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| ベンゾジアゼピン | |
|---|---|
| 薬物クラス | |
 ベンゾジアゼピンの構造式。 | |
| クラス識別子 | |
| 使用 | 不安障害、発作、筋肉のけいれん、パニック障害 |
| ATCコード | N05BA |
| 作用機序 | GABA A受容体 |
| 臨床データ | |
| ウェブMD | メディシンネット Rxリスト |
| 外部リンク | |
| メッシュ | D001569 |
| 法的地位 | |
| ウィキデータ内 | |
ベンゾジアゼピン（BZD、BDZ、BZ）は、通称「ベンゾ」とも呼ばれ、ベンゼン環とジアゼピン環の融合を核とする化学構造を持つ鎮静剤の一種である。不安障害、不眠症、発作などの治療に処方される。最初のベンゾジアゼピンであるクロルジアゼポキシド（リブリウム）は、1955年にレオ・スターンバックによって偶然発見され、1960年にホフマン・ラ・ロシュによって発売された。その後3年後の1963年にはジアゼパム（バリウム）が開発された。 [1] 1977年までに、ベンゾジアゼピンは世界で最も処方される薬となった。選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）の導入などにより処方率は低下したが、世界中で依然として頻繁に使用されている。[2] [3]
ベンゾジアゼピンは、神経伝達物質ガンマアミノ酪酸（GABA）のGABA A受容体への作用を増強する鎮静剤であり、鎮静、催眠（睡眠誘発）、抗不安（抗不安）、抗けいれん、筋弛緩などの作用をもたらす。多くの短時間作用型ベンゾジアゼピンを高用量で服用すると、順行性健忘や解離を引き起こすこともある。[4]これらの作用により、ベンゾジアゼピンは不安、パニック障害、不眠、興奮、発作、筋けいれん、アルコール離脱の治療や、医療処置や歯科処置の前投薬として有用である。 [5]ベンゾジアゼピンは、短時間作用型、中等度作用型、長時間作用型に分類される。短時間作用型および中等度作用型ベンゾジアゼピンは不眠症の治療に好まれ、長時間作用型ベンゾジアゼピンは不安の治療に推奨される。[6]
ベンゾジアゼピンは、一般的に2～4週間の短期使用では安全かつ効果的であると考えられていますが、 [7]認知障害や攻撃性や行動の脱抑制などの逆説的な影響が生じる可能性があります。[8]ビクトリア州政府（オーストラリア）保健省によると、長期使用は「思考障害や記憶喪失、不安や抑うつ、神経過敏、妄想、攻撃性など」を引き起こす可能性があります。[9]少数の人々は、ベンゾジアゼピンを服用した後に、興奮やパニックの悪化などの逆説的な反応を示します。[8]
ベンゾジアゼピンは、攻撃性、衝動性、および離脱症状の悪影響により、自殺リスクの増加と関連している。 [10]長期使用については、有効性の低下、身体依存、ベンゾジアゼピン離脱症候群、および認知症や癌のリスク増加への懸念から議論の的となっている。[11] [12] [13] [14]高齢者は短期的および長期的な有害作用のリスクが高く、[15] [16]その結果、すべてのベンゾジアゼピンが高齢者に不適切な薬剤のビアズリストに掲載されている。 [17]妊娠中のベンゾジアゼピンの安全性については議論がある。ベンゾジアゼピンは主要な催奇形性物質ではないが、少数の乳児に口蓋裂を引き起こすかどうか、および出生前曝露の結果として神経行動学的影響が生じるかどうかについては不明な点が残っている。 [18]ベンゾジアゼピンは新生児に離脱症状を引き起こすことが知られている。
ベンゾジアゼピンは過剰摂取すると危険な深い意識消失を引き起こす可能性があるが、その前身であるバルビツール酸よりも毒性が低く、ベンゾジアゼピンのみを服用した場合には死亡に至ることはまれである。アルコールやオピオイドなどの他の中枢神経系（CNS）抑制剤と併用すると、毒性と致死的な過剰摂取の可能性が大幅に増加する。[19] [20]ベンゾジアゼピンは娯楽目的でよく使用され、他の依存性物質と組み合わせて摂取されることも多く、ほとんどの国で規制されている。[21] [22] [23]
医療用途
ベンゾジアゼピンは精神安定、鎮静、催眠、抗不安、抗けいれん、筋弛緩、健忘作用を有し[4] [5]、アルコール依存症、発作、不安障害、パニック、興奮、不眠症など様々な適応症に有効である。ほとんどが経口投与されるが、静脈内、筋肉内、または直腸内に投与することもできる。[24] ：189 一般に、ベンゾジアゼピンは忍容性が高く、短期的には様々な症状に対して安全かつ効果的な薬剤である。[25] [26]その効果に対する耐性が生じる可能性があり、依存症のリスクもあり、中止すると離脱症候群が起こる可能性がある。これらの要因は、精神運動障害、認知障害、記憶障害など、長期使用後のその他の可能性のある二次的影響と相まって、それらの長期適用を制限している。[27] [28] 長期使用または誤用の影響には、認知障害、うつ病、不安を引き起こしたり悪化させたりする傾向がある。 [15] [16]ブリティッシュコロンビア州内科医会は、オピオイドを服用している人や長期使用している人に対してベンゾジアゼピンの使用を中止することを推奨している。[29]ベンゾジアゼピンは深刻な健康被害をもたらす可能性があり、これらの知見は、特に非ベンゾジアゼピン受容体作動薬との併用での使用を減らすための臨床的および規制上の取り組みを支持している。[30]
パニック障害
ベンゾジアゼピンは、その有効性、忍容性、抗不安作用の発現が早いことから、パニック障害に伴う不安の治療によく使用されます。[31]しかし、パニック障害に対するベンゾジアゼピンの長期使用については、専門機関の間でも意見が分かれています。ベンゾジアゼピンは長期的には効果がなく[32]、治療抵抗性の場合にのみ使用すべきである[33]という意見から、長期的には選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）と同等に効果があるという意見まで、意見はさまざまです。 [34]
2009 年 1 月に発行された米国精神医学会(APA) のガイドライン[34]では、一般的にベンゾジアゼピンは忍容性が高く、パニック障害の初期治療としての使用は多数の対照試験によって強く支持されていると指摘されています。APA は、確立されたパニック障害の治療法のいずれかを他の治療法よりも推奨するには証拠が不十分であると述べています。ベンゾジアゼピン、SSRI、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬(SNRI)、三環系抗うつ薬、および心理療法の中から治療法を選択する際には、患者の病歴、好み、およびその他の個人的特徴に基づく必要があります。パニック障害の多くの患者にとって、選択的セロトニン再取り込み阻害薬が薬物療法の最良の選択肢である可能性が高いですが、ベンゾジアゼピンもよく使用され、一部の研究では、これらの薬剤が依然として SSRI よりも頻繁に使用されていることが示唆されています。ベンゾジアゼピンの利点の 1 つは、抗うつ薬よりも不安症状をはるかに早く緩和することであり、そのため、迅速な症状コントロールが重要な患者には好まれる可能性がある。しかし、この利点は、ベンゾジアゼピン依存症を発症する可能性があることによって相殺される。APA は、うつ症状のある人や最近の物質使用障害の履歴のある人にはベンゾジアゼピンを推奨していない。APA のガイドラインでは、一般的にパニック障害の薬物療法は少なくとも 1 年間継続するべきであり、臨床経験は再発を防ぐためにベンゾジアゼピン治療の継続を支持しているとされている。ベンゾジアゼピンの耐性と離脱に関する大きな懸念が提起されているが、ベンゾジアゼピンを長期使用している患者で用量が大幅に増加したという証拠はない。そのような患者の多くにとって、ベンゾジアゼピンの安定した用量は数年間にわたってその効果を維持する。[34]
英国に拠点を置く国立医療技術評価機構（NICE）が発行したガイドラインは、異なる方法論を用いてシステマティックレビューを実施し、異なる結論に達した。彼らはプラセボ対照ではない研究の正確性に疑問を呈した。そして、プラセボ対照研究の結果に基づき、耐性と身体的依存が急速に発達し、 6週間以上の使用後に反跳性不安などの離脱症状が発生するため、 2～4週間を超えてベンゾジアゼピンを使用することは推奨されていない。 [32] [35]それでも、ベンゾジアゼピンは依然として不安障害の長期治療に処方されているが、特定の抗うつ薬と心理療法が第一選択薬として推奨されており、抗けいれん薬プレガバリンが第二選択薬または第三選択薬として示され、長期使用に適している。[36] NICEは、広場恐怖症の有無にかかわらずパニック障害に対するベンゾジアゼピンの長期使用は無認可の適応症であり、長期的な有効性がないため、臨床ガイドラインでは推奨されていないと述べています。認知行動療法などの心理療法はパニック障害の第一選択療法として推奨されていますが、ベンゾジアゼピンの使用はこれらの療法による治療効果を妨げることが判明しています。[32]
ベンゾジアゼピンは通常経口投与されるが、パニック発作の治療のためにロラゼパムやジアゼパムが静脈内投与されることもある。[24]
全般性不安障害
ベンゾジアゼピンは全般性不安障害（GAD）の短期管理には強力な効果を発揮するが、全体的な長期的な改善には効果が見られなかった。[37]国立医療技術評価機構（NICE）によると、ベンゾジアゼピンは必要に応じてGADの即時管理に使用できる。ただし、通常は2～4週間以上投与すべきではない。NICEがGADの長期管理に推奨する唯一の薬剤は抗うつ薬である。[38]
同様に、カナダ精神医学会（CPA）は、2種類の抗うつ薬による治療が成功しなかった場合にのみ、ベンゾジアゼピン系薬剤（アルプラゾラム、ブロマゼパム、ロラゼパム、ジアゼパム）を第二選択薬として推奨しています。これらは第二選択薬ですが、重度の不安や興奮を和らげるために限られた期間使用することができます。CPAのガイドラインでは、4～6週間後にはベンゾジアゼピンの効果はプラセボのレベルまで低下する可能性があり、また、 GADの中核症状である反芻不安の緩和には抗うつ薬よりもベンゾジアゼピン系薬剤の効果が低いと指摘されています。ただし、場合によっては、抗うつ薬に加えてベンゾジアゼピン系薬剤を長期にわたって投与することが正当化されることもあります。[39]
2015年のレビューでは、薬物療法の方が対話療法よりも効果が大きいことが分かりました。[40]有益な薬物としては、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、ベンゾジアゼピン、選択的セロトニン再取り込み阻害薬などがあります。[40]
不安
ベンゾジアゼピンは、ほとんどの患者で症状を急速かつ顕著に緩和するため、急性不安症の治療に使用されることがあります。 [32]しかし、耐性や依存のリスクがあり、長期的な効果が得られないため、2～4週間を超えて使用することは推奨されません。不眠症に関しては、不安が最悪の場合など、不定期に「必要に応じて」使用されることもあります。他の薬物療法と比較して、ベンゾジアゼピンは中止すると基礎疾患が再発する可能性が2倍高くなります。全般性不安障害の長期治療には、心理療法やその他の薬物療法が推奨されます。抗うつ薬は寛解率が高く、一般的に短期的にも長期的にも安全で効果的です。[32]
不眠症
ベンゾジアゼピンは、不眠症の短期治療に有効である。2～4週間を超えて使用することは、依存のリスクがあるため推奨されない。医薬品安全性委員会の報告書では、不眠症にベンゾジアゼピンを長期使用する必要がある場合は、可能な限り断続的に治療すべきであると推奨されている。[41]ベンゾジアゼピンは断続的に、かつ最低有効量で服用することが望ましい。ベンゾジアゼピンは、入眠前の就床時間を短縮し、睡眠時間を延長し、一般的に覚醒時間を減らすことで、睡眠関連の問題を改善する。[42] [43]しかし、ベンゾジアゼピンは浅い睡眠を増やし、深い睡眠を減らすことで睡眠の質を悪化させる。ベンゾジアゼピンを含む睡眠薬のその他の欠点としては、その効果に対する耐性、反跳性不眠症、徐波睡眠の減少、反跳性不眠症に代表される離脱期間、および長期にわたる不安と焦燥感が挙げられる。[44] [45]
不眠症の治療に承認されているベンゾジアゼピンのリストはほとんどの国でかなり似ていますが、不眠症の治療に処方される第一選択の睡眠薬として正式に指定されているベンゾジアゼピンは国によって異なります。[43]ニトラゼパムやジアゼパムなどの長時間作用型ベンゾジアゼピンは、翌日まで残留効果がある場合があり、一般的には推奨されません。[42]
1992年に安全性への懸念からZ薬としても知られる非ベンゾジアゼピン系薬剤が発売されて以来、不眠症やその他の睡眠障害を持つ患者には非ベンゾジアゼピン系薬剤が処方されることが多くなり（1993年の2.3%から2010年には13.7%のアメリカ人）、ベンゾジアゼピン系薬剤の処方は減少した（1993年の23.5%から2010年には10.8%）。 [46] [47]新しい非ベンゾジアゼピン系睡眠薬（Z薬）が短時間作用型ベンゾジアゼピン系薬剤よりも優れているかどうかは明らかではない。これら2つの薬剤群の有効性は同様である。 [42] [45]米国医療研究・品質保証庁によると、間接的な比較ではベンゾジアゼピン系薬剤の副作用は非ベンゾジアゼピン系薬剤の約2倍の頻度である可能性があることが示されている。[45]一部の専門家は、不眠症の第一選択の長期治療として非ベンゾジアゼピン系薬剤を優先的に使用することを提案している。[43]しかし、英国国立医療技術評価機構は、 Z薬を支持する説得力のある証拠を見つけられなかった。NICEのレビューでは、臨床試験で短時間作用型Z薬が長時間作用型ベンゾジアゼピン系薬剤と不適切に比較されたと指摘されている。短時間作用型Z薬と適切な用量の短時間作用型ベンゾジアゼピン系薬剤を比較した試験は行われていない。これに基づき、NICEはコストと患者の好みに基づいて睡眠薬を選択することを推奨した。[42]
高齢者は、他の治療が失敗しない限り、不眠症の治療にベンゾジアゼピンを使用すべきではない。[48]ベンゾジアゼピンを使用する場合、患者、介護者、医師は、運転中の患者の交通事故発生率が2倍になることや、高齢患者の転倒や股関節骨折の発生率を示す証拠など、危害のリスク増加について話し合うべきである。 [48] [49] [50]
発作
長期にわたるけいれん性てんかん発作は緊急医療であり、通常は強力な抗けいれん薬である即効性のベンゾジアゼピンを投与することで効果的に対処できます。病院環境では、クロナゼパム、ロラゼパム、ジアゼパムの静脈内 投与が第一選択薬です。地域社会では、静脈内投与は現実的ではないため、直腸ジアゼパムまたは口腔ミダゾラムが使用されますが、投与がより簡単で社会的に受け入れられやすいため、ミダゾラムが好まれます。[51] [52]
ベンゾジアゼピンは、最初に導入されたとき、あらゆる種類のてんかんの治療に熱心に採用されました。しかし、継続使用により眠気と耐性が問題となり、現在では長期てんかん治療の第一選択薬とはみなされていません。 [53] クロバザムは世界中のてんかん専門クリニックで広く使用されており、クロナゼパムはオランダ、ベルギー、フランスで人気があります。[53]クロバザムは2011年に米国での使用が承認されました。英国では、クロバザムとクロナゼパムはどちらも多くの種類のてんかんの治療に第二選択薬です。[54]クロバザムは、非常に短期的な発作予防や月経周期性てんかんにも有用な役割があります。[53]てんかんにおける長期使用後の中止は、リバウンド発作のリスクがあるため、さらなる注意が必要です。したがって、用量は最大6か月またはそれ以上の期間にわたって徐々に漸減されます。[52]
アルコール離脱
クロルジアゼポキシドはアルコール解毒に最も一般的に使用されるベンゾジアゼピンであるが[55]、ジアゼパムが代替として使用されることもある。どちらも飲酒をやめる意欲のある人の解毒に使用され、ベンゾジアゼピン系薬剤自体に対する耐性や依存を生じるリスクを減らすために短期間処方される。[24] : 275 半減期が長いベンゾジアゼピンは解毒をより耐えやすくし、危険な（場合によっては致命的な）アルコール離脱症状が起こる可能性が低くなる。一方、短時間作用型ベンゾジアゼピンはブレイクスルー発作を引き起こす可能性があるため、外来での解毒には推奨されない。オキサゼパムとロラゼパムは抱合を介して他のベンゾジアゼピンとは異なる代謝を受けるため、特に高齢者や肝硬変患者など薬物蓄積のリスクがある患者によく使用される。[56] [57]
ベンゾジアゼピンはアルコール離脱症候群の治療において、特に発作の危険な合併症の予防と治療、および重度のせん妄の抑制に好ましい選択肢である。[58]ロラゼパムは筋肉内吸収が予測できる唯一のベンゾジアゼピンであり、急性発作の予防と制御に最も効果的である。[59]
その他の適応症
ベンゾジアゼピンは、さまざまな症状に対して処方されることが多いです。
- 人工呼吸器を装着している患者や極度の苦痛を感じている患者を鎮静化することができる。呼吸抑制のリスクがあるため、この状況では注意が必要であり、ベンゾジアゼピン過剰摂取治療施設を利用できるようにすることが推奨される。 [60]また、人工呼吸器を外した後、PTSDを発症する可能性が高くなることがわかっている。[61]
- ベンゾジアゼピンは、進行した病気における息切れ（息切れ）の管理、特に他の治療法では症状を十分にコントロールできない場合に適応されます。[62]
- ベンゾジアゼピンは、手術の数時間前に投与して不安を和らげる薬として効果的です。また、ベンゾジアゼピンは健忘効果ももたらすため、患者が手術の不快感を覚えていない可能性があるため、有用です。[63]また、歯科恐怖症の患者や屈折矯正手術などの一部の眼科手術にも使用されますが、このような使用は議論の余地があり、非常に不安な患者にのみ推奨されます。[64]ミダゾラムは、強力な鎮静作用と回復時間の速さ、および注射時の痛みを軽減する水溶性のため、この用途に最も一般的に処方されています。ジアゼパムとロラゼパムが使用されることもあります。ロラゼパムは特に顕著な健忘特性があり、健忘が望ましい効果である場合により効果的である可能性があります。[24] : 693
- ベンゾジアゼピンは強力な筋弛緩作用で知られており、筋痙攣の治療に有効であるが[24] : 577–578 、その筋弛緩作用に対する耐性が生じることが多い。[15] バクロフェン[65]またはチザニジンは、ベンゾジアゼピンの代替として使用されることがある。チザニジンは、ジアゼパムやバクロフェンに比べて忍容性に優れていることがわかっている。[66]
- ベンゾジアゼピンは、幻覚剤中毒によって引き起こされる急性パニックの治療にも使用されます。[67]ベンゾジアゼピンは、急性に興奮した人を落ち着かせるためにも使用され、必要に応じて筋肉内注射で投与できます。[68]ベンゾジアゼピンは、統合失調症や躁病などの急性精神病などの精神科緊急事態の短期治療に有効な場合があり、リチウムや神経遮断薬（抗精神病薬）の効果が現れるまで、急速な鎮静と鎮静をもたらします。ロラゼパムが最も一般的に使用されますが、急性精神病や躁病にはクロナゼパムが処方されることもあります。 [69]依存のリスクがあるため、長期使用は推奨されません。[24] : 204 急性精神病の治療にベンゾジアゼピン単独および抗精神病薬との併用を使用するかどうかを調べるさらなる研究が必要です。[70]
- クロナゼパムはベンゾジアゼピン系薬剤で、多くの種類の睡眠障害の治療に使用されています。[71] 急速眼球運動行動障害は低用量のクロナゼパムによく反応します。[72] [73]クロナゼパムの使用はまだ研究段階であるため、 むずむず脚症候群はクロナゼパムを第三選択治療として使用して治療することができます。[74] [75]
- ベンゾジアゼピンは強迫性障害（OCD）の治療に使用されることもありますが、一般的にはこの適応症には効果がないと考えられています。しかし、ある小規模な研究では有効性が認められました。[76]ベンゾジアゼピンは、治療抵抗性症例の治療選択肢として検討することができます。[77]
- 抗精神病薬は一般的にせん妄の第一選択薬であるが、せん妄がアルコールや鎮静催眠薬の離脱によって引き起こされた場合は、ベンゾジアゼピンが第一選択薬となる。[78]
- 低用量のベンゾジアゼピンが電気けいれん療法の副作用を軽減するという証拠がいくつかある。[79]
禁忌
ベンゾジアゼピンは、高齢者、妊娠中、小児、アルコールや薬物依存者、精神疾患を併存する 人に使用する場合には特別な注意が必要である。[80]
ベンゾジアゼピンは筋弛緩作用があるため、感受性の高い人では呼吸抑制を引き起こす可能性がある。そのため、重症筋無力症、睡眠時無呼吸、気管支炎、COPDの患者には禁忌となっている。 [ 81 ] [82]ベンゾジアゼピンは、頻繁に逆説的な反応を起こすため、人格障害や知的障害のある人に使用する場合は注意が必要である。[81] [82]大うつ病では、ベンゾジアゼピンは自殺傾向を誘発する可能性があり[83]、自殺目的の過剰摂取に使用されることもある。[82]過度の飲酒歴やオピオイドやバルビツール酸の非医療目的使用歴のある人は、これらの薬剤との生命を脅かす相互作用のリスクがあるため、ベンゾジアゼピンを避けるべきである。[84]
妊娠
米国では、食品医薬品局がベンゾジアゼピンをカテゴリーDまたはXに分類しており、胎児への危害の可能性が実証されている。[85]
妊娠中のベンゾジアゼピンへの曝露は、新生児の口蓋裂リスクのわずかな増加（0.06％から0.07％）と関連付けられているが、いくつかの研究ではベンゾジアゼピンと口蓋裂の間に関連がないことが示されているため、この結論は議論の余地がある。出産直前の妊婦によるこれらの薬剤の使用は、フロッピー乳児症候群を引き起こす可能性がある。この状態の新生児は、筋緊張低下、低体温、無気力、呼吸困難および哺乳困難を示す傾向がある。[18] [86]子宮内でベンゾジアゼピンに慢性的に曝露された乳児で新生児離脱症候群の症例が報告されている。この症候群は出産後数日で始まるため（例えばクロルジアゼポキシドの場合は21日後など）、認識が難しい場合がある。症状には、振戦、筋緊張亢進、反射亢進、多動、嘔吐などがあり、3～6か月続く場合がある。[18] [87]妊娠中に用量を徐々に減らすことで、重症度を軽減できる可能性があります。妊娠中に使用する場合は、テマゼパム[88]やトリアゾラムなどの潜在的に有害なベンゾジアゼピンよりも、ジアゼパムやクロルジアゼポキシドなどのより安全で長い実績のあるベンゾジアゼピンの使用が推奨されます。最も効果的な最小用量を最短期間使用することで、胎児へのリスクを最小限に抑えることができます。[89]
お年寄り
ベンゾジアゼピンは高齢者にとって有益性が最も少なく、有益性のリスクが最も高い。[90] [91]米国老年医学会は、ベンゾジアゼピンを高齢者には潜在的に不適切な薬剤として挙げている。[92]高齢者は依存のリスクが高く、記憶障害、日中の鎮静、運動協調障害、自動車事故や転倒のリスク増加、[49]股関節骨折のリスク増加などの副作用に対してより敏感である。[93]高齢者におけるベンゾジアゼピンの長期的影響とベンゾジアゼピン依存症は、認知症、うつ病、または不安症候群に類似することがあり、時間の経過とともに徐々に悪化する。認知機能への有害作用は、老化の影響と間違われることがある。離脱の有益性には、認知機能、注意力、運動機能の改善、失禁のリスク減少、転倒や骨折のリスク減少などがある。ベンゾジアゼピンを徐々に減量することの成功は、若年者と同様に高齢者でも大きい。ベンゾジアゼピンは高齢者に慎重に処方し、低用量で短期間のみ処方すべきである。[94] [95]高齢者にはオキサゼパムやテマゼパムなどの短時間から中等度の作用を持つベンゾジアゼピンが好まれる。高効力ベンゾジアゼピンであるアルプラゾラムやトリアゾラム、長時間作用型ベンゾジアゼピンは、副作用が増加するため高齢者には推奨されない。ザレプロンやゾルピデムなどの非ベンゾジアゼピンや低用量の鎮静性抗うつ薬がベンゾジアゼピンの代替として使用されることがある。[95] [96]
ベンゾジアゼピンの長期使用は認知障害や認知症のリスク増加と関連しており、処方量を減らすことで認知症のリスクが減少する可能性がある。[13]ベンゾジアゼピンの使用歴と認知機能低下の関連性は不明であり、一部の研究では元使用者の認知機能低下のリスクが低いと報告されているが、関連性が認められない研究や認知機能低下のリスクが増加することを示唆する研究もある。[97]
ベンゾジアゼピンは認知症の行動症状の治療に処方されることがある。しかし、抗うつ薬と同様に、抗精神病薬がいくらかの有効性を示しているのに対し、ベンゾジアゼピンの有効性に関する証拠はほとんどない。[98] [99]高齢者によく見られるベンゾジアゼピンの認知障害効果も認知症を悪化させる可能性がある。[100]
副作用
ベンゾジアゼピンの最も一般的な副作用は、鎮静作用と筋弛緩作用に関連している。眠気、めまい、注意力と集中力の低下などがある。協調運動障害は、特に高齢者では転倒やけがにつながる可能性がある。[81] [102] [103]もう一つの結果は、運転技術の低下と交通事故の可能性の増加である。[104] [105]性欲減退と勃起障害は一般的な副作用である。抑うつと脱抑制が現れる可能性がある。静脈内使用では、低血圧と呼吸抑制（低換気）が発生する可能性がある。 [81] [102]あまり一般的ではない副作用には、吐き気や食欲の変化、視力低下、混乱、多幸感、離人感、悪夢などがある。肝毒性の症例が報告されているが、非常にまれである。[24] : 183–189 [106]
ベンゾジアゼピンの長期使用による影響には、認知障害や情緒面および行動面の問題が含まれる可能性がある。混乱した気持ち、建設的に考えることの難しさ、性欲の喪失、広場恐怖症および社会恐怖症、不安および抑うつの増加、余暇活動および興味への関心の喪失、感情を経験したり表現したりすることができないことなども起こる可能性がある。しかし、長期使用で問題を経験する人は皆無ではない。[107] [108]さらに、自己、環境および人間関係に対する認識の変化が起こる可能性がある。[109] 2020年に発表された研究では、処方箋薬であるベンゾジアゼピンの長期使用は、65歳以下の人の全死亡率の上昇と関連しているが、65歳以上の人では関連がないことがわかった。また、この研究では、ベンゾジアゼピンがオピオイドと併用処方されている場合、ベンゾジアゼピンがオピオイドなしで処方されている場合と比較して、全死亡率がさらに上昇することが判明したが、これも65歳以下の人のみであった。[110]
他の鎮静催眠薬と比較して、ベンゾジアゼピンを服用して病院を受診すると、深刻な健康被害が発生する確率が66％高かった。これには入院、患者の転院、死亡が含まれ、ベンゾジアゼピンと非ベンゾジアゼピン受容体作動薬を併用して受診すると、深刻な健康被害が発生する確率がほぼ4倍に増加した。[30]
2020年9月、米国食品医薬品局（FDA）は、ベンゾジアゼピン系薬剤の警告欄を更新し、同クラスの薬剤すべてにおいて、乱用、誤用、依存症、身体依存、離脱反応のリスクを一貫して記載することを義務付けた。[111]
認知効果
ベンゾジアゼピンの短期使用は認知の複数の領域に悪影響を及ぼし、最も顕著なのは新しい内容の記憶の形成と固定を妨げ、完全な順行性健忘を引き起こす可能性があることである。[81]しかし、研究者は長期投与の影響については反対の意見を持っている。1つの見解は、短期的な影響の多くは長期にわたって継続し、悪化することさえあり、ベンゾジアゼピンの使用を中止しても解消されないというものである。別の見解は、ベンゾジアゼピンの慢性使用者の認知障害は服用後短期間のみ発生する、または不安障害がこれらの障害の原因であると主張している。
決定的な研究はないが、前者の見解は2004年に行われた13件の小規模研究のメタ分析によって支持されている。[109] [112]このメタ分析では、ベンゾジアゼピンの長期使用はすべての認知領域に中程度から大きな悪影響を及ぼし、視空間記憶が最も一般的に検出される障害であることが判明した。報告されたその他の障害には、IQ、視覚運動協調、情報処理、言語学習、集中力の低下などがある。メタ分析の著者[112]とその後の査読者[109]は、被験者が主に離脱クリニックから採取されたこと、併存する薬物、アルコール使用、精神疾患が定義されていなかったこと、含まれている研究のいくつかが離脱期間中に認知測定を実施したため、このメタ分析の適用範囲は限られていると指摘した。
逆説的な効果
逆説的反応、例えばてんかん患者の発作の増加[113] 、 攻撃性、暴力、衝動性、易怒性および自殺行動が時々起こる。[10]これらの反応は、脱抑制とそれに続く社会的に容認できない行動に対する制御の喪失の結果であると説明されている。逆説的反応は一般集団ではまれであり、発生率は1％未満でプラセボと同程度である。[8] [114]しかし、娯楽目的での乱用者、境界性人格障害の個人、子供、および高用量レジメンの患者では、より頻繁に発生する。[115] [116]これらのグループでは、衝動制御の問題がおそらく脱抑制の最も重要な危険因子であり、学習障害および神経疾患も重大なリスクである。脱抑制の報告のほとんどは、高用量の高力価ベンゾジアゼピンに関連している。[114]ベンゾジアゼピンを慢性的に使用すると逆説的な影響が現れることもある。[117]
精神症状の長期的な悪化
ベンゾジアゼピンは、患者によっては不安、睡眠、興奮に対して短期的な効果があるかもしれませんが、長期（2～4週間以上）の使用は、薬が治療することになっている症状そのものの悪化につながる可能性があります。考えられる原因としては、不安障害ですでによく見られる認知の問題を悪化させ、うつ病や自殺傾向を引き起こしたり悪化させたりすること、[118] [119]深い睡眠段階を阻害することで睡眠構造を乱すこと、[120]服用間の離脱症状やリバウンド症状が根本的な不安や睡眠障害を模倣または悪化させること、[118] [119]記憶の固定を阻害し恐怖の消去を減らすことで心理療法の利益を阻害すること、[121] [122] [123]トラウマやストレスへの対処を低下させ、将来のストレスに対する脆弱性を高めること[124]などが挙げられます。最後の2つの原因は、ベンゾジアゼピンがPTSDや恐怖症に効果がなく、潜在的に有害である理由であると考えられます。[125]不安、不眠、易刺激性は離脱中に一時的に悪化することがあるが、離脱後の精神症状はベンゾジアゼピンを服用している間よりも通常は少ない。[118] [126]機能は離脱後1年以内に著しく改善する。[118] [127]
身体依存、離脱、離脱後症候群
許容範囲
ベンゾジアゼピンの慢性使用の主な問題は、耐性と依存の発生です。耐性は薬理効果の低下として現れ、ベンゾジアゼピンの鎮静、催眠、抗けいれん、筋弛緩作用に対しては比較的急速に生じます。抗不安作用に対する耐性はよりゆっくりと生じ、4～6 か月の継続使用を超えて効果が持続するという証拠はほとんどありません。[15]一般に、健忘作用に対する耐性は生じません。[100]しかし、抗不安作用に対する耐性については議論があり、ベンゾジアゼピンが有効性を保持しているという証拠がいくつかあり[128]、耐性が頻繁に生じるという文献の系統的レビューからの反対の証拠があり[25] [32]、長期使用で不安が悪化する可能性があるという証拠もあります。[15]ベンゾジアゼピンの健忘作用に対する耐性の問題も同様に不明確です。[129]いくつかの証拠は、部分的な耐性が形成され、「記憶障害は各投与後90分以内の狭い期間に限定される」ことを示唆している。[130]
ベンゾジアゼピンの主な欠点は、治療効果に対する耐性が比較的急速に生じるのに対し、多くの有害作用が持続することである。催眠作用や筋弛緩作用に対する耐性は数日から数週間以内に生じ、抗けいれん作用や抗不安作用に対する耐性は数週間から数ヶ月以内に生じる。[118]そのため、ベンゾジアゼピンは睡眠や不安に対する長期的な治療には効果的ではないと思われる。BZDの治療効果は耐性とともに消失するが、自殺リスクの高いうつ病や衝動性は一般的に持続する。[118]いくつかの研究により、長期のベンゾジアゼピン投与は睡眠[131] [132] [133]や不安[118 ]に対するプラセボと有意な差がないことが確認されている。[134] [135] [136]これは、患者が一般的に時間の経過とともに用量を増やし、最初のベンゾジアゼピンが効力を失った後、最終的に複数の種類のベンゾジアゼピンを服用する理由を説明できるかもしれない。[120] [137] [138]さらに、ベンゾジアゼピンの鎮静効果に対する耐性は脳幹抑制効果に対する耐性よりも早く発達するため、望ましい効果を得るためにベンゾジアゼピンを多く服用すると、突然の呼吸抑制、低血圧、または死亡を経験する可能性があります。[139]不安障害やPTSDの患者のほとんどは、症状が少なくとも数ヶ月持続するため、[139]治療効果に対する耐性が彼らにとって明確な問題となり、より効果的な長期治療（例：心理療法、セロトニン作動性抗うつ薬）が必要になります。
離脱症状とその対処
ベンゾジアゼピンの服用を中止したり、服用量を急激に減らしたりすると、たとえ比較的短期間（2～4週間）の治療期間の後であっても、リバウンドと離脱の2つの症状が現れることがあります。リバウンド症状は、患者が治療を受けた症状が再発しますが、以前よりも悪化します。離脱症状は、ベンゾジアゼピンを中止したときに発生する新しい症状です。これらは身体依存の主な兆候です。[130]
ベンゾジアゼピン離脱症状で最もよく見られるのは、不眠症、胃の不調、震え、興奮、恐怖感、筋肉のけいれんである。[130]頻度の低い影響としては、易怒性、発汗、離人感、現実感喪失、刺激に対する過敏症、うつ病、自殺行動、精神病、発作、振戦せん妄などがある。[140]重篤な症状は通常、突然の離脱や急速すぎる離脱の結果として起こる。突然の離脱は危険であり、興奮毒性を引き起こし、興奮性神経伝達物質グルタミン酸の過剰レベルの結果として神経細胞に損傷や死を引き起こす可能性がある。グルタミン酸作動性活性の増加は、ベンゾジアゼピンによる慢性的な GABA 作動性抑制に対する代償メカニズムの一部であると考えられている。[141] [142]したがって、徐々に減量するレジメンが推奨される。[12]
症状は徐々に用量を減らしていく過程でも現れることがあるが、通常はそれほど重症ではなく、ベンゾジアゼピンの服用を中止した後も長期離脱症候群の一部として数ヶ月間持続することがある。 [143]患者の約10％が顕著な長期離脱症候群を経験し、これは何ヶ月も、場合によっては1年以上も続くことがある。長期の症状は離脱の最初の数ヶ月間に見られる症状に似ている傾向があるが、通常は亜急性レベルの重症度である。このような症状は時間の経過とともに徐々に軽減し、最終的には完全に消失する。[144]
ベンゾジアゼピンは患者や医師の間では重篤でトラウマ的な離脱を引き起こすという評判があるが、これは離脱プロセスの管理が不十分なことが大きな原因である。ベンゾジアゼピンを急激に離脱すると離脱症候群の重症度が増し、失敗率も高くなる。個人に合わせたゆっくりとした段階的な離脱と、必要に応じて心理的サポートが離脱を管理する最も効果的な方法である。離脱を完了するのに必要な時間に関する意見は、4週間から数年の範囲である。6か月未満という目標が提案されているが[12]、ベンゾジアゼピンの用量や種類、処方理由、ライフスタイル、性格、環境ストレス、利用できるサポートの量などの要因により、離脱には1年以上かかる場合がある。[15] [24] : 183–184
離脱症状は、身体依存患者をジアゼパムの同等用量に切り替えることで最もよく管理される。なぜなら、ジアゼパムはベンゾジアゼピンの中で最も半減期が長く、長時間作用型の活性代謝物に代謝され、低効力の錠剤で入手できるため、用量を4分の1に分割して少量にすることができるからである。[145]さらなる利点は、ジアゼパムが液体の形で入手できるため、さらに少量で減量できることである。[12] クロルジアゼポキシドも半減期が長く、長時間作用型の活性代謝物を持っているため、代替薬として使用できる。[145] [146]
非ベンゾジアゼピン系薬剤はベンゾジアゼピン系薬剤との交差耐性があり、依存症を引き起こす可能性があるため、ベンゾジアゼピン離脱中は禁忌である。 [15]アルコールもベンゾジアゼピン系薬剤との交差耐性があり、より毒性が強いため、ある依存症を別の依存症に置き換えることのないよう注意が必要である。[145]離脱中は、可能であればフルオロキノロン系抗生物質の使用を避けるのが最善である。フルオロキノロン系抗生物質はベンゾジアゼピンを結合部位から置換し、GABAの機能を低下させるため、離脱症状を悪化させる可能性がある。 [147]抗精神病薬は、ベンゾジアゼピン離脱（または他の中枢神経抑制離脱状態）には推奨されず、特にクロザピン、オランザピン、またはクロルプロマジンなどの低効力フェノチアジンは発作閾値を下げ、離脱効果を悪化させる可能性があるため、使用する場合は細心の注意が必要である。[148]
ベンゾジアゼピンの長期服用からの離脱は、ほとんどの人にとって有益である。[117]ベンゾジアゼピンの長期服用者からの離脱は、一般的に、特に高齢者において、身体的および精神的健康の改善につながる。一部の長期服用者はベンゾジアゼピンの服用による継続的な利益を報告しているが、これは離脱症状の抑制の結果である可能性がある。[15] [107]
物議を醸す団体
ベンゾジアゼピンと精神運動障害による自動車事故や転倒による骨折との関連性はよく知られていますが、2000年代と2010年代の研究では、ベンゾジアゼピン（およびZドラッグ）と認知症、癌、感染症、膵炎、呼吸器疾患の悪化など、まだ証明されていないその他の副作用との関連性が浮上しています。[149]
痴呆
多くの研究で、ベンゾジアゼピンの長期使用と神経変性疾患、特にアルツハイマー病との関連が指摘されている。[150]ベンゾジアゼピンの長期使用は、原病理学的バイアスをコントロールした後でも認知症リスクの増加と関連していることが判明している。[13]
感染症
いくつかの観察研究では、ベンゾジアゼピンと肺炎などの呼吸器感染症との間に有意な関連性が検出されているが[151] [152]、そうでない研究もある。[153]薬理学的に関連するZ薬に関する市販前ランダム化比較試験の大規模なメタアナリシスでも、感染リスクがわずかに上昇することが示唆されている。[154]動物実験では、ベンゾジアゼピンのGABA-A受容体に対する作用による免疫不全効果が仮定されている。[155] [156]
癌
観察研究のメタアナリシスでは、ベンゾジアゼピンの使用とがんとの関連性が判明したが、異なる薬剤や異なるがん種間でのリスクは大きく異なっていた。[157]実験的基礎科学の証拠に関しては、様々なベンゾジアゼピンの発がん性および遺伝毒性データの分析により、少数のベンゾジアゼピンで発がんの可能性があると示唆されている。[158]
膵炎
ベンゾジアゼピン（およびZドラッグ）と膵臓の炎症との関連を示唆する証拠は非常に少なく、台湾でのいくつかの観察研究に限られています。[159] [160]上記の他の物議を醸す関連性と同様に、これらの研究結果にも交絡の批判が当てはまります。この関連性を確認するには、他の集団からのさらによく設計された研究と生物学的に妥当なメカニズムが必要です。
過剰摂取
ベンゾジアゼピンは、その前身であるバルビツール酸系薬剤に比べ過剰摂取がはるかに安全であるが、それでも過剰摂取で問題を引き起こす可能性がある。[19]単独で服用した場合、過剰摂取で重篤な合併症を引き起こすことはまれである。[161]イングランドの統計では、ベンゾジアゼピンが単独の薬剤による中毒による死亡者の3.8%を占めていることが示されている。[21]しかし、これらの薬剤をアルコール、アヘン剤、三環系抗うつ薬と併用すると、毒性が著しく上昇する。[22] [162] [163]高齢者はベンゾジアゼピンの副作用に敏感であり、長期使用によって中毒が発生することもある。[164]様々なベンゾジアゼピンは毒性が異なり、テマゼパムは過剰摂取時および他の薬剤と併用した場合に最も毒性が強いようである。[165] [166]ベンゾジアゼピンの過剰摂取の症状には以下が含まれる。眠気、ろれつが回らない、眼振、低血圧、運動失調、昏睡、呼吸抑制、心肺停止など。[163]
ベンゾジアゼピン系薬剤の拮抗薬としてフルマゼニル（アネキサート）がある。再鎮静や発作のリスクが高いため、解毒剤としての使用は日常的には推奨されていない。 [167] 326人を対象とした二重盲検プラセボ対照試験では、4人に重篤な有害事象が見られ、61%がフルマゼニル使用後に再鎮静した。[168]使用には多くの禁忌がある。ベンゾジアゼピン系薬剤の長期使用歴のある人、発作閾値を下げる物質や不整脈を引き起こす可能性のある物質を摂取した人、バイタルサインに異常がある人には禁忌である。[169]ある研究では、ベンゾジアゼピンの過剰摂取を呈する人のうち、フルマゼニルによる治療に適した候補者はわずか10%であることがわかった。[170]
インタラクション
ベンゾジアゼピンはそれぞれ異なる薬物との相互作用を示すことがあります。代謝経路によって、ベンゾジアゼピンはおおまかに2つのグループに分けられます。最大のグループは、シトクロムP450 （CYP450）酵素によって代謝され、他の薬物と相互作用する可能性が高いものです。もう1つのグループは、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムなど、グルクロン酸抱合によって代謝されるもので、一般的に薬物相互作用はほとんどありません。[82]
経口避妊薬、一部の抗生物質、抗うつ薬、抗真菌剤など多くの薬剤は、肝臓のシトクロム酵素を阻害する。これらは、CYP450によって代謝されるベンゾジアゼピンの排泄速度を低下させ、過剰な薬剤蓄積や副作用の増加につながる可能性がある。対照的に、セントジョーンズワート、抗生物質リファンピシン、抗けいれん薬 カルバマゼピンやフェニトインなど、シトクロムP450酵素を誘導する薬剤は、多くのベンゾジアゼピンの排泄を促進し、その作用を減弱させる。[84] [172]ベンゾジアゼピンをアルコール、オピオイド、その他の中枢神経抑制剤と一緒に服用すると、その作用が増強される。その結果、鎮静作用が強まり、運動協調運動障害、呼吸抑制、その他致命的となる可能性のある副作用が生じることが多い。[84] [172] 制酸剤は一部のベンゾジアゼピンの吸収を遅らせることができるが、この効果は限定的で一貫性がない。[84]
薬理学
薬力学
ベンゾジアゼピンは、内因性化学物質であるGABAの有効性を高めてニューロンの興奮性を低下させることで作用します。[173]これによりニューロン間のコミュニケーションが減少し、脳の多くの機能に鎮静効果をもたらします。
GABA は、 GABA A受容体に結合してニューロンの興奮性を制御する。[173] GABA A受容体は、ニューロン間のシナプスに位置するタンパク質複合体である。すべての GABA A受容体には、ニューロン細胞膜を介して塩化物イオンを伝導するイオンチャネルと、神経伝達物質γ-アミノ酪酸 (GABA) の結合部位が 2 つ含まれているが、GABA A受容体複合体のサブセットには、ベンゾジアゼピンの結合部位も 1 つ含まれている。この受容体複合体にベンゾジアゼピンが結合しても、GABA の結合は変化しない。リガンド結合を増加させる他の正のアロステリック調節因子とは異なり、ベンゾジアゼピン結合は、GABA がすでに受容体に結合している場合に、ニューロン細胞膜を介した塩化物イオンの総伝導を増加させる正のアロステリック調節因子として作用する。この塩化物イオン流入の増加により、ニューロンの膜電位が過分極する。その結果、静止電位と閾値電位の差が大きくなり、発火しにくくなる。異なるGABA A受容体サブタイプは、脳の異なる領域内でさまざまな分布を持ち、したがって異なる神経回路を制御します。したがって、ベンゾジアゼピンによる異なるGABA A受容体サブタイプの活性化は、異なる薬理作用をもたらす可能性があります。[174]ベンゾジアゼピンの作用機序に関しては、それらの類似点が非常に大きいため、抗不安薬や睡眠薬などの個別のカテゴリに分けることはできません。たとえば、低用量で投与された睡眠薬は不安を軽減する効果を生み出しますが、抗不安薬として販売されているベンゾジアゼピンは、高用量で睡眠を誘発します。[175]
ベンゾジアゼピンも結合するGABA A受容体のサブセットは、ベンゾジアゼピン受容体（BzR）と呼ばれます。GABA A受容体は5つのサブユニットからなるヘテロマーで、最も一般的なサブユニットは2つのα、2つのβ、および1つのγ（α 2 β 2 γ1）です。各サブユニットには、多くのサブタイプが存在します（α 1–6、β 1–3、およびγ 1–3）。サブユニットサブタイプの異なる組み合わせで構成されるGABA A受容体は、異なる特性、脳内での異なる分布、および薬理学的および臨床的効果に対する異なる活性を持っています。[176]ベンゾジアゼピンは、GABA A受容体のαサブユニットとγサブユニットの界面で結合します。結合には、αサブユニットにヒスチジンアミノ酸残基が含まれていることも必要です（つまり、 α 1、α 2、α 3、およびα 5を含むGABA A受容体）。このため、ベンゾジアゼピンは、ヒスチジン残基の代わりにアルギニンを含むα 4およびα 6サブユニットを含むGABA A受容体には親和性を示さない。 [177]ベンゾジアゼピン受容体に結合すると、ベンゾジアゼピンリガンドはベンゾジアゼピン受容体を、 GABA神経伝達物質に対する親和性が高くなるような構造に固定します。これにより、関連する塩化物イオンチャネルの開口頻度が増加し、関連するニューロンの膜が過分極します。利用可能なGABAの抑制効果が増強され、鎮静効果と抗不安効果につながります。例えば、α1で高い活性を示すリガンドはより強い催眠効果と関連しているが、 α2および/またはα3サブユニットを含むGABAA受容体に対する親和性が高いリガンドは優れた抗不安活性を示す。[178]
GABA A受容体は、ミクログリアスパインの取り込みを促すことでシナプス刈り込みの制御に関与している。 [179]ベンゾジアゼピンはミクログリアスパインの取り込みをアップレギュレーションし、シナプス接続の過剰な除去を促すことが示されている。[180]このメカニズムは、長期のベンゾジアゼピン治療に関連する認知症のリスク増加を説明するのに役立つ可能性がある。[181]
ベンゾジアゼピン系の薬物は、末梢ベンゾジアゼピン受容体とも相互作用する。末梢ベンゾジアゼピン受容体は、末梢神経系組織、グリア細胞、そして程度は低いが中枢神経系に存在する。[182]これらの末梢受容体は、GABA A受容体と構造的に関連または結合していない。これらは免疫系を調節し、傷害に対する身体の反応に関与している。[183] [184]ベンゾジアゼピンは、弱いアデノシン再取り込み阻害剤としても機能する。ベンゾジアゼピンの抗けいれん、抗不安、筋弛緩作用の一部は、この作用によって媒介されている可能性が示唆されている。[185]ベンゾジアゼピンは末梢に結合部位を持つが、筋緊張に対するその効果はこれらの末梢受容体を介して媒介されるわけではない。ベンゾジアゼピンの末梢結合部位は、免疫細胞と胃腸管に存在する。[8]
薬物動態
ベンゾジアゼピンは、その消失半減期、つまり体内で投与量の半分が消失するのにかかる時間によって、3つのグループのいずれかに分類されます。[189]一部のベンゾジアゼピンには、ジアゼパムやクロルジアゼポキシドなどの長時間作用型活性代謝物があり、これらは代謝されてデスメチルジアゼパムになります。デスメチルジアゼパムの半減期は36～200時間、主な活性代謝物がデスアルキルフルラゼパムであるフルラゼパムの半減期は40～250時間です。これらの長時間作用型代謝物は部分作動薬です。[6] [145]
- 短時間作用型化合物の平均半減期は 1 ～ 12 時間です。就寝前に服用した場合、残留効果はほとんどありませんが、服用を中止すると反跳性不眠症が起こる可能性があり、長期使用では翌日の反跳性不安などの日中の離脱症状を引き起こす可能性があります。例としては、ブロチゾラム、ミダゾラム、トリアゾラムなどがあります。
- 中等度作用型化合物の平均半減期は 12 ～ 40 時間です。睡眠薬として使用した場合、午前中は残留効果が残ることがあります。ただし、中等度作用型ベンゾジアゼピンの中止後は、長時間作用型ベンゾジアゼピンよりも反跳性不眠症がよく見られます。例としては、アルプラゾラム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、クロナゼパム、ロルメタゼパム、ロラゼパム、ニトラゼパム、テマゼパムなどがあります。
- 長時間作用型化合物の半減期は 40 ～ 250 時間です。高齢者や重度の肝機能障害のある人では蓄積のリスクがありますが、リバウンド効果や離脱症状の重症度は軽減されます。例としては、ジアゼパム、クロラゼプ酸、クロルジアゼポキシド、フルラゼパムなどがあります。
化学
ベンゾジアゼピンは類似した化学構造を共有しており、ヒトに対するその効果は主に特定の種類の神経伝達物質受容体、GABA A受容体のアロステリック修飾によって生み出され、これらの抑制チャネルの全体的な伝導性を高めます。これにより、ベンゾジアゼピンのさまざまな治療効果と副作用が生じます。[173]それほど重要ではない他の作用機序も知られています。[183] [185]
ベンゾジアゼピンという用語は、ベンゼン環系とジアゼピン環系が融合した複素環系の化学名である（右図を参照） 。[191]ハンチ・ヴィドマン命名法によれば、ジアゼピンは2つの窒素原子、5つの炭素原子、および最大数の累積二重結合を持つ複素環である。「ベンゾ」という接頭辞は、ジアゼピン環に縮合したベンゼン環を示す。 [191]
ベンゾジアゼピン系薬剤は置換された 1,4-ベンゾジアゼピンであるが、この化学用語は有用な薬理学的特性を持たない他の多くの化合物を指すこともある。異なるベンゾジアゼピン系薬剤は、この中心構造に異なる側鎖を結合している。異なる側鎖は分子の GABA A受容体への結合に影響し、薬理学的特性を調節する。[173]薬理学的に活性な「古典的な」ベンゾジアゼピン系薬剤の多くは、5-フェニル-1 H -ベンゾ[ e ] [1,4]ジアゼピン-2(3 H )-オン構造を含む（右図参照）。[192]ベンゾジアゼピンは構造的にタンパク質の逆ターンを模倣することがわかっており、多くの場合、これが生物学的活性を可能にしている。[193] [194]
非ベンゾジアゼピンもGABA A受容体のベンゾジアゼピン結合部位に結合し、同様の薬理学的特性を持っています。非ベンゾジアゼピンは定義上、ベンゾジアゼピンとは構造的に無関係ですが、両方のクラスの薬物は共通のファーマコフォア（右下の図を参照）を持ち、それが共通の受容体部位に結合することを説明しています。[190]
種類
- 2-ケト化合物:
- 3-ヒドロキシ化合物:
- 7-ニトロ化合物:
- トリアゾロ化合物:
- イミダゾ化合物:
- 1,5-ベンゾジアゼピン:
歴史
最初のベンゾジアゼピンであるクロルジアゼポキシド(リブリウム) は、1955 年に、ホフマン・ラ・ロシュで精神安定剤の開発に取り組んでいたレオ・スターンバックによって合成されました。最初に調製された化合物の薬理学的特性は期待外れだったため、スターンバックはプロジェクトを断念しました。2 年後の 1957 年 4 月、同僚のアール・リーダーは、研究室の大掃除中に、中止されたプロジェクトから残った「きれいに結晶化した」化合物に気付きました。後にクロルジアゼポキシドと名付けられたこの化合物は、スターンバックが他の問題に集中していたため、1955 年にはテストされていませんでした。薬理学的結果は否定的であると予想し、化学関連の調査結果を発表したいと考えた研究者は、標準的な一連の動物テストにこの化合物を提出しました。この化合物は、非常に強い鎮静、抗けいれん、および筋弛緩効果を示しました。これらの印象的な臨床結果により、1960年にリブリウムというブランド名で世界中に急速に導入されました。[197] [198]クロルジアゼポキシドに続いて、 1963年にホフマン・ラ・ロシュ社がジアゼパムをバリウムというブランド名で販売し、しばらくの間、この2つは最も商業的に成功した薬でした。ベンゾジアゼピンの導入によりバルビツール酸系の処方が減少し、1970年代までには鎮静剤や催眠剤としての旧来の薬に取って代わられました。[1]
この新しい薬剤群は当初、医療関係者から楽観的に迎えられたが、徐々に懸念が高まり、特に1980年代には依存性のリスクが明らかになった。ベンゾジアゼピンは、英国で製薬会社に対して14,000人の患者と1,800の法律事務所が関与した、製薬会社が依存性の可能性を知っていながら意図的に医師にこの情報を隠していたと主張する、史上最大の集団訴訟の原因となったというユニークな歴史を持っている。同時に、117人の開業医と50の保健当局が、依存症と離脱の有害な影響に対する損害賠償を求めて患者から訴えられた。これにより、一部の医師は患者に署名入りの同意書を求め、ベンゾジアゼピンによる治療を開始する前にすべての患者に依存性と離脱のリスクについて十分に警告することを推奨するようになった。[199]製薬会社に対する訴訟は判決に至らなかった。法律扶助は取り下げられ、顧問精神科医や専門家証人の間に利益相反があったとの申し立てがあった。[200] [201]この訴訟は3000万ポンドの費用をかけて失敗に終わり、将来の訴訟に対する法律扶助による資金調達はより慎重になることになった。[202]これにより、少数の訴訟に資金を提供することによる高額な費用と、訴訟に敗訴した当事者一人一人に対する費用の増加により、将来の集団訴訟が成功する可能性は低くなった。[201]
抗不安作用のある抗うつ薬が導入され、ベンゾジアゼピンの副作用に対する認識が高まっているにもかかわらず、短期的な不安緩和のための処方は大幅に減少していない。[11]不眠症の治療では、ベンゾジアゼピンは現在、ゾルピデム、ザレプロン、エスゾピクロンなどの非ベンゾジアゼピンよりも人気が低い。 [ 203]非ベンゾジアゼピンは分子的に異なるが、それでも同じベンゾジアゼピン受容体に作用し、同様の鎮静効果を生み出す。[204]
ベンゾジアゼピンは、1940年代の人間の脳を含む、合成源にさらされていない植物標本や動物の脳サンプルから検出されています。しかし、これらの化合物が微生物によって生合成されているのか、植物や動物自身によって生合成されているのかは不明です。微生物による生合成経路が提案されています。[205]
社会と文化
法的地位
アメリカ合衆国では、ベンゾジアゼピンは、市場に出回っていない場合でも連邦規制物質法の下でスケジュールIVの薬物となっている（例えば、フルニトラゼパム[206]）。ただし、フルアルプラゾラム、エチゾラム、クロナゾラム、フルブロマゾラム、ジクラゼパムはスケジュールIに分類されている。[207]
カナダでは、ベンゾジアゼピンの個人使用の所持は合法です。すべてのベンゾジアゼピンは、規制薬物および物質法のスケジュールIV物質に分類されています。[208]
英国では、ベンゾジアゼピンはクラスCの規制薬物であり、所持に対しては最高7年の懲役、無制限の罰金またはその両方、ベンゾジアゼピンを他人に提供した場合は最高14年の懲役、無制限の罰金またはその両方が科せられます。[209] [210]
オランダでは、1993年10月以来、テマゼパム20mg未満の製剤を含むベンゾジアゼピンはすべてアヘン法のリスト2に掲載されています。すべてのベンゾジアゼピンの所持には処方箋が必要です。20mg以上の薬物を含むテマゼパム製剤はリスト1に掲載されているため、医師はリスト1の形式で処方箋を書く必要があります。[211]
東アジアと東南アジアでは、テマゼパムとニメタゼパムは厳しく管理・規制されていることが多い。一部の国では、トリアゾラム、フルニトラゼパム、フルトプラゼパム、ミダゾラムも一定の制限や規制を受けている。香港では、すべてのベンゾジアゼピンは香港の危険薬物条例第134章スケジュール1に基づいて規制されている。[212]以前は、ブロチゾラム、フルニトラゼパム、トリアゾラムのみが危険薬物に分類されていた。[213]
国際的には、ベンゾジアゼピンは、向精神薬に関する条約の下でスケジュールIIIの薬物であるフルニトラゼパムを除き、スケジュールIVの規制薬物に分類されています。[214]
娯楽目的の使用
ベンゾジアゼピンは、主要な依存性物質であると考えられている。[23]非医療目的のベンゾジアゼピンの使用は、主に他の物質を使用する人、すなわち多剤使用を行う人に限られている。[215]国際的には、ベンゾジアゼピンは、向精神薬に関する条約の下でスケジュールIIIの薬物であるフルニトラゼパムを除き、 INCBによってスケジュールIVの規制薬物に分類されている。[216]薬物の分類には国によって多少の違いがあり、例えば英国では、ミダゾラムとテマゼパムはスケジュールIIIの規制薬物である。[217]
英国法では、テマゼパム（ミダゾラムは除く）は安全な保管場所に置くことが義務付けられている。安全な保管要件により、テマゼパムの在庫を保有する薬剤師および医師は、安全に固定された二重ロックのスチール製安全キャビネットに保管し、書面による記録を保持することが義務付けられている。この記録は製本され、テマゼパムの個別の項目が含まれ、修正液を使用せずにインクで記入する必要がある（ただし、英国ではテマゼパムの書面による記録は義務付けられていない）。期限切れの在庫の廃棄は、指定された検査官（地元の麻薬取締警察官または保健当局の職員）の立ち会いのもとで行われなければならない。[218] [219]ベンゾジアゼピンの使用は、時折の大量摂取から、高用量の慢性的かつ強迫的な薬物使用まで多岐にわたる。[220]
ベンゾジアゼピンは、多剤使用者によって娯楽目的でよく使用されています。ベンゾジアゼピンも使用している多剤使用者では死亡率が高くなっています。また、多剤使用者の過度のアルコール摂取も死亡率を高めます。 [21]ベンゾジアゼピンとアルコールを含む多剤使用は、ブラックアウト、危険を冒す行動、発作、過剰摂取のリスク増加につながる可能性があります。[221]ベンゾジアゼピンに対する依存と耐性は、しばしば用量増加と相まって、薬物乱用者の間で急速に発症する可能性があり、わずか3週間の継続使用で離脱症候群が現れる場合があります。長期使用は、身体的および精神的依存、およびうつ病、不安（しばしばパニック発作に至る）、広場恐怖症などの重度の離脱症状を引き起こす可能性があります。[16]ベンゾジアゼピン、特にテマゼパムは静脈内投与されることがあるが、不適切に、または不衛生な方法で使用されると、膿瘍、蜂窩織炎、血栓性静脈炎、動脈穿刺、深部静脈血栓症、壊疽などの合併症を引き起こす可能性がある。この目的で注射器や針を共有すると、肝炎、HIV、その他の疾患の感染の可能性も生じる。ベンゾジアゼピンは鼻腔内にも誤用されており、さらなる健康被害をもたらす可能性がある。ベンゾジアゼピン依存症が確立されると、臨床医は通常、患者をジアゼパムの同等用量に切り替えてから、徐々に減量プログラムを開始する。[222]
1999年から2005年にかけてオーストラリア警察が被拘禁者を対象に実施した調査では、ベンゾジアゼピンを自己申告した被拘禁者は、非使用者に比べてフルタイムで働く可能性が低く、政府の給付金を受け取ったり、メタンフェタミンやヘロインを使用したり、逮捕されたり投獄されたりする可能性が高いという予備調査結果が報告された。[223]ベンゾジアゼピンは犯罪目的で使用されることもあり、薬物を使用した強姦や強盗の場合には被害者を無力化するために使用される。[224]
全体的に、逸話的な証拠は、テマゼパムが最も心理的に習慣性（中毒性）のあるベンゾジアゼピンである可能性があることを示唆している。非医療目的のテマゼパムの使用は、特にヨーロッパとオーストラリアで世界の一部の地域で流行しており、多くの東南アジア諸国では主要な中毒性物質となっている。これにより、さまざまな国の当局はテマゼパムをより制限的な法的地位に置くことになった。スウェーデンなど一部の国では、この薬を全面的に禁止している。[225]テマゼパムには、吸収、分布、排泄、クリアランスに関する特定の薬物動態特性があり、他の多くのベンゾジアゼピンと比較して、非医療目的の使用に適している。[226] [227]
獣医学的使用
ベンゾジアゼピンは獣医学の分野で様々な疾患や症状の治療に使用されている。ヒトと同様に、発作、てんかん重積状態、破傷風の第一選択治療、およびてんかん（特に猫）の維持療法として使用されている。[228] [229] [230]ベンゾジアゼピンは、抗不安作用や鎮静作用のため、手術前の前投薬、麻酔導入、麻酔補助剤として、小型動物や大型動物（馬、豚、牛、エキゾチックアニマル、野生動物を含む）に広く使用されている。[228] [231]
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