薬品として使用されており、例えばクエン酸リチウム(Li)3 C6時間5 O7）、硫酸リチウム、塩化リチウム、アスコルビン酸 、オロチン酸リチウム。 [ 163 ] [ 164 ]臭化リチウムは1800年代後半に使用されました。 [ 165 ]ナノ粒子とマイクロエマルジョン薬物送達として発明されています。2020年現在、リチウムの代替製剤または塩が血清リチウム濃度のモニタリングの必要性を減らしたり、全身毒性を低下させたりする証拠はありません。 [ 163 ]
2017 年現在、リチウムは世界中で多くのブランド名で販売されており、Cade、Calith、Camcolit、Carbolim、Carbolit、Carbolith、Carbolithium、Carbonato de Litio、Carboron、Ceglution、Contemnol、Efadermin (Lithium and Zinc Sulfate)、Efalith (Lithium and Zinc Sulfate)、Elcab、Eskalit、Eskalith、Frimania、Hypnorex、Kalitium、Karlit、Lalithium、Li-Liquid、Licarb、Licarbium、Lidin、Ligilin、Lilipin、Lilitin、Limas、Limed、Liskonum、Litarex、Lithane、Litheum、Lithicarb、Lithii carbonas、Lithii citras、Lithioderm、Lithiofor、Lithionit、Lithium、Lithium aceticum、Lithium asparagicum、Lithium Carbonate、Lithium Carbonicum などがあります。クエン酸リチウム、DL-アスパラギン酸リチウム-1-水、グルコン酸リチウム、D-グルコン酸リチウム、炭酸リチウム、炭酸リチウム、クエン酸リチウム、リチウム、リソビッド、リソセント、リソタブ、リチュリル、リチアム、リチカーブ、リチジュム、リチオ、リチオマル、リト、リトカーブ、リトシップ、マニプレックス、ミリチン、ニューロレプシン、プレヌール、プリアデル、プリアニル、プロリックス、プシコリット、キロニウム、キロノーム、キロナム、セダリット、テラリテ、セラライト。[ 1 ]
リチウムは、錠剤またはカプセルの炭酸リチウムとして、また液状のクエン酸リチウムとして入手可能です。米国では、標準放出錠剤は300mgで入手可能です。標準放出カプセルは、150mg 、300mg 、および600mg の強度で入手可能です。徐放錠剤は、300mgと450mgで入手可能です。液状リチウムは、クエン酸リチウムの形で、8mEq/5mL溶液として入手可能です。[ 5 ]英国では、リチウムは250mgの標準放出錠剤として入手可能であり、徐放錠剤は200mg 、400mg 、および450mgで入手可能です。クエン酸リチウム経口液も入手可能です。[ 166 ] [ 167 ]
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