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| 臨床データ | |
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| 商号 | デセルニル、サンセルト |
| その他の名前 | UML-491; 1-メチルメチルエルゴノビン; N -[(2 S )-1-ヒドロキシブタン-2-イル]-1,6-ジメチル-9,10-ジデヒドロエルゴリン-8α-カルボキサミド; N -(1-(ヒドロキシメチル)プロピル)-1-メチル- D -リゼルグアミド |
| AHFS / Drugs.com | 国際医薬品名 |
| メドラインプラス | a603022 |
| 妊娠 カテゴリー |
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| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.006.041 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ２ |
| モル質量 | 353.466 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
メチセルジドは、デセリルおよびサンサートというブランド名で販売されており、片頭痛および群発性頭痛の予防および治療に使用されるエルゴリンおよびリゼルガミドグループのモノアミン作動薬です。[2]米国およびカナダでは、安全性の懸念から市場から撤退しました。[ 3]経口摂取します。[3]
この薬はメチルエルゴメトリン（メチルエルゴノビン）のプロドラッグであり、[4]メチセルジドによる治療中はメチルエルゴメトリン（メチルエルゴノビン）の血中濃度がメチセルジドの約 10 倍高くなります。 [5] [6] [4]メチセルジドは一部のセロトニン受容体（5-HT 1受容体など）の混合作動薬であり、他のセロトニン受容体（ 5-HT 2受容体など）の拮抗薬であるのに対し、メチルエルゴノビンはセロトニン 5-HT 1受容体サブグループと 5-HT 2受容体サブグループの両方を含むほとんどのセロトニン受容体の非選択的作動薬です。[7]メチセルジドとメチルエルゴメトリンはエルゴリンとリセルガミドであり、麦角アルカロイドに関連しています。[8]
メチセルジドは1958年に初めて文献に記載されました。[9] [10]片頭痛や群発性頭痛の第一選択薬としては推奨されなくなりました。これは、1960年代後半に初めて長期使用で報告された心臓弁膜症などの毒性によるものです。 [11]メチセルジドのような麦角ベースの薬は、1980年代にトリプタンが導入されたことで、片頭痛の治療には使用されなくなりました。
医療用途
メチセルジドは、発作性および慢性の片頭痛、および発作性および慢性の群発頭痛の治療にのみ使用されます。[12]メチセルジドは片頭痛の予防に最も効果的な[13]薬の1つですが、急性発作の治療を目的としたものではなく、予防薬として毎日服用します。
片頭痛と群発性頭痛
メチセルジドは、50 年以上にわたって片頭痛や群発性頭痛の有効な治療薬として知られています。安全性に関する懸念について長年疑問が持たれていたため、欧州医薬品庁は 2016 年に調査を実施しました。メチセルジドの継続的な入手の必要性を評価するために、国際頭痛学会は専門会員を対象に電子調査を実施しました。
調査では、回答者の71.3%がメチセルジドを処方したことがあり、79.8%がメチセルジドが入手可能になったら処方したいと答えた。回答者はメチセルジドを片頭痛よりも群発性頭痛に多く使用し、難治性の患者に使用することを控えていた。
欧州医薬品庁は、「この調査に参加した頭痛専門家の大多数は、メチセルジドは他の治療法がない特定の集団に対する唯一の治療選択肢であり、緊急にその提供を継続する必要があると考えている」と結論付けた。
この立場は国際頭痛学会によって支持された。[14]
2014年に英国国民保健サービス 片頭痛トラストが発行した最新のガイドラインでは、「メチセルジド系薬剤は、標準的な薬剤が効かなかった場合にのみ、重度の難治性片頭痛および群発性頭痛の予防に使用すること」が推奨されている。[15]
その他の用途
メチセルジドはカルチノイド症候群の重度の下痢の治療にも使用される。[12]セロトニン症候群の治療にも使用されることがある。[16]
副作用
後腹膜線維症/後肺線維症[17]という副作用が知られていますが、これはまれではあるものの重篤です。この副作用は5000人中1人に発生すると推定されています。[18]さらに、左側心臓弁機能不全のリスクが高まります。[13]
薬理学
薬力学
メチセルジドは、セロトニン5-HT 1A、5-HT 1B、5-HT 1D、5-HT 1E、5-HT 1F、5-HT 2A、5-HT 2B、5-HT 2C、5-HT 5A、5-HT 6、および5-HT 7受容体、およびα 2A -、α 2B -、およびα 2C -アドレナリン受容体と相互作用します。[19]ヒト5-HT 3、ドーパミン、α 1 -アドレナリン、β-アドレナリン、アセチルコリン、GABA、グルタミン酸、カンナビノイド、またはヒスタミン受容体、さらにはモノアミントランスポーターに対して有意な親和性を示しません。[19]メチセルギドは5-HT 1受容体の作動薬であり、5-HT 1A受容体の部分作動薬であるほか、 5-HT 2A、5-HT 2B、5-HT 2C、5-HT 7受容体の拮抗薬でもある。[3] [20] [21] [22] [23] [24]メチセルギドはヒトの体内でメチルエルゴメトリンに変換されるが、これはメチセルギドとは対照的に5-HT 2Aおよび5-HT 2B受容体の部分作動薬であり[25] [24]、他の様々な標的とも相互作用する。[26]
メチセルジドは血管や胃腸平滑筋におけるセロトニンの作用に拮抗するが、他の麦角アルカロイドが持つ特性はほとんどない。[27]メチセルジドの抗片頭痛作用は、メチセルジドの代謝産物である メチルエルゴノビンによって起こるものと考えられている。 [5]メチルエルゴノビンは、5-HT 1Bおよび 5-HT 1D受容体の作動薬としてメチセルジドの 10 倍の効力があり、これらの受容体を活性化する本来の効力も高い。[4]メチセルジドは高用量（3.5～7.5 mg）で幻覚作用を示す。 [28]メチセルジドの代謝産物であるメチルエルゴノビンによって起こるものが、メチセルジドの幻覚作用の原因であると考えられている。[26]幻覚作用は、具体的には5-HT 2A受容体の活性化に起因する。[29]この薬は、メチルエルゴノビンへの代謝により5-HT 2B受容体を活性化する可能性があり、このため心臓弁膜症と関連付けられている。[30] [6] [11]メチセルジド療法中のメチルエルゴノビンのレベルが非常に高いため、メチセルジドのセロトニン受容体拮抗作用は、メチルエルゴノビンのセロトニン受容体作動作用を克服できないと考えられている。[6]
薬物動態
メチセルジドの経口バイオ アベイラビリティは、メチルエルゴノビンへの初回通過代謝が高いため、13%である。[5]メチセルジドは、主要な活性代謝物としてメチルエルゴノビンを生成する。[5] [6] [4 ]メチセルジド療法中、メチルエルゴノビンのレベルはメチセルジドの約10倍である。[5] [6] [4]そのため、メチセルジドはメチルエルゴノビンのプロドラッグとみなされる可能性がある。[4]メチルエルゴノビンの消失半減期は、メチセルジドのほぼ4倍である。[4]
化学
メチセルギドは、 N -[(2 S )-1-ヒドロキシブタン-2-イル]-1,6-ジメチル-9,10-ジデヒドロエルゴリン-8α-カルボキサミドまたはN -(1-(ヒドロキシメチル)プロピル)-1-メチル-D-リゼルグアミドとしても知られ、エルゴリンおよびリゼルグアミドの誘導体であり、構造的にこれらのファミリーの他のメンバー、例えばリゼルグ酸ジエチルアミド(LSD) に関連しています。
歴史
ハロルド・ウルフの片頭痛における血管拡張の理論はよく知られています。片頭痛発作中に局所組織を損傷し、痛みの感受性を高める血管周囲因子を彼が研究したことはあまり知られていません。セロトニンは候補物質の 1 つであることがわかりました。
同じ時期に、セロトニンが単離され（1948 年）、その作用のために抗セロトニン薬が必要とされました。
メチセルギドは、リゼルグ酸にメチル基とブタノラミド基を付加して合成された。この結果、選択性があり、セロトニン（5-HT）阻害薬として高い効力を持つ化合物が生まれた。片頭痛発作にセロトニンが関与している可能性に基づき、1959年にシクテリ社によって片頭痛予防薬として導入された。臨床効果は優れている場合が多かったが、5年後に慢性摂取すると後腹膜線維症を引き起こすことが判明した。
その結果、片頭痛に対するこの薬の使用は大幅に減少しましたが、実験研究では5-HT拮抗薬として依然として使用されていました。1974年にサクセナはメチセルジドが頸動脈床で選択的血管収縮作用を持つことを示し、1984年には非定型受容体を発見しました。この発見はスマトリプタンの開発のきっかけとなりました。[34]
ノバルティスはサンドスを買収した後、米国市場からこの薬を撤退させたが、現在は販売中止製品としてリストされている。[35]
生産と供給
メチセルジド（サンサート）の米国での生産は、製造業者自身の都合により2002年に中止されました。サンサートは、以前はサンドスによって生産されていましたが、サンドスは1996年にチバガイギーと合併し、ノバルティスが誕生しました。2003年にノバルティスは、世界中のジェネリック医薬品事業を単一のグローバルブランドの下に統合し、サンドスの名前と製品ラインを見直して再構築しました。
社会と文化
論争
メチセルジドは50年以上にわたって片頭痛や群発性頭痛の有効な治療薬として使用されてきましたが、無条件のリスクベネフィット/比率の安全性に関する懸念から、15年以上にわたって片頭痛や群発性頭痛の市場から組織的に排除されてきました。[36]
メチセルジドが頻繁に処方されなくなった主な理由として、後腹膜線維症/後肺線維症の潜在的な副作用を挙げる人が多いが、後腹膜線維症と後肺線維症はそれぞれ1966年[37]と1967年[38]にはすでに副作用として記録されていた。
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外部リンク
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